肿瘤试验如何选择临床终点

肿瘤试验如何选择临床终点
对于肿瘤患者而言，OS比PFS更重要。

但另一方面，新药研发专业人士使用PFS可以更快地回答两种治疗方法之间是否存在差异，同时，对新药研发企业而言，所需的试验预算也更少。

如果两个终点之间存在高度相关性，则PFS可用作主要终点。

相反，也有可能治疗组之间的PFS存在差异，但OS不存在差异。

与PFS相比，OS的风险比通常接近1。

如果研究目的在于探索两种治疗之间是否存在差异，则PFS是适当的终点。

在一项评估一线治疗有效性的随机试验中，治疗组和对照组（为简单起见假设两组）之间除治疗方案外的所有因素相当。

但疾病进展后，受试者将退出预先设定的治疗方案，后续所接受的干预手段将发生巨大变化，一些疾病进展的患者将接受二线甚至三四线治疗。

从这个时候起，研究从一个随机的严格控制的干预性研究转变为非干预的观察性研究。

如果OS是主要终点，那么可以通过研究设计解决所可能产生的问题也就是后续不同治疗的开始是否对OS产生影响。

Broglio和Berry在已经发布的文章中阐述了将生存时间（OS）划分为两部分的想法，即PFS和进展后的生存时间（SPP=survival postprogression）的总和：OS = PFS （OS-PFS）= PFS SPP。

如果时间SPP与PFS相比变得更长，则PFS和OS之间的相关性变得越来越小，此时PFS不是OS的良好替代品。

在“胸部疾病杂志”中，Zietemann等人的研究所得出数据有助
于我们进一步了解其差异性。

研究将NSCLC患者分为两组。

对接受一线治疗后疾病评估为SD PR CR，也就是DC（Disease Control=疾病控制）的患者作为一组；治疗后出现PD（进展）或不可评估的患者作为另一组。

与疾病控制的患者组（60％）相比，治疗无效(治疗后出现PD或无法评估）的患者接受二线治疗的比例较低（47％），但开始二线治疗的时间更早。

可以假设，二线治疗的选择将根据对先前治疗方案的治疗反应不同而不同。

但是，关于这种关联的信息很少。

关于如何在一线治疗后继续治疗的决定通常是在个体基础上做出的，并且它被认为受到一线药物使用种类、一线治疗反应、一线治疗产生不良反应的影响、是否提前终止一线治疗、实际体力状态和其他个体患者特征等。

在最近的一项研究中，要求医生通过完成多种选择形式来评估选择特定治疗的主要原因。

研究得出的结论是医生的主要动机是对研究中的疗效感知。

在晚期癌症的临床试验中的患者通常持续其指定的治疗方案，直到它们出现疾病进展。

发生疾病进展后，患者和他或她的医生可以选择多种选择，包括保持相同的治疗方案，在试验中交叉至另一个治疗组，或完全转换到另一种治疗方案，如参加另一项临床试验或没有接受额外的治疗。

出现进展后的后续治疗不是随机的; 因此，不可能以无偏见的方式比较不同治疗选择的效果。

所接受的后续治疗都有偏见。

一个极端的例子是“没有治疗。

”如果患者进展事件是死亡，那么他将不会接受任何治疗，因此治疗不会表现得很糟糕。

但是，将分析限制在进展中活着的患者也是有偏见的。

例如，在进展中表现不佳的患者预后较差，因此可能不接受治疗或仅接受姑息治疗。

综上，根据治疗缓解状态使用进展作为的时间节点对随后的OS分析可能导致高度偏倚的结果。

因此可否根据进展前后的时间段进行考量。

根据Broglio和Berry的建议，将生存时间（OS）分为前后两个部分（OS = PFS SPP），这一划分让问题变得清晰。

假设治疗方案A的中位PFS时间为15个月，治疗方案B的中位PFS为10个月。

在某些假设下，风险比约为1.5（= 15/10）。

如果两个治疗组的中位SPP约为10个月，则HR下降至1.25（= 25/20）。

如果进展率高并且死亡人数不超过进展患者的数量，那么未显示OS差异的研究可能会权重不足。

OS和PFS的危险比的变化将是相似的，但OS的危险比接近1.0。

由于试验设计原因，对试验过程中出现进展的受试者允许交叉至阳性药物组治疗，在这种前提下，很难完整呈现阳性治疗组的OS优势的。

因此，希望通过特定生物标记物预测疗效也会存在同样的问题，是否根据PFS或OS作为疗效指标选择特定肿瘤标记物？
无偏差效应的估计应该是临床试验的目标。

然而，生存分析的标准方法，例如时间依赖性Cox比例风险模型，可能产生偏差效应估计，无论是否进一步调整协变量历史。

在这种情况下，存在由“时间依赖性混淆”引起的潜在偏倚，并且无论何时：（a）：存在时间依赖性的死亡率协变量，也预测后续治疗和（b）：此协变量并非独立于既往治疗史。

对此，尚没有适当的解决方案，如何选择正确的主要终点依旧值得进一步研究。