非线性药物动力学

例题
给患者静脉注射某药物400 mg（体内为非线 性消除过程），是10 mg·L-1，为5 mg·L-1·h-1， V=40 L。问：
1. 该药物消除一半所需要的时间是多少？ 若静脉注射剂量为200 mg，t1/2是多少？请解 释药物剂量变化消除半衰期不同的原因。
2. 相同药物分别给药为10 mg及5 mg时， t1/2是多少？请解释计算结果，并讨论高剂量 与低剂量t1/2变化趋势。
其血药浓度变化速度方程符合米氏方程，
静脉注射后测得一组不同时间血药浓度，
以相近两点浓度平均值为C中，浓度差△C
与时间差△t之比为平均消除速度，求得C中，
△C/△t，
，1
1
C /t C 中
以
1 C /t
对1
C中
作图得直线，其斜率为 K m ，
Vm
截距为 1
Vm
求得截距＝ 1 ＝0.33min·ml·μmol-1
Vm分别为9.86 mg/L和3.96 mg/(L·h)
根据式lnClnC0K Cm 0 K Vm mt求算Km及Vm 已知C0=400 mg/L，利用时间为118， 122，126及130 h的数据，由于此时C值 远低于Km，以lnC对t作线性回归求得斜 率为-0.398，截距lnC0*为45.70，求得
由于当t=0时，C=C0，故可求出i为
iC 0K mln C 0
代入得
tC0CKmlnC0 Vm Vm C
lnCCK 0 mClnC0K Vm mt
由于式中同时存在lnC与C，因此不能明确解出C。
一、以血药浓度变化速率求Km和Vm
由米氏方程 dC VmC，变化可得 C VmC
五、非线性药物动力学的识别
iv高、中、低三个剂量，得到三组C-t数据→ 三条C-t曲线→从三曲线之间的关系→判断线 性或非线性
iv若干大小不同的剂量，以C/D（AUC/D）对t 作图曲线重叠（比值相同）为线性，反之为非 线性
将得到的C,t数据，进行计算，求得参数。参 数相同为线性，不同的为非线性。
1.
t1/2
C0
1.38K 6m 2Vm
X0=400 mg时，t1/2= =2.386 h X0=200 mg时， t1/2==1.886 h
因此剂量增加，半衰期增加，该药在此
剂量下为非线性动力学消除，即在高剂
量时，其消除半衰期呈剂量依赖性。
2. X0=10 mg时，t1/2 = =1.41 h X0=5 mg时，t1/2 ==1.40 h 低剂量时无论给药10 mg还是5 mg，半衰 期基本相同，即在低剂量时，该药为一级 动力学消除。问题1和2的结果说明，给药 剂量为10 mg和5 mg低剂量时体内消除过 程没达到饱和，药物以近一级速度消除； 而在高剂量时体内消除达到饱和，半衰期 随剂量增加而延长，为非线性消除。
第二节 非线性药物动力学方程
一、米曼氏方程
dC VmC dt Km C
-dC/dt 指 t 时间药物浓度消除速率； Vm为该过程中理论上的最大速率； Km为米氏常数，是消除速率等于最大消除 速率的一半时，即-dC/dt=½Vm的药物浓度
当体内消除能力远高于药物浓度时：
Km >> C 则：- dC/dt = Vm C / Km = k C 即一级消除，其消除速率常数k等于Vm/Km 当体内药物浓度远高于消除能力时：
线性药物动力学：多数药物在体内的吸收、分 布、代谢和排泄是按线性药物动力学规律进行， 可用线性微分方程来描述。其基本特征是血药 浓度与体内药物量呈正比。
非线性药物动力学：一些药物的体内过程，不 能用一级速度方程或线性过程表示，存在较明 显的非线性过程，而表现出使体内过程呈现与 线性动力学不同的药物动力学特征。这种药物 动力学特征称为非线性动力学。
K m ln C * 0 C 0ln C 04.7 5 4 0 l0 n 40 0 10 .0 0 m /L g
V m K m 斜 3 . 9 率 m 8 /L ( h g )
二、清除率
dX dCV
CL dt dt
C
C
dC VmC dt Km C
第一节 概 述
线性药物动力学基本特征：
药物的t1/2，k，CL等参数与剂量无关 AUC与剂量呈正比
线性药物动力学的三个基本假设：
与消除相相比，药物的分布相很快完成 吸收速度为零级或一级速率过程 药物在体内消除属一级速率过程
一、药物体内过程的非线性现象
药物动力学参数随剂量不同而改变
二、概念
C(μg/ ml)
57.41
4.617
4.014 0.2901 0.05994 0.01216 0.002457
求该药非线性消除动力学参数Km及Vm
求出时间为1与1.5，30与30.5，60与60.5， 90与90.5及110与110.5五个时间间隔的
1 及1
C /t C 中
，作线性回归，求得Km及
t

以

C中 C /
t
对C中作图或回归，直线的斜率
为 1 ，截距为 K m 。
Vm
Vm
Eadie-Hofstee方程
C

C t

Vm

t C中
Km
以 C 对 C / t 作图或回归，可根据斜
t
C中
率求出Km，根据截距求出Vm
例题
某药物体内具单室模型和单纯非线性消除，
一以血药浓度变化速率求k由米氏方程变化可得两边取倒数得此式为lblineweaverburk表达式以作图得直线其斜率为截距为dtdc作图或回归可根据斜率求出k某药物体内具单室模型和单纯非线性消除其血药浓度变化速度方程符合米氏方程静脉注射后测得一组不同时间血药浓度以相近两点浓度平均值为c浓度差c与时间差t之比为平均消除速度求得c求得截距033minmlmol13molmin1ml1斜率165k5molml1单纯非线性消除的药物其血药浓度时间方程当血药浓度很低时c该曲线尾段为直线可从lnct曲线末端直线段外推求得故可求出k某药具单室模型和单纯非线性消除静注后在各时间的血药浓度如下
lnCK Cm 0 lnC0K Vm mt
lnClnC0K Cm 0 K Vm mt
将其外推与纵轴相交，可得到截距以lnC0*表示
lnC*0
lnC0
C0 Km
Km

C0 lnC*0 lnC0
式中lnC0*可从lnC-t曲线末端直线段外推求得， 故可求出Km，再根据直线的斜率求得Vm
线性药物动力学与非线性药物动力学比较
三、引起非线性药物动力学的原因
容量限制系统（capacity-limited system）：药 物的生物转化、肾小管排泄和胆汁分泌均涉及 酶和载体系统。这些系统对药物消除有特异性， 并有一定容量限制性。通常体内药物代谢酶活 性以及载体数量具有一定限度，当给药剂量及 所产生的体内药物浓度超过一定限度时，酶的 催化能力和载体转运能力达到饱和，其动力学 呈现明显的剂量（浓度）依赖性。
Km
介于两者之间，即既有线性消除又有非线性消除时
dX 1 VmCkC dt V KmC
dX 1 VmVkV dt C KmC
Cl VmV kV Km C
清除率与血药浓度成反变
清除率与两种清除途径占比率有关，如肾清除属于线 性消除而肝代谢属于非线性消除，药物绝大部分通过 肾排泄，则其总体清除率受血药浓度影响的程度小； 相反则影响显著。
CL Vm V Km C
从此式可看出具非线性消除的药物，其总 体消除率与血药浓度有关，随血药浓度的 增高总体清除率将变慢。
高剂量，血药浓度较高时，即C>>Km时， Cl Vm V ，即清除率与血药浓度成反比
C
低剂量，血药浓度较低时，即C<<Km时， Cl Vm V ，即清除率与血药浓度无关
涉及容量限制系统的药物往往显示出非线性动 力学。
易出现非线性药物动力学现象的体内过程
与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶 代谢过程
与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转 运过程
与药物分布有关的可饱和血浆/组织蛋白 结合过程
酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程
四、非线性药物动力学的特点
四、AUC
AUC
X02 2V2Vm
非线性动力学的AUC与剂量的平方 成正比，即剂量的少量增加将引起 AUC较大的增加，临床应用时应予 以注意。
五、稳态血药浓度
Css KmX0 Vm X0
非线性动力学药物多次给药，或增加剂量时稳态 血药浓度以高于按比例的增加。
例：阿司匹林每8小时给药1次，当剂量由0.5 g增 加到1.0 g，平均稳态血浓增加6倍以上，而且由 于半衰期随浓度的增加而延长，因此增加给药剂 量也会同时导致达稳态所需时间的延长，由2天 增加到7天。
第十一章 非线性药物动力学
灰黄霉素为临床抗真菌类药物，用于治疗头癣。 给患者分别口服灰黄霉素2片或4片 (125mg/片)后， 间隔一定时间取血测定血药浓度，将血药浓度除 以相应剂量，并以单位剂量血药浓度对时间作图 得到两条曲线，如下：
问题
剂量加大为什么生物利用度改变？ 发生这一现象的原因是什么？ 如何描述灰黄霉素的体内动力学过程？
V m斜率 K m
例题
某药具单室模型和单纯非线性消除，静注后， 在各时间的血药浓度如下：
t(h) 0 1 1.5 30 30.5 60 60.5 90
C(μg/ ml)
400
396.1 394.2 283.4 281.5 168.7 166.8 59.12
t(h) 90.5 110 110.5 118 122 126 130
Vm
∴Vm=3μmol·min-1·ml-1
斜率＝1.65＝Km/Vm＝Km/3
∴Km=5μmol·ml-1
二、用静脉注射后的lnC-t数据估算Km和Vm
单纯非线性消除的药物，其血药浓度-时间
方程
lnCCK 0 mClnC0K Vm mt
当血药浓度很低时，C0-C→C0，该曲线尾 段为直线
具有非线性消除动力学特点的药物，静注后，血药 浓度的经时过程可通过米氏方程的积分式来表达。
dC VmC dt Km C
或
dC C(CKm)Vmdt dCKCmdCVmdt
积分得 C K m lC n V m t i
积分 常数
C K m lC n V m t i
血药浓度和AUC与剂量不成正比； 药物的消除不呈现一级动力学特征，即
消除动力学是非线性的； 当剂量增加时，消除半衰期延长； 其它药物可能竞争酶或载体系统，影响
其动力学过程； 药物代谢物的组成、比例可能由于剂量
的变化而变化。
此类药物在较大 剂量时的表观消 除速率常数与小 剂量时不同，因 此不能根据小剂 量时所估算的常 数估计高剂量下 的血药浓度。
dt Km C
t Km C
两边取倒数得
1 Km Hale Waihona Puke 1C/t Vm C中 Vm
此式为LB（Lineweaver-Burk）表达式，以
1 C /
t
对1
C中
作图得直线，其斜率为
K V
m m
，截距为 1
Vm
，即
可求得Km和Vm
Hanes-Woolf方程
C中 Km C中 C Vm Vm
C >> Km 则：- dC/dt = Vm C / C = Vm 即零级消除，药物浓度下降的速度与药物浓度无 关，而是以一个恒定的速度Vm消除。 当体内药物浓度介于二者之间时：
dC Vm ·C dt Km C
Km＝10μg/ml, Vm=2μg/ml·h
第三节 非线性药物动力学参数的计算
三、生物半衰期
tC0CKmlnC0 Vm Vm C
将C=C0/2代入
t1/2
C0
1.38K 6m 2Vm
非线性动力学的半衰期与血药浓度大小 成正变
高剂量，血药浓度较高时，即C0>>Km时，
t1/2 = C0 / 2Vm 半衰期随血药浓度的增加而延长
低剂量，血药浓度较低时，即C0<<Km时, t1/2 =0.693 Km/V m = 0.693/k（k=Vm/Km） 半衰期不受血药浓度的影响