4,4,4-三氟丁醇的制备及其在有机合成中的应用

4,4,4-三氟丁醇的制备及其在有机合成中的应用
陈伟;李华;蒋强;杨汪松;徐卫国
【摘要】4,4,4-三氟丁醇是一种含氟有机中间体,简单介绍了它的合成方法以及在有机合成中的应用.
【期刊名称】《有机氟工业》
【年(卷),期】2018(000)003
【总页数】4页(P50-53)
【关键词】4,4,4-三氟丁醇;合成;应用
【作者】陈伟;李华;蒋强;杨汪松;徐卫国
【作者单位】浙江省化工研究院有限公司,浙江杭州310023;浙江省化工研究院有限公司,浙江杭州310023;浙江省化工研究院有限公司,浙江杭州310023;浙江省化工研究院有限公司,浙江杭州310023;浙江省化工研究院有限公司,浙江杭州310023
【正文语种】中文
0 前言
超过20%的批准药剂和30%～40%的市售农用化学品是含氟有机化合物，由于F 原子具有较高的电负性，与不含氟的化合物相比，往往具有较好的生物活性。

在有机化合物中引入氟原子的方法有很多，有一种重要的方法是使用含氟中间体作为合成原料，4,4,4-三氟丁醇便是一种含有三氟甲基的重要中间体。

4,4,4-三氟丁醇作为一种重要的含氟有机中间体，在医药、液晶、有机半导体领域有着广泛的应用。

对4,4,4-三氟丁醇的合成和应用作了简单的介绍。

1 4,4,4-三氟丁醇的制备
1.1 以三氟乙醇为原料
高媛媛等[1]采用2-溴乙醇为原料，先将醇羟基用3,4-二氢吡喃保护，再制成格氏试剂与2,2,2-三氟乙基甲磺酸酯进行偶联反应，最后经过脱保护反应得到4，4,4-三氟丁醇。

此方法反应步骤少、工艺简单，避免了使用三氟丁酸、氢化铝锂等价格昂贵的原料。

反应式如下：
张海军等[2]使用丙二酸二乙酯在碱性催化剂的催化下与2,2,2-三氟对甲苯磺酸乙酯经过取代反应得到2-(2,2,2-三氟乙基)-丙二酸二乙酯，然后再脱羧反应得到4,4,4-三氟丁酸乙酯，在催化剂的催化下将其还原得到4,4,4-三氟丁醇。

与现有技术相比，此方法原料易得，成本低，合成步骤少，后处理操作简单。

反应式如下：
1.2 以1,1,1-三氯-2,2,2-三氟乙烷为原料
Nair Haridasan K等[3]采用1,1,1-三氯-2,2,2-三氟乙烷为原料，在中压汞灯照射下与叔丁基丙烯醚反应得到2-氯-4,4,4-三氟丁烯醛，再利用硼氢化钠还原得到3-氯-4,4,4-三氟丁烯醇，最后在高压釜中，在Pd/C催化下进行氢化脱氯得到4,4,4-三氟丁醇，总收率为35%。

该方法需要在紫外光照下进行，不利于工业化放大，此外，在进行氢化脱氯反应过程中会产生氯化氢气体，对反应设备损伤较大。

Van D P等[4]采用1,1,1-三氯-2,2,2-三氟乙烷与乙烯在高压釜中反应，得到1,3,3-三氯-4,4,4-三氟丁烷，再以CrO3为催化剂，在固定床上285 ℃下进行高温脱氯化氢，得到1,1,1-三氟-2,4-二氯-2-丁烯，所得1,1,1-三氟-2,4-二氯-2-丁烯与乙酸钾反应得到3-氯-4,4,4-三氟-2-丁烯基乙酸酯，随后再经水解、高压氢化脱氯反应
得到4,4,4-三氟丁醇，总收率约10%。

反应式如下：
1.3 以4,4,4-三氟丁酸及其酯为原料
Campbell J R[5]采用4,4,4-三氟丁酸为原料，在-78 ℃下用氢化铝锂进行还原得到4,4,4-三氟丁醇。

该方法收率较高，但所用原料4,4,4-三氟丁酸价格昂贵。

采用三氟乙酰乙酸乙酯为原料，经硼氢化钠还原、脱水、催化氢化、氢化铝锂还原等4步反应得到产物，总收率约23%。

Gassen K R 等[6]报道了以2-羟基-4,4,4-三氟丁酸乙酯为起始原料，先用五氧化二磷脱水得到4,4,4-三氟-2-丁烯酸乙酯，再利用钯碳和氢气还原双键得到4,4,4-三氟丁酸乙酯，最后用四氢铝锂还原酯基得到4,4,4-三氟丁醇。

反应式如下：
五氧化二磷脱水后处理麻烦，用四氢铝锂还原酯基，反应要求严格，大生产操作危险系数高。

1.4 以3-氯-1,1,1-三氟丙烷为原料
Gilbert Gavlin等[7]报道了以3-氯-1,1,1-三氟丙烷为起始原料，经过格氏反应后得到1,1,1-三氟丙烷基氯化镁，再与二氧化碳反应得到4,4,4-三氟丁酸，最后用四氢铝锂还原得到4,4,4-三氟丁醇。

反应式如下：
3-氯-1,1,1-三氟丙烷原料不易得到，四氢铝锂还原后得到大量铝盐，处理困难。

2 4,4,4-三氟丁醇的应用
2.1 制备三氟丁醛[8]
在80 mL的DMSO(二甲基亚砜)溶剂中加入4 g 4,4,4-三氟丁醇，在冰浴条件下向其加入13 g IBX(2-碘酰基苯甲酸)氧化剂，加入完毕后升温至25 ℃反应过夜，反应完成后反应液倒入200 mL水中，使用乙醚萃取出有机物，得到4,4,4-三氟丁
使用4,4,4-三氟丁醛可以继续合成其他重要中间体，如含三氟甲基的氨基酸。

反应式如下：
2.2 制备1,1,1-三氟-4-碘丁烷和1,1,1-三氟-4-溴丁烷[9]
在100 mL 二氯甲烷中溶解1.75 g咪唑和6.08 g 三苯基膦，冷却至0 ℃，加入5.94 g碘单质继续搅拌20 min，使用恒压滴液漏斗向其缓慢滴加2.5 mL 4,4,4-
三氟丁醇，滴加完毕后，升温至室温搅拌16 h，反应结束后使用戊烷萃取，得到1,1,1-三氟-4-碘丁烷。

反应式如下：
1,1,1-三氟-4-碘丁烷可以用来合成Toll样受体调节剂，Toll样受体是参与非特异
性免疫的一类重要蛋白质分子，其结构式如下：
用三溴化磷对三氟丁醇进行溴化，可以得到收率为90%的1,1,1-三氟-4-溴丁烷。

反应式如下：
通过1,1,1-三氟-4-溴丁烷，可以合成更高级的含三氟甲基的酸，反应式如下：
2.3 制备4,4,4-三氟丁胺[10-11]
11.2 mL偶氮二甲酸二乙酯与20 mL甲苯混合，向其缓慢滴加含有4,4,4-三氟丁
醇9.05 g、三苯基膦18.34 g、双(叔丁氧羰基)胺14.0 g的甲苯混合液，保持25 ℃搅拌过夜，然后向其滴加三氟乙酸继续反应，反应结束后水洗反应液，并向水相中加入5 N氢氧化钠溶液，使用乙醚萃取碱液，可以得到4,4,4-三氟丁胺的乙醚溶
2.4 其他应用
由于氟原子的高电负性，三氟甲基具有很好的生物活性，4,4,4-三氟丁醇在医药合成中有很好的应用[12-14]，也可应用在液晶材料等领域[15]。

3 结语
随着对含氟医药的深入研发，4,4,4-三氟丁醇作为含有三氟甲基的醇类化合物具有广阔的应用前景。

目前，国内对4,4,4-三氟丁醇的合成和应用相对滞后，随着对其性质的认识加深、合成工艺的优化和市场需求的扩大，4,4,4-三氟丁醇必将成为含氟醇类化学品中的主要中间体之一。

参考文献
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