药物分析中的两步滴定法

[药物分析]阿司匹林的两步滴定法选项:A.第一步滴定是为了中和所有的酸，含量以第二步样品消耗的硫酸滴定剂量计算B.第一步滴定是为了消除干扰，含量以两步滴定消耗的氢氧化钠滴定剂量的差值计算C.第一步滴定是为了水解样品，含量以第二步消耗的氢氧化钠滴定剂量计算D.第一步滴定是为了中和所有的酸，含量以第二步样品水解时消耗的氢氧化钠量计算E.第一步滴定是为了中和所有的酸，含量以第二步样品水解时消耗的硫酸量计算答案：D解析：解答：阿司匹林的两步滴定法是为了消除片剂中加入的少量稳定剂和水解产物，中国药典采用两步滴定法测定含量，第一步为中和所有的酸性物质，包括阿司匹林结构中的羧基，第二步在上述溶液中加定量过量的氢氧化钠使阿司匹林水解，再用硫酸滴定液滴定剩余的氢氧化钠，供试品中阿司匹林的含量由水解时消耗的碱量计算。

故答案为D。

原题:[药物分析]两步滴定法测定阿司匹林的含量时，每lml氢氧化钠溶液(0.1mol／L)相当于阿司匹林(分子量=180.16)的量是选项:A.45mgB.18mgC.9.0lmgD.45.04mgE.18.02mg答案：E解析：解答：两步滴定法滴定时，阿司匹林的含量是以第二步消耗的氢氧化钠量计算的，由于第一步中和了所有的酸，包括阿司匹林结构中的羧基，故在第二步水解中，1mol阿司匹林仅消耗Imol氢氧化钠。

滴定度T=180.16×0.1=18.02(mg)，答案为E。

直接滴定法测定乙酰水杨酸肠溶片的含量均匀度海峡药学 1999年第2期第11卷药品检验作者：翁水旺薛菡郑丽清单位：翁水旺福建省药品检验所；薛菡福州市卫生局；郑丽清福建医科大学附属协和医院关键词：糊精；含量均匀度；乙酰水杨酸肠溶片摘要加有糊精辅料的小剂量乙酰水杨酸肠溶片的含量均匀度采用加碱水解后用酸返滴定的方法进行测定时，其测定结果偏高许多。

本文经试验寻找偏高的原因，并改用直接滴定法，同时进行了回收率试验。

乙酰水杨酸是最常用的解热、消炎、镇痛药之一。

近年来又发现其有抑制血小板凝聚作用，临床上用小剂量防治动脉血栓、心肌梗塞等［1］。

因此市面上出现了规格为25 mg、40 mg 的乙酰水杨酸肠溶片，用于心血管疾病。

而小剂量的药品必须作含量均匀度测定。

本文采用直接测定法测定乙酰水杨酸肠溶片的含量均匀度，结果满意。

1 药品与试剂乙酰水杨酸肠溶片批号980414、980721、980722（福建晋江宝仁德药业有限公司）；阿司匹林批号9808785（山东新华制药股份有限公司）；淀粉、糊精（上海静安食品加工厂）；其余试剂均为分析纯。

2 含量均匀度测定方法的探讨2.1 按原方法测定出现的问题批复乙酰水杨酸肠溶片质量标准的含量均匀度的测定方法为：取本品1片，研磨，用中性乙醇20 ml分次转移至锥形瓶中，用氢氧化钠液中和，再精密加入氢氧化钠液（0.01 mol／L）40 ml，置水浴上加热水解，迅速放冷，用硫酸液（0.005 mol／L）滴定并用空白试验校正。

因本处方中加有少量的酒石酸作稳定剂，故先用碱中和以除去酒石酸的干扰后再测定。

用该方法测定3批样品，其含量均值分别为126.3％、127.3％、125.8％；A＋1.80S分别为28.0、30.6、29.9，均较大幅度地超过标准规定的限度。

2.2 辅料对原测定方法的影响据了解，在生产小剂量乙酰水杨酸肠溶片时严格按照生产规程投料生产，理论上含量不应当高出这么多。

为了寻找原因，进行了回收率试验。

按处方称取主药和辅料，按原标准方法进行测定，结果平均回收率为140％，n＝3。

同时按处方称取辅料进行试验，结果表明含量高出部分是由辅料糊精引起的。

糊精在加入氢氧化钠滴定液并在水浴上加热后，水解消耗了氢氧化钠滴定液，使含量大幅偏高。

而含量均匀度的标准要求A＋1.80S≤20.0，在上述测定中A值已经超过了20.0，因此其含量均匀度也就大幅超过规定的限度。

2.3 含量均匀度测定方法的修改经试验，将含量均匀度的测定方法改成直接滴定法。

方法为：取本品1片，置乳钵中，研磨，并用中性乙醇20 ml分次转移至锥形瓶中，振摇使乙酰水杨酸溶解，加酚酞指示液3滴，用氢氧化钠滴定液（0.01 mol／L）滴定，即得。

3 回收率试验按处方称取主药和辅料，混匀，按上述修改后的方法进行测定（见表1）。

表1 回收率试验结果（n＝5）1 23.67 24.17 102.12 24.66 25.03 101.53 24.92 25.39 101.9 102.1 0.54 26.60 27.30 102.65 27.24 27.96 102.64 样品的含量均匀度测定按修改后的方法测定了3批样品的含量均匀度（见表2）。

表2 样品含量均匀度测定结果（n＝10）批号含量均值（％）A＋1.80S RSD（％）980414 95.5 5.8 0.9980721 96.5 6.1 1.2980722 97.3 6.5 1.55 讨论5.1 回收率试验中，回收率有所偏高，主要是处方中加有少量稳定剂酒石酸所致。

5.2 加有糊精辅料的小剂量乙酰水杨酸肠溶片的含量均匀度测定不能采用加碱水解后用酸返滴定的方法，可改成用碱直接滴定法。

本方法虽然样品中的少量酒石酸对测定结果有所影响，但因含量均匀度系指药品“每片（个）含量偏离标示量的程度”［2］，且加的酒石酸量少，故该方法还是切实可行的。

5.3 修改后的方法简便易行，可作为加有糊精辅料的小剂量乙酰水杨酸肠溶片含量均匀度的测定方法，有利于生产厂家的质量控制。

参考文献1.顾茂建：阿司匹林制剂的国外专利介绍药学通报 1985；20（7）：4332.中国药典：1995；二部：附录69【求助】测阿司匹林的含量时为什么要加入中性乙醇?返滴定法测阿司匹林的含量时为什么要加入中性乙醇?中性乙醇是否真正中性?原方法是这样的:取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3 滴，滴加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液(0.05mol/L) 滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。

每1ml 氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg 的C9H8O4。

为了防止阿司匹林在滴定的过程中水解采用了中性乙醇溶解样品。

返滴定法测阿司匹林的含量时为什么要加入中性乙醇?中性乙醇是否真正中性?原方法是这样的:取本品10片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于阿司匹林0.3g），置锥形瓶中，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）20ml，振摇使阿司匹林溶解，加酚酞指示液3 滴，滴加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)至溶液显粉红色，再精密加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加热15分钟并时时振摇，迅速放冷至室温，用硫酸滴定液(0.05mol/L) 滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。

每1ml 氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)相当于18.02mg 的C9H8O4。

中性乙醇一是溶解样品，还有作用就是象885511老师所讲的，防止阿司匹林水解。

第一步加入NaOH滴定液是为了中和样品制剂中共存的酸（如稳定剂酒石酸或枸掾酸等还有可能已经水解了的水杨酸等），此时阿司匹林也反应成钠盐了。

排除这些干扰以后，再加的NaOH 滴定液就是起专门水解阿司匹林的作用了，剩余的NaOH滴定液用硫酸来滴定。

如果不加中性乙醇，可能在第一步中和酸的时候阿司匹林会水解（酸碱反应通常会放热），产生水杨酸等多消耗NaOH滴定液，影响你的含量测定。

中性乙醇是对你的指示剂成中性。

芳酸及其酯类药物的分析☆☆☆☆☆考点1：阿司匹林（ASA）及其制剂的分析1．结构及性质阿司匹林为水杨酸与乙酸所成的酯。

在水中微溶，在乙醇中易溶，遇湿气即缓缓水解，其结构（1）羧基：具有酸性，可以采用酸碱滴定法测定含量。

（2）酯键：易水解成水杨酸和乙酸。

前者具有游离酚羟基，可与三氯化铁反应显色。

（3）苯环：具有特征的紫外吸收和红外吸收。

可用于定量和定性。

2．鉴别（1）三氯化铁反应（游离酚羟基的反应）。

阿司匹林的酯键水解，游离出酚羟基，与三氯化铁试液显紫堇色。

阿司匹林无游离的酚羟基，不能直接与三氯化铁试液反应。

而分子中的酯键受热水解后，生成水杨酸。

水杨酸含有酚羟基，可在中性或弱酸性（pH值为4～6）条件下，与三氯化铁试液反应，生成紫堇色配位化合物，此反应极为灵敏，可检出0.1μg的水杨酸，已被《中国药典》附录收载，作为水杨酸类药物的一般鉴别试验。

（2）水解反应。

阿司匹林与碳酸钠试液加热水解，生成水杨酸钠及醋酸钠，再加过量稀硫酸酸化，即析出水杨酸白色沉淀，并产生醋酸的臭气。

（3）红外光谱法。

阿司匹林分子中含有羧基、酯基及邻位取代苯环，它们都可在红外光谱中产生特征吸收峰，峰的归属3．特殊杂质检查阿司匹林的合成工艺合成中可能带入未反应完的酚类，同时生成副产物苯酚、醋酸苯酯、水杨酸苯酯及乙酰水杨酸苯酯等，这些杂质都不含羧基。

水杨酸是阿司匹林的水解产物。

（1）溶液的澄清度。

检查碳酸钠试液中不溶物，苯酚、醋酸苯酯、水杨酸苯酯及乙酰水杨酸苯酯。

《中国药典》采用检查溶液澄清度的方法，限制阿司匹林原料药中无羧基的特殊杂质的量。

方法为：取供试品0.50g，加温热至约45℃的碳酸钠试液10ml溶解后，溶液应澄清。

该方法是基于阿司匹林分子含羧基，可溶于碳酸钠试液，而其杂质苯酚、醋酸苯酯、水杨酸苯酯及乙酰水杨酸苯酯等不溶的特性。

（2）游离水杨酸。

水杨酸对人体有毒性，其分子中所含的酚羟基易被氧化，在空气中生成有色的醌，使成品变色，因而需加以控制。

《中国药典》采用显色反应对阿司匹林中水杨酸进行检查。

方法是于供试品溶液中加入稀硫酸铁铵溶液，水杨酸遇硫酸铁铵，生成紫堇色配合物。

阿司匹林因结构中无酚羟基，不与高铁离子反应，不干扰检查。

供试品溶液所呈的颜色与一定量水杨酸溶液在相同条件下所呈的颜色比较，不得更深。

规定水杨酸限量为0.1%。

《中国药典》规定阿司匹林片和阿司匹林肠溶片也采用类似的方法控制杂质水杨酸，限量分别为0.3%和1.5%。

阿司匹林栓剂采用高效液相色谱法测定含量，其中游离水杨酸的检查，也采用高效液相色谱法，限量为1.0%。

（3）易碳化物。

用于检查药物中遇硫酸易碳化或氧化而呈色的微量有机杂质。

具体方法是：将0.5g供试品加入5ml硫酸中，振摇使溶解，静置15分钟后，如显色，与对照液（取比色用氯化钴液0.25ml、比色用重铬酸钾液0.25ml、比色用硫酸铜液0.40ml时，加水使成5ml）比较，不得更深。

4．含量测定（1）酸碱滴定法①直接滴定法。