16 肝功能不全

5.生物转化功能障碍 5.生物转化功能障碍
药物代谢障碍 解毒功能障碍 激素灭活功能减弱
(二)肝Kupffer细胞与肠原性内 二)肝Kupffer细胞与肠原性内 毒素血症
产生活性氧Biblioteka Baidu产生多种细胞因子
TNF-α.IL-1 .IL-6.IL-10 释放组织因子
肠原性内毒素血症
内毒素入血增加
侧支循环建立 肠壁水肿漏入腹腔 肠粘膜屏障功能障碍
第一节
概述
一.肝脏疾病的常见病因和机制 (一)生物学因素 (二)理化性因素 (三)遗传性因素 (四)免疫性因素 (五)营养性因素
二肝脏细胞与肝功能不全
肝功能不全 (hepatic insufficiency)
肝实质细胞和枯否细胞损伤
代谢,分泌,合成, 代谢,分泌,合成,解毒与免疫功能
黄疸,出血,继发性感染, 黄疸,出血,继发性感染, 肾功能障碍, 肾功能障碍,肝性脑病
肝性脑病 外源性 肝性脑病
分
类
按发病时间: 按发病时间: 急性 亚急性 慢性
分
期
一期(前驱期): 轻微神经精神症状,欣快,
反应迟缓,睡眠节律变化. 扑击样震颤(+) 二期(昏迷前期):行为异常,嗜睡,定向 理解力减退,精神错乱. 扑击样震颤(+) 三期(昏睡期): 明显精神错乱,嗜睡. 四期(昏迷期): 神志丧失,不能唤醒, 扑击样震颤(-)
～ 3.5
血浆芳香族氨基酸(AAA)升高 血浆芳香族氨基酸 升高 支链氨基酸(BCAA)减少 减少 支链氨基酸
1.血浆氨基酸失衡的原因 血浆氨基酸失衡的原因
血浆胰高 血糖素 肝功能障碍 血浆胰岛素
胰高血糖素
增强组织蛋 白分解代谢
芳香族氨基酸 释放入血
血浆胰岛素增高
组织摄取和利用 支链氨基酸
2.芳香族氨基酸与肝性昏迷 2.芳香族氨基酸与肝性昏迷
口服乳果糖控制肠道产氨
乳果糖 乳酸和醋酸
氨的吸收
肠道pH 肠道
(三)其他治疗措施
矫正血浆氨基酸失衡给予支链氨基酸 矫正血浆氨基酸失衡给予支链氨基酸 促进正常神经递质功能恢复给予左旋多巴 促进正常神经递质功能恢复给予左旋多巴
左旋多巴
血脑屏障
中枢神 经系统
正常神经递质
第三节 肝肾综合征
(Hepatorenal syndrome)
肝脏相关淋巴细胞 (Liver-associated lymphocytes,LAL)
有致密颗粒和杆状核心小泡 含有穿孔素.蛋白聚糖分子
第二节 肝性脑病
(Hepatic encephalopathy)
一概念分类与分期
概念:
是继发于严重肝病的 神经精神综合征. 神经精神综合征.
分类
(Classification) 内源性 肝性脑病
2.氨对脑组织的毒性作用 2.氨对脑组织的毒性作用
(1) 干扰脑组织的能量代谢
Glucose ① Pyruvate Oxaloacetat AcetylCoA
Succinate α-ketoglutatrate ②
Citrate
③ Glutamate Glutamine ①Reduction of pyruvate oxygenating ②Deminished NADH ③Increase of ATP consuming
(3)
氨对神经细胞膜的抑制作用
干扰神经细胞膜上 ATP酶的活性 Na+,K+-ATP酶的活性 竞争,影响K 与K+竞争,影响K+在神经 细胞膜内外的正常分布
(二)假性神经递质学说 二 假性神经递质学说 (false neurotransmitter hypothsis)
1.脑干网状结构与清醒状态的维持 脑干网状结构上行激动系统: 唤醒功能
苯丙氨酸 色氨酸 多巴 FNT 多巴脱羧酶
苯乙胺 β-羟化酶
中性氨基酸 5-羟色胺 多巴胺 FNT 多巴胺β羟化酶 去甲肾上腺素↓ 表示抑制
酪胺 β-羟化酶
5-羟色胺
苯乙醇胺↑
鱆胺↑ FNT 代表假性神经递质
5-羟色胺↑
(四) GABA学说 四
(GABA hypothsis) 谷氨酸脱羧酶
谷氨酸
γ-氨基丁酸 (GABA) )
第十六章
肝功能不全
(Hepatic insufficiency)
中国医科大学病理生理教研室
目的要求
1 掌握肝功能不全,肝功能衰竭,肝性 脑病,肝肾综合征 综合征的概念及其英语词汇 综合征 2 掌握肝性脑病的发病机制 3 熟悉肝功能不全临床综合征的发生机 制,熟悉肝性功能性肾功能衰竭的发病 机制,熟悉肝性脑病的诱因 4 了解防治原则
(2) 使脑内神经递质发生改变
兴奋性递质减少 抑制性递质增多
1)兴奋性递质谷氨酸减少 ) 2)抑制性递质谷氨酰胺增多 )
谷氨酸
+
氨
谷氨酰胺
3)兴奋性递质乙酰胆碱减少 )
NH3抑制丙酮酸氧化脱羧
乙酰辅酶A
+
胆碱
乙酰胆碱
4)抑制性递质γ-氨基丁酸增多 抑制性递质γ
谷氨酸 氨 γ-氨基丁酸 氨基丁酸 × 琥珀酸
大脑皮层浅层和小脑皮 层浦氏细胞层含量较高
Benzodiazepines site
GABA site
Benzodiazepines site
GABA
Cl-
肝功能衰竭
肠源性
GABA
中枢神经系统
血中GABA
(五)其他神经毒质
硫醇 脂肪酸 酚 吲哚 甲基吲哚
三肝性脑病的影响因素
氮的负荷增加 血脑屏障通透性增强 脑敏感性增高
肝功能衰竭 (hepatic failure)
是指肝功能不全的晚期阶段, 是指肝功能不全的晚期阶段,临 床主要表现为肝性脑病与肾功能 衰竭(肝肾综合征 肝肾综合征). 衰竭 肝肾综合征 .
(一)肝细胞损害与肝功能障碍 1.代谢障碍 (1)糖代谢障碍 低血糖 (hypoglycemia)
肝内糖原储备减少 肝细胞内质网葡萄 糖-6-磷酸酶破坏 高胰岛素血症(hyperglycemia 高胰岛素血症(hyperglycemia) (hyperglycemia
(2) 蛋白质代谢障碍
低白蛋白血症 (hypoalbuminemia)
血浆胶体渗透压 运载蛋白功能障碍 水肿
Cirrhosis
Portal hypertension
Albumin synthesis
Hormone clearance
Lymph production
Capillary filtration Pressure
内毒素清除减少
Kupffer细胞功能抑制
(三)肝星形细胞与肝纤维化
失去脂肪滴,增殖 失去脂肪滴, 表达肌动蛋白 蛋白合成旺盛, 蛋白合成旺盛,收缩力增强 Ⅰ型胶原 MMP TIMP 分泌细胞因子
(四)肝窦内皮细胞与肝功能障碍 正
常:缺乏基底膜 100nm小孔
慢性肝病:基底膜形成
小孔变小减少
(五)肝脏相关淋巴细胞与肝功 能障碍
肝肾综合征
(hepatorenal syndrome)
指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时 继发于肝功能衰竭基础上的功能性肾 功能衰竭. 功能衰竭.包括急性重症肝炎所伴随 的急性肾小管坏死. 的急性肾小管坏死.
发病机制
1.肾交感神经张力增高 2.RAS系统激活 3.激肽系统活动异常 4.前列腺素,白三烯的作用 5.内皮素 6.内毒素血症 7.假性神经递质的作用
外周感受器的 神经冲动
脑干网状结构
维持大脑 皮层兴奋
上行激动系统
2.假性神经递质与昏迷 2.假性神经递质与昏迷
苯丙氨酸 酪氨酸
苯乙胺
酪胺
苯乙醇胺
羟苯乙醇胺
True neurotransmitters
HO HO CHOHCH2NH2 HO HO CH2CH2NH2
Norepinephrine
Dopamine
Capillary oncotic pressure
Aldosterone Antidiuretic hormone
Ascites
(2)电解质代谢紊乱
低钾血症
肝硬化腹水 有效循环血量
RAS激活 肝细胞损伤 醛固酮灭活
低钠血症
有效循环血量 肝脏灭活ADH ADH
3.胆汁分泌和排泄障碍 3.胆汁分泌和排泄障碍
脑内酪氨酸, 脑内酪氨酸,苯丙氨酸增多
酪氨酸
×
多巴
×
多巴胺
羟苯乙醇胺 苯丙氨酸 苯乙醇胺
图15-4 脑内假性神经递质生成模式图
苯丙氨酸 酪氨酸 血浆 血脑屏障 中性氨基酸 苯丙氨酸 羟化酶 苯丙氨酸 芳香族 氨基酸 脱羧酶 FNT 酪氨酸 酪氨酸羟化酶 芳香族 氨基酸 脱羧酶 色氨酸 羟化酶 色氨酸 脑 色氨酸
False neurotransmitters
CHOHCH2NH2 HO CHOHCH2NH2
Phenylethanolamine
Octopamine
假性神经递质增多
取代正常神经递质
上行激动系统功能失常
(三) 血浆氨基酸失衡学说 三
(plasma amino acid imbalance hypothsis) 正常: BCAA/ AAA 正常: 异常:0.6～ 异常:0.6～1.2 3
�
二,发病机制 (Mechanism)
氨中毒学说 假性神经递质学说 血浆氨基酸失衡学说 GABA学说
(一) 氨中毒学说 (Theory of ammonia intoxication)
1. 血氨水平升高的原因
(1) 氨清除不足
肝受损 代谢障碍 肝内酶系统↓ 鸟氨酸循环障碍
ATP↓ ↓
(2)氨的产生过多 氨的产生过多
(二)降低血氨 二 降低血氨
1.口服乳果糖控制肠道产氨 1.口服乳果糖控制肠道产氨 2.应用谷氨酸或精氨酸 2.应用谷氨酸或精氨酸 3.纠正水, 3.纠正水,电解质和酸碱平 纠正水 衡紊乱, 衡紊乱,纠正碱中毒 4.口腹新霉素 4.口腹新霉素
肠道
pH H+ + NH3 NH4+
血液
NH3
经肠道排出
75%的氨来源于肠道 的氨来源于肠道 氧化酶
蛋白质 尿素
氨基酸
尿素酶
氨
氨
①肠道产氨增多
上消化道出血
血液蛋白质分解
氨产生增加
肠粘膜淤血, 肠粘膜淤血,水肿
食物消化,吸收和排空 食物消化,
氨的生成增多
②肾脏产氨增多
肝肾综合征 氮质血症
产氨增多
胃肠道的尿素
③肌肉产氨增多
肌肉收缩加剧
腺苷酸分解
产氨增多
未结合胆红素 (血浆 血浆) 血浆
摄取, 摄取,结合 (肝脏 肝脏) 肝脏
结合胆红素 排 × 泄
胆红素血 (hyperbilirubinemia) (jaundice)
4.凝血功能障碍 凝血功能障碍
凝血因子合成减少 凝血因子消耗增多 抗凝血物质增多 原发性纤维蛋白溶解 血小板量与功能异常