合成抗菌药和抗病毒药

•
NH2
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•OH •N
•N
•H2N •N •N •H
•TMP作用部位
•OH •H
•N
•N
•H2N •N •N •H
•N •H •二氢叶酸
•CONHR •DHFR
•OH •N
•N
•H2N •N •N
•CONHR
•N •H
•叶酸
•DHFR
•N •H •四氢叶酸
•CONHR'
•CONHR'
•OH
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合成抗菌药和抗病毒药
磺胺甲噁唑•(Sulfamethoxazole)又名新诺明(SMZ) •(短、中效磺胺药) •细菌的二氢叶酸合成酶抑制剂
•用于泌尿道和呼吸道感染
•及伤寒、布氏杆菌病。
•
•H2N
•O H
•CH3
•
SN
•O •N O
4-氨基-N-(5-甲基异噁唑-3-基)-苯磺酰胺
•构效关系
•A环：必需结构，变化小
•3-羧基和4-羰基与DNA螺旋酶和拓扑异构酶IV结合
• OCH3 •CH3O •CH3O
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•N •NH2 •N
•NH2
合成抗菌药和抗病毒药
•二、喹诺酮类抗菌药 (Antimicrobial Quinolone Agents)
• 喹诺酮类抗菌药又称吡酮酸类抗菌药，自62年萘啶酸问世 • 以来，已发展成仅次于头孢菌素的抗菌药物。
•萘啶酸1
• HOAc, HBr
•CHO
•OH
•OH
•Br
•OCH3 Cu •HO
•OCH3 NaOH
•NaOH
•(CH3)2SO4
•CHO
•CHO
•OCH3
• OCH3
•CH3O
•OCH3 CH3OCH2CH2CN CH3O
•CHO
•CH3O
•NH
•OCH3 H2N •NH2 HNO3 •CH3ONa
•CN
•
CH3
•O •O •OH
•N •N
•噌啉羧酸2 O
•
O
ห้องสมุดไป่ตู้•O •O
•OH •N •N
•CH3
•CH3
•吡啶并嘧啶羧酸1 •O •O •喹啉羧酸3
•F
•
N
•OH
•O •O •OH
••
N N •N
•N
•N
•HN
•CH3
•CH3
•作用机理：抑制细菌DNA螺旋酶，干扰DNA合成。
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合成抗菌药和抗病毒药
•CH3CONH •SO2Cl
•
NaHCO3
•H2N •HCl
•
•N •O •S •O •N
•O
H •CH3
•H
•N •O •S •O •N
•O
•H2N
• NaOH
•CH3
•
•N •O •S •O •N
•O
Na •CH3
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合成抗菌药和抗病毒药
•TMP的合成
•OH •OCH3 •Br2
•N
•N •N
•R'= •CHCOOH
•H2N
•N
•N •H
•叶酸辅酶
•CH2CH2COOH
合成抗菌药和抗病毒药
甲氧苄啶(Trimethoprim)•甲氧苄胺嘧啶(TMP)
•OCH3 •CH3O
•CH3O •
•
•N •NH2 • 细菌的二氢叶酸还原酶 抑制剂 •N •复方新诺明：SMZ与甲氧苄啶合用
合成抗菌药和抗病毒药
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2020/11/7
合成抗菌药和抗病毒药
•一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂
•Sulfonamides and Antibacterial Synergists
•磺胺药抑制细菌繁殖，但无杀菌作用，抗菌谱较广。
•磺胺类药物的发展简史 •磺胺(1908, 偶氮染料中间体) •百浪多息(1932,抑菌作用,水溶性小毒性大)随后改进百浪多息 •偶氮基不是生效基团，磺胺类药物的迅速发展 •1940年，青霉素对磺胺类药物的影响 •青霉素的耐药性和过敏性使磺胺类药物的再度崛起 •磺胺增效剂的发现
•H2N ••(N4 )
•SO2NH2 • •(N1 )
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合成抗菌药和抗病毒药
•磺胺类药物制菌机制
•0.23nm
•O •C
•O
•0.67nm
•H •N
•H
•0.24nm
•O •RN •S
•O
•0.69nm
•H •N
•H
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合成抗菌药和抗病毒药
•作用机理
•H2N
•OH •N
NH2
5-[(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基]-2,4-嘧啶二胺
•溶解度：几不溶于水，微溶于醇、丙酮，略溶于氯仿。易 •溶于无机酸及冰醋酸。 •氮杂环：温热溶于乙醇后，与稀硫酸、碘-碘化钾试液成 •棕褐色沉淀。
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合成抗菌药和抗病毒药
•SMZ的合成
•COOC2H5
•
+
•O • 1) C2H5ONa C2H5
•
O NaO
•NH2
•S N C CH3 •O
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合成抗菌药和抗病毒药
•磺胺类药物化学结构与制菌作用的关系
•1、对-氨基苯磺酰胺基是必要的结构。 •2、苯环对药物作用的专属性比较高。 •3、N4为游离氨基(或潜在状态)是产生制菌作用的关键。 •4、N1-单取代可增强抑菌作用，而以杂环取代较好，双取代一 • 般丧失活性。 •5、当pKa值在6.5-7.0时，抑菌作用最强。
•COOC2H5 H3C •CH3 •2) H+
•O
•O
•CH3 NH2OH HCl •O
•O
•C2H5 •O
• CH3
•N • OH •OH
•O H2O•C2H5 •O
•N
•CH3 •O
•O
•NH4OH •H2N
•CH3
•N •O
•H2N •NaOCl
•
• NNaOH
•O
•CH3
•CH3CONH
•长效磺胺药
•磺胺甲氧嘧啶 (Sulfamethoxydiazine, SMD)
•H2N
•肠道感染用药
•O •N •S N •O H •N
•OCH3
•柳氮磺胺吡啶 (Salazosulfapyridine, SASP)
•HOOC •HO
•局部感染用药
•N N NH
•O
•S N •O H •N
•磺胺醋酰钠 (Sulfacetamidum Natrium, SA-Na)
•溶解度：易溶于丙酮，略溶于乙醇，几不溶于水 •两性：在酸碱溶液中易溶 •芳伯氨基：经重氮化生成橙红色沉淀 •磺酰胺基：钠盐与硫酸铜成草绿色沉淀；与硝酸银成白色沉淀
•H2N
•O •S N
•CH3 •AgNO3
•O Na N •O
•H2N
•O
•CH3
•S N •O Ag N •O
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合成抗菌药和抗病毒药
•N
•H2N •N •N •H
•SO2NHR
•N
•H •伪叶酸
•SO2NHR
•OH •N
•N
•O O
•P P
•H2N
•O• O OH
•OH OH
•OH
•COOH
•N
•N
•N
•H
•H2N
•N
•N •H
•二氢喋啶磷酸酯
•H2N •N •N •H
•磺胺药物作用部位
•COOH
•H2N
•CONHR
•HOOC CH CH2CH2COOH