第十九章 镇痛药

〔临床应用〕
1.镇痛 因易成瘾多用于其他镇痛药无效时，心梗引起的心
绞痛在BP正常时优先考虑应用；
2.心源性哮喘
①扩张外周血管，降低外周阻力；
②镇静，消除紧张；
③降低呼吸中枢对CO2张力的敏感性，减弱过度的呼吸兴奋。 减轻心脏负担，利于肺水肿消除。 问题：心源性哮喘能否用肾上腺素？肺部疾患致肺源性哮喘能 否用吗啡？ 3.腹泻 复方制剂的成分之一
吗啡（morphine）
〔药理作用〕与阿片受体结合呈现各种作用 1.C.N.S 1)镇痛、镇静 ①镇痛作用强大，范围广，对慢性钝痛的效力强于间 断性锐痛； ②不影响意识及其他感觉； ③有明显的镇静和欣快感，消除焦虑、紧张等情绪，
对疼痛的耐受力↑；
④易诱导入睡，且易唤醒。
2)抑制呼吸 呼吸频率↓，潮气量↓，中毒时呼吸频率可
镇痛作用弱于哌替啶，解热镇痛作用强，主要用于
慢性钝痛和内脏痛，无成瘾性。
阿片受体拮抗药
纳洛酮（naloxone） 应用于吗啡成瘾者立即出现戒 断症状。用于感染性中毒休克。
烯丙吗啡（nalorphine） 阿片受体部分激动药，无
成瘾性。仅用于阿片类和其他类镇痛药中毒的解救。
镇痛药的比较
名称 受体类型 激动剂类型 镇痛特点 维持时间
轻度疼痛 解热镇痛抗炎药（阿司匹林、布洛芬、 消炎痛等）
中度疼痛 弱阿片类（可待因、曲马朵等） 重度疼痛 强阿片类（吗啡、美沙酮、度冷丁、 喷他左辛等）
在用药过程中尽量选择口服给药途径；有规 律按时给药而不是按需给药，剂量个体化，需要 时可加辅助药物，如解痉药、精神治疗（抗抑郁 药或抗焦虑药），还可采用针灸止痛，严重骨肿 疼痛尚可采用放射治疗。
第十九章 镇痛药
Analgesics
徐凌云 制药工程教研室
doctorxly9898@
疼痛是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害 后发出的一种保护反应，提醒机体避开或处理伤害,
常伴有不愉快的情绪反应 , 也是临床多种疾病常见
症状。尤其是剧痛，不仅给患者带来痛苦和紧张不 安等情绪反应。还可引起生理功能紊乱，甚至休克。 控制疼痛是药物治疗的主要目的。 疼痛按部位分类：内脏痛、神经痛、 躯体痛。
吗啡
哌替啶 芬太尼 喷他佐新
μ
μ μ κσ
完全
完全 完全 部分 完全 部分
强
4－5hr
吗啡的1/10 2－ 4hr 吗啡的80倍 0.5－1hr 吗啡的1/3 2－4hr（镇痛新） 吗啡的1.2万倍 2hr
二氢埃托啡 μκδ 烯丙吗啡 μκδ
癌症镇痛三阶梯疗法
世界卫生组织提出 2000 年达到在全世界范围 内“使癌症病人不痛”的目标，我国卫生部1991年 4 月下达了关于我国开展“癌症病人三级止痛阶梯 治疗”工作的指示。 癌痛治疗三阶梯方法就是对癌痛的性质作出 正确的评估后，根据癌症病人疼痛程度和原因适当 选择相应的镇痛药。
图2
〔不良反应〕 1.治疗剂量 旋晕、恶心呕吐……；
2.过量致急性中毒 呼吸减慢（2～3/次），瞳孔小如针尖
状，昏迷，BP下降，呼吸抑制→死亡。 对抗剂－纳洛酮，烯丙吗啡
3.成瘾性（addiction）－慢性中毒 戒断症状 与蓝斑核存在的阿片受体和去甲肾上腺素受体有密切关系， 抑制蓝斑核放电可缓解吗啡的戒断症状（可乐定）； 4.通过胎盘、乳汁
疼痛调控是一个复杂的过程，一般认为，谷氨 酸和神经肽类是伤害性感觉传入神经末梢释放的主 要递质，两者同时释放对突触后神经元产生不同的 生理作用。 谷氨酸释放后主要在突出间隙内→作用于突出后 膜的NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体和AMPA （α-氨基羧甲基恶唑丙酸）受体→而将疼痛信号→ 传给下一级神经元，其作用发生快消失也快，故称 快递质。 而P物质神经肽释放后→扩散到一定范围→影响 多个神经元→使信号扩大，作用缓慢而持久，故称 慢递质。
与麻醉药合用，与氟哌啶醇合用→安定镇痛。 美沙酮（methadone） 作用同吗啡，口服有效。 喷他佐辛（pentazocine） 阿片受体的部分激动 药，激动κ、δ，较弱的拮抗 μ受体，故成瘾性小。 曲马多 （tramadol） 激动阿片受体，镇痛强度 同喷他佐辛。
第二节 其他镇痛药
罗通定（rotundin) （左旋四氢帕马丁、左旋延胡索乙 素）
缓解疼痛药物分类(用途): classification
1.镇痛药(成瘾性镇痛药,麻醉性镇痛药):
作用于CNS,选择性抑制或消除痛觉.减轻由疼痛引起的紧张、焦虑 等情绪,不影响意识. 镇痛作用强大,反复用易成瘾. 代表药：吗啡
2.解热痛抗炎药:
抑制体内前列腺素的生物合成 ，镇痛作用较弱，同时兼有解热、抗 炎作用。用于各种钝痛,无成瘾性。
能选择性地抑制痛觉，缓解消除疼痛的一类药物
镇痛药 (analgesics)
镇痛药的研究和发展
公元前4000年:古巴比伦人使用阿片治疗腹泻 1806年：德国的药师从阿片中提取出吗啡 1817年：从阿片中纯化出那可丁 1832年：从阿片中纯化出可待因 1940年：发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用 1848年：从阿片中纯化出罂粟碱 1951年：报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药 1953年：证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状 1962年：证明脑内有吗啡的特异性作用位点 1973年：四位科学家同时证明有吗啡的受体 1975年：发现甲硫氨酸脑啡肽，L-脑啡肽内啡肽
化学结构上分： 菲类：吗啡、可待因 镇痛、镇咳 异喹啉类 ：罂粟碱 松弛平滑肌、扩血管

1962年，邹刚发现吗啡作用部位


1973年，提出并证实阿片受体
1974年，受体分离，找到其拮抗药

脑内存在相应的内源性配体,发现脑啡肽、
内啡肽、强啡肽等
〔作用机制〕
1. 作用部位与受体
1)脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质— 阿片 受体密度高，与疼痛有关； 2)边缘系统、兰斑核—受体密度最高，与情绪和精神活动
影响胎儿、哺乳儿，对抗催产素。
禁用于支气管哮喘、肺源性心脏病、颅脑外伤、肝功能 严重低下者。
可待因（codeine）（甲基吗啡）
作用与吗啡相似，镇痛作用弱于吗啡，强于解
热镇痛药，止中等程度的疼痛，如：牙髓炎；镇咳，
用于止干咳。很少成瘾。
二、 人工合成镇痛药
哌替啶（pethidine）度冷丁（dolantin）
有关；
3)脑干（集中在孤束核、极后区） —与咳嗽反射、胃液分 泌、恶心呕吐、BP、呼吸有关；
4)回肠、输精管。
2. 受体分型及其效应 μ、δ、κ、ε、ζ
μ：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾
κ：镇痛、镇静，缩瞳 δ：抑制呼吸强，镇痛，降压，欣快 ε：镇痛，幻觉和妄想 ζ：镇痛、抑呼吸，降压，缩瞳，欣快
〔作用〕 激动阿片受体，效力≺ 吗啡 1.C.N.S: 镇痛、镇静，欣快感，抑制呼吸，镇咳作用，
有旋晕、恶心和呕吐；
2.心血管：体位性低血压，脑血管扩张； 3.平滑肌：同吗啡，但作用弱，时间短，不引起便秘； 不对抗催产素的作用。
〔体内过程〕在肝脏的代谢产物去甲哌替啶具有中枢兴
奋作用，是哌替啶中毒时出现惊厥的原因。经过胎盘屏
躯体痛：身体表面和深部组织--锐痛、钝痛
内脏痛：发生在内脏器官、盆腔器官、浆膜牵拉. 源自经痛：发生在神经系统损伤、压迫等.
急性锐痛:
产生的机理：痛觉传入神经末梢通过释放谷氨酸、 SP等递质而将痛觉冲动→传向中枢→引起疼痛。
慢性钝痛： 产生的机理：致痛物质（5-HT、缓激肽、PG LT）。镇痛药在消除或减轻疼痛的同时，病人意 识、感觉不受影响。 疼痛部位与性质是疾病诊断的重要依据，因此，对 诊断未明的疼痛不宜过早用药物止痛，以免掩盖 病情，贻误诊断。
降至2～3次/分。
机制：降低呼吸中枢对CO2张力的敏感性，抑制呼 吸调节中枢。 3)镇咳 作用于延脑孤束核阿片受体，抑制咳嗽中枢。 4)其他
缩瞳：中毒时呈针尖状，兴奋中脑盖前核阿片受体；
恶心、呕吐：兴奋延髓催吐化学感受区（CTZ）； 促进抗利尿激素释放。
2.心血管系统
1)扩张外周血管→体位性低血压 ①作用于孤束核受体使外周 交感张力↓；② 促进组胺释放。 2)脑血管扩张→脑压↑ CO2潴留继发引起 3.兴奋平滑肌
3.局麻药和抗抑郁药
镇痛药主要作用于C.N.S，选择性地消除 或缓解痛觉的药物。在镇痛时，意识清醒， 其他感觉不受影响，可改善情绪。特点是镇 痛作用强大，反复用易成瘾，又称成瘾性镇 痛药或麻醉性镇痛药。 镇痛药有阿片生物碱类、人工合成类。
第一节 阿片类镇痛药
一、阿片生物碱类镇痛药
阿片（opium）是罂粟未成熟蒴果桨汁的干燥物， 含有生物碱20余种。
3. 内源性配体或阿片样活性物质 甲硫氨酸脑啡肽 与阿片受体分布近似，呈立体 特异结合，产生吗啡样作用， 被纳洛酮拮抗。 与脑啡肽作用相似
亮氨酸脑啡肽
β内啡肽，α内啡肽 γ内啡肽， 强啡肽
以上三者统称为内源性阿片样肽，可能是一种神 经递质或调质，在体内调控痛觉感受。
图1
疼痛刺激使脊髓痛觉初级传入神经纤维末梢释 放兴奋性递质（P物质或Ach），该神经末梢上存在
思考题
1、掌握吗啡的药理作用、作用机制、临床用途及不
良反应。
2、熟悉哌替啶、美沙酮、可待因、曲吗多的药理作
用和临床应用特点。
3、熟悉镇痛药成瘾的机制及防止措施。 4、阿片类中毒时应采取哪些治疗措施？ 5、吗啡治疗心源哮喘的机制是什么？
The
end
1) 胃肠道
①提高胃肠平滑肌张力→蠕动减慢，括约肌张力↑→肠内容 物停留时间↑ ②抑制消化液分泌→食物消化慢 ③抑制中枢→便意迟钝
便秘
2) 胆道平滑肌痉挛
奥狄氏括约肌收缩
胆内压↑，诱发胆绞痛
3) 输尿管收缩→诱发肾绞痛 支气管平滑肌收缩→诱发哮喘 膀胱括约肌张力↑ →尿潴留