卤代反应课件
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卤代反应
卤化02
卤化反应的目的
在药物分子中引入卤素可改善其药 理活性，制备具有不同生理活性的 含卤素的有机药物
卤化物是药物合成重要的中间体， 可从卤素进行多种官能团转化
提高反应的选择性，卤素原子可作 为保护基等
卤化03
亲电加成（大多数不饱和烃的卤加成反应）
卤化反应机理
亲电取代（芳烃和羰基α位的卤取代反应）
卤代内酯化反应是一种重要的化学转变,在有机合成领域,曾 被广泛地应用于从不饱和羧酸、羧酸酯或酰胺出发构建具特 殊结构的内酯。
不对称卤内酯化反应
• 底物控制（ Substrate-controlled)
不饱和烃加成06
• 试剂控制（Reagent-controlled)
不饱和烃加成07
三、不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的 反应
σ络合物
烃类的卤取代06
• 亲电试剂一般是自身活化或被催化剂活化的的含卤素化 合物，如卤素/催化剂、BrCl、ICl、t-BuOCl、HOCl、 HOBr、Cl2O、SO2Cl2、CH3CO2Cl、CH3COOBr、 CF3COOBr、NBS和次卤酸酐等。 • 催化剂一般是AlCl3、FeCl3、FeBr3、SnCl4和ZnCl2等 Lewis酸。
反应温度 视活性而定，提高温度有利于均裂成自由基
CH3
Cl2/PCl5/hv 105-110
Cl2/(PhCOO)2/hv 200
CH2Cl
烃类的卤取代04
CCl3
90% 93%
1molNBS
Br 80%
Br 2molNBS
Br
-2HBr
50%
二、芳烃的卤取代反应
烃类的卤取代05
芳烃的卤取代反应是指在芳环上引入卤素的反应，一般 为芳香族亲电取代机理 。
第一节 不饱和烃的卤加成反应
不饱和烃加成01
反应机理：亲电加成反应
主要卤代试剂：卤素、卤化氢、次卤酸（酯）、N-卤代 酰胺等
不饱和烃和卤素的加成反应 不饱和羧酸的卤内酯化反应 不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应 卤化氢对炔烃的加成反应 不饱和烃的硼氢化-卤解反应
不饱和烃加成02
一、不饱和烃和卤素的加成反应
• 在干燥DMSO中反应，生成α-溴酮。
不饱和烃加成10
四、不饱和烃和卤化氢的加成反应
卤化氢对烯烃的加成一般为亲电加成机理，得到 Markovnikov产物。
CH2 CH CH2
gas HBr AcOH / 0O /12h
CH2 CH CH3 Br
71%
不饱和烃加成11
五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应
不饱和脂肪烃的卤取代反应（了解）
烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应
烃类的卤取代02
烯丙位和苄位氢原子活泼，在较高温度下或存在自由基引 发剂（光照、过氧化物、偶氮二异丁腈）条件下，与卤素、 N-卤代酰胺、次氯酸酯、硫酰卤在非极性惰性溶剂中进行卤 取代。（自由基反应）
CH3
NBS/(PhCOO)2/PhH
卤化剂活性： CF3COOBr>>CH3COOBr>CF3COOI>> CH3COOI>Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2>HOX
溶剂：
烃类的卤取代07
极性溶剂（常用）：稀醋酸、稀盐酸、氯仿或其他 卤代烃。
非极性溶剂：反应缓慢。ห้องสมุดไป่ตู้氯化碳
定位规律：
邻对位定位基团：反应快，形成三卤代物
环鎓离子机理 ：溴 碳正离子机理、离子对机理：氯
不饱和烃加成04
立体化学 氯和溴对烯烃的加成反应的立体化学较为复杂，影响因素
包括： • 底物结构：电性效应、空间效应 • 卤素的种类：氯或溴 • 反应溶剂：极性溶剂、非极性溶剂
二、不饱和羧酸的卤内酯化反应
不饱和烃加成05
卤内酯化反应（Halolaconization）：在未受立体障碍的条 件下，当某些不饱和羧酸的双键上形成环状卤正离子时，亲 核性羧酸负离子向其进攻而生成卤代五元或六元内酯（五元 环优先）。
S
reflux
CH2Br
71-79% S
CH2CH2CH2CO
NBS/CCl4/hv reflux
CHCH2CH2CO Br
66%
烃类的卤取代03
过氧化物引发剂用量
5-10%
反应溶剂
非极性惰性溶剂----四氯化碳NBS可溶，丁二酰亚胺不溶。
苯、石油醚，不溶于四氯化碳的改用氯仿。反应物为液体的 可不用。
卤素对烯烃的加成：烯烃加成生成二卤代烷烃
• 氟与烯烃的加成过于剧烈，产物复杂，实用意义不大。 • 二碘化物对光极为敏感，稳定性差，在药物合成中也不 常用。 • 氯和溴对烯烃的加成在药物合成上较为重要。
反应机理：亲电加成(electrophilic addition, EA )
不饱和烃加成03
亲电试剂（带正电基团）进攻不饱和键引起的加成反应
• 不饱和烃的硼氢化产物可以卤解为反马氏规则的卤化物， 是合成一般卤化氢加成法难以合成的卤化物的常用方法。 • 具立体和区域选择性。 • 常用硼氢化试剂：B2H6、BH3/THF、BH3/DMS 。
第二节 烃类的卤取代反应
一、 脂肪烃的卤取代反应
饱和脂肪烃的卤取代反应
烃类的卤取代01
• 氢原子的活性小，卤取代反应在高温气相条件下、紫外光 照下、过氧化物存在条件下。 • 卤素活性越大，反应选择性越差。 • N-卤代仲胺(可由N-卤代酰胺与仲胺在温和条件下制得)也 可作为光卤取代反应的卤化剂。反应一般在一定浓度的硫酸中， 在光照或Fe2+存在下进行。 • 在没有立体因素的影响下，对烷烃氢原子活性而言，随碳 自由基的稳定性而定: 叔C-H>仲C-H>伯C-H。
常用卤代试剂：
β-卤醇
• 次卤酸：通常需新鲜制备，包括次氯酸、次溴酸、次碘酸
• 次卤酸酯：常用次卤酸叔丁酯
• N-卤代酰胺：NBA, NCA, NBS, NCS
不饱和烃加成08
加成产物符合马氏定位法则，卤素加成在双键的取代 较少的一端。
不饱和烃加成09
• NBS在含水的DMSO中与烯烃的反应，得高收率、高立体 选择性的对向加成产物（Dalton Reaction）。
亲核取代（醇羟基、羧羟基和其他官能团 的卤置换反应）
自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤 取代反应、某些不饱和烃的卤加成反应、 羧基和重氮基的卤置换反应）
卤化反应的类型
不饱和烃的卤加成反应 烃类的卤取代反应 羰基化合物的卤取代反应 醇、酚、醚的卤置换反应 羧酸的卤置换反应 其他官能团的卤置换反应
卤化04
卤化02
卤化反应的目的
在药物分子中引入卤素可改善其药 理活性，制备具有不同生理活性的 含卤素的有机药物
卤化物是药物合成重要的中间体， 可从卤素进行多种官能团转化
提高反应的选择性，卤素原子可作 为保护基等
卤化03
亲电加成（大多数不饱和烃的卤加成反应）
卤化反应机理
亲电取代（芳烃和羰基α位的卤取代反应）
卤代内酯化反应是一种重要的化学转变,在有机合成领域,曾 被广泛地应用于从不饱和羧酸、羧酸酯或酰胺出发构建具特 殊结构的内酯。
不对称卤内酯化反应
• 底物控制（ Substrate-controlled)
不饱和烃加成06
• 试剂控制（Reagent-controlled)
不饱和烃加成07
三、不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的 反应
σ络合物
烃类的卤取代06
• 亲电试剂一般是自身活化或被催化剂活化的的含卤素化 合物，如卤素/催化剂、BrCl、ICl、t-BuOCl、HOCl、 HOBr、Cl2O、SO2Cl2、CH3CO2Cl、CH3COOBr、 CF3COOBr、NBS和次卤酸酐等。 • 催化剂一般是AlCl3、FeCl3、FeBr3、SnCl4和ZnCl2等 Lewis酸。
反应温度 视活性而定，提高温度有利于均裂成自由基
CH3
Cl2/PCl5/hv 105-110
Cl2/(PhCOO)2/hv 200
CH2Cl
烃类的卤取代04
CCl3
90% 93%
1molNBS
Br 80%
Br 2molNBS
Br
-2HBr
50%
二、芳烃的卤取代反应
烃类的卤取代05
芳烃的卤取代反应是指在芳环上引入卤素的反应，一般 为芳香族亲电取代机理 。
第一节 不饱和烃的卤加成反应
不饱和烃加成01
反应机理：亲电加成反应
主要卤代试剂：卤素、卤化氢、次卤酸（酯）、N-卤代 酰胺等
不饱和烃和卤素的加成反应 不饱和羧酸的卤内酯化反应 不饱和烃和次卤酸（酯）、N-卤代酰胺的反应 卤化氢对炔烃的加成反应 不饱和烃的硼氢化-卤解反应
不饱和烃加成02
一、不饱和烃和卤素的加成反应
• 在干燥DMSO中反应，生成α-溴酮。
不饱和烃加成10
四、不饱和烃和卤化氢的加成反应
卤化氢对烯烃的加成一般为亲电加成机理，得到 Markovnikov产物。
CH2 CH CH2
gas HBr AcOH / 0O /12h
CH2 CH CH3 Br
71%
不饱和烃加成11
五、不饱和烃的硼氢化-卤解反应
不饱和脂肪烃的卤取代反应（了解）
烯丙位和苄位碳原子上卤取代反应
烃类的卤取代02
烯丙位和苄位氢原子活泼，在较高温度下或存在自由基引 发剂（光照、过氧化物、偶氮二异丁腈）条件下，与卤素、 N-卤代酰胺、次氯酸酯、硫酰卤在非极性惰性溶剂中进行卤 取代。（自由基反应）
CH3
NBS/(PhCOO)2/PhH
卤化剂活性： CF3COOBr>>CH3COOBr>CF3COOI>> CH3COOI>Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2>HOX
溶剂：
烃类的卤取代07
极性溶剂（常用）：稀醋酸、稀盐酸、氯仿或其他 卤代烃。
非极性溶剂：反应缓慢。ห้องสมุดไป่ตู้氯化碳
定位规律：
邻对位定位基团：反应快，形成三卤代物
环鎓离子机理 ：溴 碳正离子机理、离子对机理：氯
不饱和烃加成04
立体化学 氯和溴对烯烃的加成反应的立体化学较为复杂，影响因素
包括： • 底物结构：电性效应、空间效应 • 卤素的种类：氯或溴 • 反应溶剂：极性溶剂、非极性溶剂
二、不饱和羧酸的卤内酯化反应
不饱和烃加成05
卤内酯化反应（Halolaconization）：在未受立体障碍的条 件下，当某些不饱和羧酸的双键上形成环状卤正离子时，亲 核性羧酸负离子向其进攻而生成卤代五元或六元内酯（五元 环优先）。
S
reflux
CH2Br
71-79% S
CH2CH2CH2CO
NBS/CCl4/hv reflux
CHCH2CH2CO Br
66%
烃类的卤取代03
过氧化物引发剂用量
5-10%
反应溶剂
非极性惰性溶剂----四氯化碳NBS可溶，丁二酰亚胺不溶。
苯、石油醚，不溶于四氯化碳的改用氯仿。反应物为液体的 可不用。
卤素对烯烃的加成：烯烃加成生成二卤代烷烃
• 氟与烯烃的加成过于剧烈，产物复杂，实用意义不大。 • 二碘化物对光极为敏感，稳定性差，在药物合成中也不 常用。 • 氯和溴对烯烃的加成在药物合成上较为重要。
反应机理：亲电加成(electrophilic addition, EA )
不饱和烃加成03
亲电试剂（带正电基团）进攻不饱和键引起的加成反应
• 不饱和烃的硼氢化产物可以卤解为反马氏规则的卤化物， 是合成一般卤化氢加成法难以合成的卤化物的常用方法。 • 具立体和区域选择性。 • 常用硼氢化试剂：B2H6、BH3/THF、BH3/DMS 。
第二节 烃类的卤取代反应
一、 脂肪烃的卤取代反应
饱和脂肪烃的卤取代反应
烃类的卤取代01
• 氢原子的活性小，卤取代反应在高温气相条件下、紫外光 照下、过氧化物存在条件下。 • 卤素活性越大，反应选择性越差。 • N-卤代仲胺(可由N-卤代酰胺与仲胺在温和条件下制得)也 可作为光卤取代反应的卤化剂。反应一般在一定浓度的硫酸中， 在光照或Fe2+存在下进行。 • 在没有立体因素的影响下，对烷烃氢原子活性而言，随碳 自由基的稳定性而定: 叔C-H>仲C-H>伯C-H。
常用卤代试剂：
β-卤醇
• 次卤酸：通常需新鲜制备，包括次氯酸、次溴酸、次碘酸
• 次卤酸酯：常用次卤酸叔丁酯
• N-卤代酰胺：NBA, NCA, NBS, NCS
不饱和烃加成08
加成产物符合马氏定位法则，卤素加成在双键的取代 较少的一端。
不饱和烃加成09
• NBS在含水的DMSO中与烯烃的反应，得高收率、高立体 选择性的对向加成产物（Dalton Reaction）。
亲核取代（醇羟基、羧羟基和其他官能团 的卤置换反应）
自由基反应（饱和烃、苄位和烯丙位的卤 取代反应、某些不饱和烃的卤加成反应、 羧基和重氮基的卤置换反应）
卤化反应的类型
不饱和烃的卤加成反应 烃类的卤取代反应 羰基化合物的卤取代反应 醇、酚、醚的卤置换反应 羧酸的卤置换反应 其他官能团的卤置换反应
卤化04