二室模型

基于药物动力学的二室模型

摘要本文讨论的是一个在不同给药方式下血药浓度变化规律的问题。

建模过程是将机理分析与测试分析相结合，先由机理分析确定方程形式，再由测试数据估计参数。

根据药物在机体内各部分器官和组织间的分布、转移情况，将接受或消除药物速率较快的部分归为中心室，接受或消除药物速率相对较慢的归为周边室，利用各房室内血药的质量守恒原理，建立二室微分模型探讨不同时刻、不同房室中血药浓度。讨论不同给药方式下的给药速率变化的微分方程组形式，通过常数变易法和参数代换思想确定血液浓度随时间变化的解析式，使用matlab软件和查找的相关数据进行曲线拟合，清晰地反应出血药浓度的变化规律，同时也估计出剩余相关参数的数值。

相对以上模型，本文对固定时间、固定剂量问题作等时分段简化，每个时间间隔内各房室血药浓度变化规律不变、初值改变，叠代初值求解下一周期的血药浓度，利用不等式控制血药浓度的方法，达到维持疗效和保证机体安全的效果。根据血药变化规律和药理反应间的等量关系，对新药研制、剂量确定、给药方案设计提供指导。

关键词血药浓度；给药方式；二室微分模型; 曲线拟合; 迭代

一、问题重述

药动学通常用房室模拟人体，将接受或消除药物的速率相似的部位归为一个房室，当机体给药后，瞬间可在血液供给丰富的组织（血液、肝、肾）分布达到动态平衡，然后在血液供给较少或血液流动较慢的组织达到平衡，即药物先进入中心室后进入周边室，最终达到动态。多数情况下二室模型能够准确地反应药物的体内过程特征，现解决以下问题：

（1）根据已知的二室模型，讨论在快速静脉注射、恒速静脉滴注和口服或肌肉注射3种给药方式下血药浓度表达式，并画出浓度曲线图。

（2）根据已知的二室模型，按照固定时间间隔、每次给予固定剂量的多次重复给药方式，在维持药品疗效、保证机体的安全的情况下，将血药浓度控制在合理范围之内，讨论在快速静脉注射、恒速静脉滴注和口服或肌肉注射3种给药方式下血药浓度表达式，并画出浓度曲线图。

二、问题分析

药物进入机体后，在随血液输送到各个器官和组织的过程中，不断地被吸收、分布、代谢，最终排出体外。

（1）由于经吸收的药物向体内各组织分布时，是通过血液循环进行的。药物通过毛细血管壁的速度取决于血流循环速度和毛细血管壁的通透性。血液供给丰富、毛细血管壁通透性高的组织（即中心室）会先接收到药物，血液供给较少、毛细血管壁通透性差的组织（即周边室）会稍后接收到药物，经过代谢等作用，机体最终将药物排出体外。机体些某位中血液循环状况对药物分布情况详见下表1。

(2) 血药浓度随着时间和空间（机体的各部分）而变化，而血药浓度的大小直接影响到药物的疗效，浓度太低不能达到预期的效果，浓度太高又可能导致药物中毒、副作用太强或造成浪费。研究药物在药物在体内吸收、分布和排出的动态过程，对药物的使用剂量和时间间隔的确定具有指导意义。

x的药物输入机体，给药速（3）快速静脉注射即在初始时刻瞬时将剂量为

率)(t f 为0血药浓度立即上升；恒速静脉滴注情况下，在滴注过程中，给药速率

)(t f 为恒定值C ，

滴注完毕后，以当前血药浓度作为初值按照快速静脉注射规律变化；口服或肌肉注射相当于药物进入中心室之前有一个将药物吸收入血液的过程，简化为存在一个吸收室，且药物被吸收进入血液的量与药物的浓度有关。药物随血液在中心室与周边室之间进行动态转移，不同房室之间的血药浓度按照定量关系随时间而变化。

三、模型假设

（1） 假设药物进入人体后，不考虑其他因素对药物的分解作用；

（2） 不考虑注射、口服等外界刺激等因素对血药浓度的影响；

（3） 机体分为中心室和周边室，且两室的体积在进行药物运输时保持不变；

（4） 药物从中心室进入，在两室之间转移，与血药转移和排除量相比，各室内

部吸收量忽略不计；

（5） 药物从一室向另一室转移速率以及向体外排除速率与该室中血药浓度成

正比；

（6） 在快速静脉注射和恒速静脉滴注时，只有中心室与体外有物质交换；

（7） 所查找数据被临床实验证明是真实可靠的，并被药理学和医学所接受；

（8） 假设所选药物均能通过该文中三种不同给药方式进入机体。

四、符号约定

)(1t x ：t 时刻中心室中药物的质量（g μ）；

)(1t c ：t 时刻中心室的血药浓度（ml g /μ）；

)(2t x ：t 时刻周边室中药物的质量；

)(2t c ：t 时刻周边室中的血药浓度；

)(t x ：t 时刻吸收室中药物的质量；

1V ：中心室的体积（ml ）；

2V ：周边室的体积；

)(t f ：快速静脉注射、恒速静脉滴注、肌肉注射（口服）时给药速率；

12k ：药物从中心室向周边室转移的速率系数；

21k ：药物从周边室向中心室转移的速率系数；

13k ：药物从中心室向体外排除的速率系数；

k ：药物从吸收室向中心室转移的速率系数；

0x ：快速静脉注射、恒速静脉滴注、肌肉注射（口服）的第一次给药量；

五、模型建立与求解

二室模型能够准确地反应药物在机体内的变化特征，建立房室模型是讨论血药浓度变化规律的基本步骤。

5.1对问题一的模型建立

当药物进入机体后，由题假设知，药物进入中心室，在进入周边室，在两室之间转移，最终由中心室排除。建立房室模型充分清晰地说明转移的整个过程，某时刻各个房室内血药量满足如下关系（如图1）：

图1

根据假设条件和图1可以写出两房室中药物的质量)(1t x 、)(2t x 满足的微分方程：

t ∆时间段内，中心室的转移量与向体外排除量)(113t x k 、向周边室转移量)(112t x k 、从周边室转入量)(221t x k 有关和给药速率)(x f 有关，于是有：

t t f t x k t x t k t x k t x t t x ∆+-+-=-∆+)]()()()()([)()(11322111211；

t ∆时间段内，周边室的转移量仅与周边室的转入量)(112t x k 和转出量)(221t x k 有关。于是有：

t t x k t x k t x t t x ∆-=-∆+)]()([)()(22111222；

)(t f 12k 13k 21k