药物重复给药毒性试验技术指导原则
药物毒理学：重复给药毒性研究 - 1
Repeat dose toxicity study
1
提纲
第一节 第二节 第三节 第四节 第五节
概述 基本原则与要求 基本内容 分类实例讨论 结果的综合分析
2
第一节 概述
3
Single dose
Drug
in vivo：ADME
Repeat dose
Drug
Drug
Drug
Drug
重复给药毒性试验重复给药毒性试验repeatrepeatdosedosetoxicitytoxicitystudystudy是是观察观察反复给药情况下反复给药情况下实验动物出实验动物出毒性反应毒性反应剂量剂量反应关系反应关系主要靶器官主要靶器官毒性反应的性质和毒性反应的性质和损害程度损害程度可逆性等可逆性等毒性产生时间毒性产生时间持续时间持续时间可能反复产生毒性反可能反复产生毒性反应的时间应的时间有否迟发性毒性反应有否迟发性毒性反应有否蓄积毒性有否蓄积毒性耐受性耐受性descriptivetoxicologdescriptivetoxicologyy无观察到有害作用剂量无观察到有害作用剂量obviousadverseeffectlevelobviousadverseeffectlevelnoaelnoaelappliedappliedtoxicologytoxicology二应用意义
❖ 其他：瘤内注射 、舌下给药
23
4、给药频率 ： ❖理想的给药频率及给药间隔尽量与人拟用
方式一致 ❖原则上应每天给药，给药期限长（3个月
或以上）的药物每周至少应给药6天。 ❖根据具体药物的特点设计给药频率（t1/2)
24
5、给药期限 ： ❖与拟用的临床疗程、临床适应症和
用药人群有关
古代经典名方中药复方制剂毒理学研究技术指导原则(征求意见稿)起草说明
一、起草目的为加强对古典医籍精华的梳理和挖掘，改革完善中药审评审批机制，促进中药新药研发和产业发展，《中药注册分类及申报资料要求》（国家局2020年第68号公告）将中药注册分类中的第三类古代经典名方中药复方制剂细分为“3.1按古代经典名方目录管理的中药复方制剂（简称 3.1类）”与“3.2其他来源于古代经典名方的中药复方制剂（简称3.2类）”。
3.2类包括未按古代经典名方目录管理的古代经典名方中药复方制剂和基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂。
对于上述制剂，需要提供非临床安全评价资料。
为指导和规范古代经典名方中药复方制剂的研发与评价，药理毒理学部于2021年启动了《古代经典名方中药复方制剂毒理学研究技术指导原则》的起草工作。
二、起草过程本指导原则起草工作起草始于2021年，列入2021年中心指导原则制修订计划。
根据中心指导原则制定工作程序以及本指导原则起草计划，于2021年8月撰写形成指导原则初稿，经中心指导原则核心工作组讨论，于2021年9月9日召开了指导原则初稿专家讨论会。
专家会后，经药理毒理学部部门技术委员会会议讨论审核，根据专家讨论会意见和部门技术委员会意见进行修订，形成了征求意见稿。
三、起草思路本指导原则在《中药注册分类及申报资料要求》所提出的中药复方制剂毒理学研究要求的基础上，进一步明确和细化古代经典名方中药复方制剂的毒理学研究要求，主要为明确该类药物毒理学研究的内容，并基于其特点提出需特别关注的内容，以及明确3.1类多家企业申报同一品种的毒理学资料能否共享问题。
具体试验的一般要求参考毒理学试验相关指标原则。
四、主要内容本指导原则明确和细化了古代经典名方中药复方制剂的毒理学研究要求，包括毒理学研究的内容、试验管理、各项试验要求、结果分析与评价等。
本指导原则适用于中药注册分类3.1和3.2类。
五、需要说明的问题1、关于毒理学研究内容根据古代经典名方中药复方制剂的定义和范围，古代经典名方属于采用传统工艺、具有人用经验的中药复方制剂，因此按照《中药注册分类及申报资料要求》，一般情况下应提供单次给药毒性试验、重复给药毒性试验资料。
药物非临床安全性评价
• 给药剂量应包括从未见毒性反应的剂量到出现严重毒性反应的剂量，或
达到最大给药量 • 根据所选择的试验方法，必要时应设置空白和/或溶媒（辅料）对照组 • 动物经口给药前一般应进行一段时间的禁食，不禁水
观察时间与指标
• 给药后，一般连续观察至少14天，观察的间隔和频率应适当，以便能观察到毒性反应的出现时 间及恢复时间、动物死亡时间等。如果毒性反应出现较慢或恢复较慢，应适当延长观察时间。
时动物年龄。
给药方案
• 至少应设低、中、高 3个剂量组，以及1个溶媒（或辅料）对照组，必要 时设立空白对照组和/或阳性对照组
• 与临床拟用途径一致，如不一致则应说明理由
• 应每天给药，特殊类型的受试物就其毒性特点和临床给药方案等原因， 可根据具体药物的特点设计给药频率 • 建议分阶段进行重复给药毒性试验以支持不同期限的临床试验。试验期 限的选定可以根据拟定的临床疗程、适应症、用药人群等进行设计。一
药物非临床安全性评价和GLP实验室
• 单次和多次给药毒性试验（啮齿类） • 单次和多次给药毒性试验（非啮齿类，不包括灵长类） 单次和多次给药毒性试验（非啮齿类） • 局部毒性试验 • 免疫原性试验 • 安全性药理试验 • 遗传毒性试验（Ames、微核、染色体畸变） • 生殖毒性试验 • 毒代动力学试验 • 致癌试验 100% 28.6% 48.2% 92.9% 71.4% 67.9% 64.3% 51.8% 44.6% 26.8%
• 局部用药的毒性评价
皮肤用药的毒性研究 （急性和长期、皮肤刺激性、局部刺激性、皮肤超 敏、皮肤光敏、皮肤光毒） 眼睛用药刺激性试验 肌内注射用药局部刺激性试验 滴鼻和吸入剂的毒性试验
应用于直肠、阴道制剂的毒性试验
指导原则：药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则（附件5） • 药物特殊毒性研究与评价
药物重复给药毒性试验技术指导原则
药物重复给药毒性试验技术指导原则一、概述重复给药毒性试验是描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。
重复给药毒性试验可以：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）；④推测第一次临床试验（First in Human, FIH)的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
二、基本原则药物安全性评价试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），药物重复给药毒性试验是药物研发体系的有机组成部分，试验设计要重视与其他药理毒理试验设计和研究结果的关联性，要关注同类药物临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案，还要结合受试物理化性质和作用特点，使得重复给药毒性试验结果与其他药理毒理试验研究互为说明、补充或/和印证。
三、基本内容—1 —（一）受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。
应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。
由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。
当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。
如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。
试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。
化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
药物长期毒性实验设计原则
5.2系统尸解 应对所有动物进行尸解，尸解应全面细致，为组 织病理学检查提供参考。具体脏器、组织参见下。 脑（大脑、小脑、脑干），脊髓（颈、胸、腰 段）、垂体 、胸腺、甲状腺、甲状旁腺、食管 、 唾液腺、胃、小肠和大肠、肝脏 、胆囊* 肾脏、肾 上腺、脾脏、胰腺、气管、肺、主动脉 、心脏、附 睾、睾丸、卵巢、子宫、前列腺 乳腺、坐骨神经、 膀胱、眼（眼科检查发现异常时）*、视神经*、给药 局部、骨髓、淋巴结（包括给药局部淋巴结、肠系膜 淋巴结）
如有合理的理由说明所申报的中药、天 然药物复方制剂有一定的安全性，所检查 的脏器和组织可减少为：心、肝、脾肺、 肾、脑、胃、小肠、大肠、垂 体、脊髓、 骨髓、淋巴结、膀胱、睾丸、附睾、子宫、 卵巢、胸腺、肾上腺及给药局部组织等。
5.3病理切片的检查
取得到的脏器进行病理切片的制作，制作过程 包括取材、固定、脱水与透明、浸蜡、包埋、切 片、摊片、染色、封片等过程，对病理切片进行 分析，观察药物对其的毒性反应。
高剂量组
中剂量组：LOAEL
低剂量组：NOAEL
Log[Dose]
7.观察指标 1.一般状况观察 在试验期间，应观察动物外观体征、行为活动、 腺体分泌、呼吸、粪便、摄食量、体重、给药局 部反应。 2.血液学指标 至少应观察红细胞计数、血红蛋白、白细胞 计数及其分类、血小板、网织红细胞计数、凝血 酶原时间等。当受试物可能对造血系统有影响时， 应进一步进行骨髓的检查。见表1
药物长期毒性实验设计原则
外推
一、毒理学的研究方法
急性毒性 长期毒性 特殊毒理学方法
（致突变实验、生殖毒性试验、致癌作用试 验）
长期毒性
长期毒性是指以低剂量外来化合物长期给予实验
动物接触，观察其 对实验动物所产生的毒性效应。 包括行为改变、血液、生化反应以及各器官的损 害程度等。 长期毒性试验是确定外来化合物的毒性下限，即 长期接触该化合物可以引起机体危害的阈剂量和 无作用剂量。为进行该化合物的危险性评价与制 定人接触该化合物的安全限量标准提供毒理学依 据，如最高容许浓度和每日容许摄入量等。
S3B关于重复剂量组织分布研究的药代动力学指导原则
S3B人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)ICH三方协调指导原则现行ICH程序第4阶段推荐采用1994年10月27日根据ICH程序，有关ICH专家工作组起草了该指导原则，并与管理部门进行了讨论。
在ICH程序第4 阶段，最终草案被推荐给欧洲联盟、日本和美国的管理部门采用。
药代动力学：重复给药的组织分布研究指导原则三方协调的ICH指导原则在ICH指导委员会于1994年10月27日召开的会议上，该指导原则已进入ICH程序第4阶段，被推荐给ICH三方的管理部门采用。
前言对一个化合物的吸收、分布、代谢和排泄的全面认知，在阐述药理学和毒理学研究是很重要的。
组织分布研究对化合物和/或代谢产物的分布和蓄积的信息，尤其在潜在作用部位分布和蓄积的相关性信息是必要的；该信息可能有助于毒理学和药理学研究的设计及解释这些试验的结果。
在欧洲联盟、美国和日本，将单次给药的组织分布研究作为非临床研究的一部分已得到普遍认可。
这些研究通常可提供足够的有关组织分布信息。
对于重复给药的组织分布试验尚无统一的要求。
但是，有些情况下重复给药评价可能获得重要信息。
本文为何时需考虑进行重复给药的组织分布研究以及如何进行这些研究提供指导。
以下情况应考虑进行重复给药的组织分布研究：1. 当单次给药的组织分布研究提示，受试物(和/或代谢物)在器官或组织的表观半衰期明显超过其血浆消除相的表观半衰期,并同时超过毒性研究给药间隔的两倍，可能需要进行合适的重复给药的组织分布研究。
2. 在重复给药的药代动力学或毒代动力学研究中，如果循环中的化合物/代谢产物的稳态水平明显高于单次给药动力学所预期的水平，那么，应考虑进行重复给药的组织分布研究。
3. 在短期毒性研究、单次给药的组织分布研究和药理学研究观察到未预料的，而且对评价受试物的安全有重要意义的组织病理学改变，重复给药的组织分布可能有助于解释这些发现。
这些损伤的器官或组织应是该研究的重点。
4. 开发作为定位靶向释放的药物，可能需要进行合适的重复给药的组织分布研究。
化学药物急性毒性试验技术指导原则
指导原则编号:【H】G P T 1-1化学药物急性毒性试验技术指导原则二○○五年三月目 录一、概述 (1)二、基本原则 (1)三、研究内容 (2)四、数据分析及评价 (4)五、名词解释 (5)六、参考文献 (6)七、附录 (7)八、著者 (16)化学药物急性毒性试验技术指导原则一、概述动物急性毒性试验（Acute toxicity test，Single dose toxicity test），研究动物一次或24小时内多次给予受试物后，一定时间内所产生的毒性反应。
拟用于人体的药物通常需要进行动物急性毒性试验[1]。
急性毒性试验处在药物毒理研究的早期阶段，对阐明药物的毒性作用和了解其毒性靶器官具有重要意义。
急性毒性试验所获得的信息对长期毒性试验剂量的设计和某些药物Ⅰ期临床试验起始剂量的选择具有重要参考价值，并能提供一些与人类药物过量急性中毒相关的信息[1，2]。
本技术指导原则适用于化学药物的动物急性毒性试验。
本指导原则重点阐述急性毒性试验中动物、剂量、给药途径选择的基本原则；对所获得数据的分析及评价要求；以及其中所涉及的科学原理与制定本指导原则的背景。
二、基本原则（一）实验管理药物的急性毒性试验属于安全性评价研究，根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
（二）具体问题具体分析急性毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
应根据化合物的结构特点、理化性质、适应症特点和试验目的等选择合理的试验方法，设计适宜的试验方案，并结合其它药理毒理研究信息对试验结果进行全面的评价。
（三）随机、对照、重复急性毒性试验应符合一般动物试验的基本原则，即随机、对照和重复。
三、研究内容（一）受试物急性毒性试验的受试物应采用制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规定的样品，并注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。
中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则
中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则【Z 】 G P T 2 - 1 指导原则编号：中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则（第二稿）二OO 四年三月十八日目录一、概述 (1)二、急性毒性试验的原则要求 (2)（一）试验管理 (2)（二）试验设计 (2)三、急性毒性试验的基本内容 (2)（一）受试物 (2)（二）实验动物 (2)（三）试验分组 (3)（四）给药途径 (3)（五）给药容量 (3)（六）观察期限 (3)（七）观察指标 (3)（八）结果处理及分析 (3)四、不同情况的中药、天然药物急毒试验的一般要求 (4)五、附录 (6)附录Ⅰ (6)急毒试验的一般研究方法附录Ⅱ (7)急性毒性试验的一般观察结果与可能涉及的器官、组织、系统六、参考文献 (9)七、起草说明 (9)八、著者 (12)中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则一、概述急性毒性是指动物一次或24 小时内多次接受一定剂量的受试物，动物在短期内出现的毒性反应。
其目的是为新药的研发提供参考信息。
中华人民共和国卫生部于1993 年颁发的《中药新药研究指南》和国家药品监督管理局1999 年颁发的《中药新药药理毒理研究的技术要求》，对于统一、规范中药急性毒性试验，推动我国中药的研究和开发起到了积极的作用。
但随着新药研究手段的不断改进，对中药、天然药物认识的进一步深入，这些要求越来越表现出它的局限性。
多数中药、天然药物作用温和，中药复方制剂通过合理的配伍，也可能使毒性减轻。
多数中药、天然药物新药，其处方来源有些是古方，有些是医院制剂或临床经验方，有一定的临床应用基础。
但由于现代中药、天然药物制剂运用了大量的新技术甚至新的理论，与传统中药相比，物质基础和给药方式可能有明显改变，而有些改变带来的结果又是未知的，特别是当某些成分的含量明显提高后，其药理作用可能会明显增强，毒性反应也可能明显增大。
因此，中药、天然药物进行急性毒性试验研究十分必要。
本指导原则是根据中药、天然药物的特点，结合国际上药物安全性评价的要求和我国药物安全性研究现状而制订的。
(整理)药物重复给药毒性研究技术指导原则
附件3药物重复给药毒性试验技术指导原则一、概述重复给药毒性试验是描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。
重复给药毒性试验可以：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）；④推测第一次临床试验（First in Human, FIH)的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
二、基本原则药物安全性评价试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），药物重复给药毒性试验是药物研发体系的有机组成部分，试验设计要重视与其他药理毒理试验设计和研究结果的关联性，要关注同类药物临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案，还要结合受试物理化性质和作用特点，使得重复给药毒性试验结果与其他药理毒理试验研究互为说明、补充或/和印证。
三、基本内容（一）受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。
应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。
由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。
当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。
如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。
试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。
化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
国内外生物制品审评指导原则及法律法规清单
临床药物基因组学：早期临床研究的上市前评估和标签的建议
2013年1月
22
IND研究新药申请和BA/BE生物利用度/生物等效性研究的安全性报告要求
2012年12月
23
重要上市后药品安全性问题的分类
2012年3月
24
药物安全性信息—FDA与公众的交流
2012年3月
25
确定上市前末期和批准后临床研究所需的安全性数据收集范围
2005年2月
48
因临床研究者失职叫停临床试验的相关规定
2004年9月
49
无菌制剂生产质量管理规范
2004年9月
50
生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求
2004年5月
51
新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药学申报资料的内容及格式要求
2003年5月
52
临床研究进程中沟通交流会的药学资料准备要求
2001年5月
CFDA法律法规
1
中华人民共和国药品管理法
2
药物非临床研究质量管理规范
3
药品注册管理办法
4
生物制品注册分类及申报资料要求
5
预防用生物制品注册申办须知
6
新药注册特殊审批管理规定
7
药品补充申请注册事项及申报资料要求
8
药品包装用材料、容器管理办法暂行
9
药品说明书和标签管理规定
10
疫苗储存和运输管理规范
11
2011年11月
4
研发期间安全性更新报告
2010年8月
5
药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：验证申请的背景资料、结构和格式
2010年8月
6
上市后安全数据管理：快速报告的定义和标准
重复给药毒性研究
3、给药途径 (Exposure route)：原则上应与临床 用药途径一致，特殊情况需作说明
❖ 经口给药(by orally)：灌胃(i.g)、灌服胶囊、掺入饲料、 掺入饮水
monitoring)； ❖ 为临床试验中的解毒或解救措施提供参考； ❖ 为更长期的毒性试验(包括致癌试验)的剂量设计和观察指标
的选定提供参考。
7
三、特点： ❖ 研究周期最长 ❖ 困难最大 ❖ 耗资最多 ❖ 难以重复 ❖ 无法替代
总之，重复给药毒性试验是判断一个候选药物是否 有进一步开发的价值、通过权衡利弊能否过渡到临 床的重要依据之一。
重的20％之内。 ❖ 符合国家有关规定的等级要求，来源、品系、
遗传背景清楚，质量合格。 ❖ 选用处于体重增长曲线对数期的动物，试验开
始时大鼠为6周龄左右，Beagle犬为6个月龄 左右，猴为2-3岁左右
少年期
15
3、实验动物的性别和数量 ：
❖ 大鼠：雌、雄各15 - 30只 ❖ Beagle犬或猴：雌、雄各5 - 6只
主要范围。
11
第三节 基本内容
12
一、受试物： 可控性
采用制备工艺稳定、符合临床试验用质量标准规 定的样品，能代表所要评价物质的总体，理化性 质应清晰，包括：
❖ 制作方法(合成、提取、发酵、重组表达等) ❖ 所用的前体及溶剂(工程菌、细胞) ❖ 纯化的方法 ❖ 残留物 ❖ 杂质
13
二、实验动物：
现的：
Descriptive toxicology
❖ 毒性反应 ❖ 剂量-反应关系 ❖ 主要靶器官 ❖ 毒性反应的性质和
损害程度 ❖ 可逆性等
毒性产生时间 持续时间 可能反复产生毒性反 应的时间 有否迟发性毒性反应 有否蓄积毒性 耐受性
S3B：药代动力学：重复给药的组织分布研究指导原则
ICHS3B现行第四阶段版本1994年10月27日发布按照ICH程序，本指导原则由相应的ICH专家工作组制定，并经各监管方征求了意见。
在ICH进程第四阶段，最终草案被推荐给欧盟、日本和美国的监管机构采纳。
首次编码历史日期新编码2005年11月S3B 指导委员会批准进入第二阶段，并发布以公开征询意见1993年10月27日S3B现行第四阶段版本S3B 指导委员会批准进入第四阶段，并推荐给ICH三方的管理机构采纳1994年10月27日S3B在1994年10月27日ICH指导委员会议上进入ICH进程第四阶段，本指导原则被推荐给ICH三方的监管机构采纳。
前言对一个化合物的吸收、分布、代谢和排泄的全面认知，对阐述药理学和毒理学研究是很重要的。
组织分布研究对于提供化合物和/或代谢产物的分布和蓄积的信息至关重要，特别是与潜在作用部位的相关性；该信息可能有助于毒理学和药理学研究的设计及试验结果的解释。
在欧盟、美国和日本，将单次给药的组织分布研究作为非临床研究的一部分已得到普遍认可。
这些研究通常可提供足够的有关组织分布信息。
对于重复给药的组织分布试验尚无统一的要求。
但可能存在重复给药后的评估可提供重要信息的情况。
本文为何时需考虑进行重复给药的组织分布研究以及如何进行这些研究提供指导。
应考虑进行重复给药的组织分布研究的情况：1.当单次给药的组织分布研究提示，受试物(和/或代谢物)在器官或组织的表观半衰期明显超过其血浆消除相的表观半衰期，同时超过毒性研究给药间隔的两倍，可能进行重复给药的组织分布研究是合适的。
2.在重复给药的药代动力学或毒代动力学研究中，如果循环中的化合物/代谢产物的稳态水平明显高于单次给药动力学所预测的水平，则应考虑进行重复给药的组织分布研究。
3.当观察到对受试物的安全性评价有重要意义的组织病理学改变，而这些改变又可能无法从短期毒性研究、单次给药的组织分布研究和药理学研究预测，重复给药的组织分布可能有助于解释这些发现。
化学药物长期毒性试验技术指导原则
文档来源为:从网络收集整理.word版本可编辑.欢迎下载支持.1文档收集于互联网，如有不妥请联系删除.化学药物长期毒性试验技术指导原则一、概述长期毒性试验（重复给药毒性试验）是药物非临床安全性评价的核心内容，它与急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密切的联系，是药物从药学研究进入临床试验的重要环节。
在药物开发的过程中，长期毒性试验的目的是通过重复给药的动物试验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应，降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险。
具体包括以下五个方面：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、剂量－反应关系和时间－反应关系、可逆性等；②判断受试物反复给药的毒性靶器官或靶组织；③推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；④提示临床试验中需重点监测的指标；⑤还可以为临床试验中的解毒或解救措施提供参考。
必须强调的是，长期毒性试验的最终目的是为临床试验和临床用药服务。
本指导原则旨在为长期毒性试验提供技术参考，同时也希望能够对药品的技术审评工作提供帮助，促进药品审评机构与药品注册申请人之间就长期毒性试验达成更为广泛的共识。
本指导原则为化学药物长期毒性试验的一般性原则，仅代表目前对于长期毒性试验的基本认识，其中的内容不完全是进行药物长期毒性试验时必须完成的内容。
具体药物的长期毒性试验应在本指导原则的基础上，根据药物的自身特点制订试验方案。
二、立题原则药物开发的背景和基础研究资料各不相同，在进行长期毒性试验之前应对药物的已有资料进行综合分析，判断是否可以通过已有资料达到长期毒性试验的目的，为临床试验和临床用药提供支持。
原则上，如果已有资料尚不能达到长期毒性试验的目的，从保证临床用药安全的角度就应该进行长期毒性试验；反之，则可以不必进行长期毒性试验。
三、基本原则（一）试验管理根据《中华人民共和国药品管理法》的规定，药物的长期毒性试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》。
ICH遗传毒性标准试验组合的最新要求--ICHS2(R1)人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则介绍(一)
发布日期20080729栏目化药药物评价>>综合评价ICH遗传毒性标准试验组合的最新要求--ICHS2（R1）人用药物遗传毒性试标题验和结果分析指导原则介绍（一）作者黄芳华部门正文内容审评二部黄芳华从2006年9月开始，ICH提出对遗传毒性指导原则进行修订改版，ICH 专家组对遗传毒性试验一系列问题进行了讨论修订，并起草了S2（R1）：Guidance on Genotoxicity Testing and Data Interpretation forPharmaceuticals Intended for Human Use（人用药物遗传毒性试验和结果分析指导原则）。
该指导原则于2008年3月6日达到ICH进程的第二阶段。
根据协调进程，该指导原则由ICH委员会向ICH三方的管理部门（欧盟、日本和美国）以征询国内外的意见。
该指导原则将替代ICH原来的遗传毒性研究的两个指导原则（S2A和S2B），这将对药物遗传毒性研究产生重大的影响。
及时了解国际遗传毒性技术要求的进展，对于国内遗传毒性的研究也有重大意义。
该指导原则对遗传毒性试验标准组合、体内外试验的要求及结果分析和评价方面提出了新的要求。
以下是ICHS2（R1）关于遗传毒性标准试验组合的要求。
一、基本原理药品注册要求对其潜在性遗传毒性进行全面评价。
大量回顾研究表明许多被细菌回复突变（Ames）试验检出是致突变剂的化合物是啮齿类动物致癌剂。
加上体外哺乳动物细胞试验可提高灵敏度和加宽遗传学物质的检测谱，但是同时也降低了预测的特异性，即提高了阳性结果发生率（而该结果与此啮齿类动物致癌性不相关）。
然而，组合方法仍是合理的，因为没有任何一个单一试验能检测所有与肿瘤发生相关的遗传毒性机制。
标准试验组合应具备的基本特征如下：i.用细菌回复突变试验评价致突变性。
该试验能检出相关的遗传学改变和大部分啮齿类动物和人类的遗传毒性致癌剂。
ii.遗传毒性还应采用与哺乳动物细胞体外和/或体内试验进行评价。
对_药物重复给药毒性研究技术指导原则_的解读_笪红远
744中国临床药理学杂志第30卷第8期2014年8月（总第178期）对《药物重复给药毒性研究技术指导原则》的解读Interpretations on the content of the Guidance for Ｒepetitive Dose Toxicity Testing收稿日期：2014－07－23修回日期：2014－07－25基金项目：国家“重大新药创制”科技重大专项基金资助项目（2011ZX09304－001）作者简介：笪红远（1961－），男，主任药师，高级审评员，主要从事新药药理毒理评价工作通信作者：笪红远Tel ：（010）68585566E －mail ：dahy@笪红远，韩玲，王庆利（国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京100038）DA Hong －yuan ，HAN Ling ，WANG Qing －li（Center for Drug Evaluation ，China Food and Drug Administration ，Beijing 100061，China ）摘要：2014年，国家食品药品监督管理总局发布了《药物安全药理学研究技术指导原则》等8项技术指导原则，其中包括《药物重复给药毒性研究技术指导原则》，本文介绍该指导原则的起草背景和有关内容解读。
关键词：指导原则；重复给药毒性研究；解读DOI ：10.13699/ki.1001－6821.2014.08.028中图分类号：Ｒ954文献标志码：C文章编号：1001－6821（2014）08－0744－02Abstract ：In 2014，China Food and Drug Administration issued eight guidances on nonclinical safety studies ，which included the Guidance for Ｒepetitive Dose Toxicity Testing.The article introduces the backgroundand the viewpoint.Key words ：guidance ；repetitive dose toxicity test ；interpret2014－05，国家食品药品监督管理总局2014年第4号通告《规范和指导药物非临床安全性研究》发布《药物安全药理学研究技术指导原则》等8项技术指导原则，其中包括《药物重复给药毒性研究技术指导原则》。
药物遗传毒性研究技术指导原则
药物遗传毒性研究技术指导原则（征求意见稿）药物遗传毒性研究技术指导原则一、概述遗传毒性研究（Genotoxicity Study）是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他研究尤其是致癌性、生殖毒性等研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。
拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。
遗传毒性试验是指用于检测通过不同机制直接或间接诱导遗传学损伤的受试物的体外和体内试验，这些试验能检出DNA损伤及其损伤的固定。
以基因突变、较大范围染色体损伤或重组形式出现的DNA损伤的固定，通常被认为是可遗传效应的基础，并且是恶性肿瘤多阶段发展过程的重要因素（恶性肿瘤发展变化是一个复杂过程，遗传学改变可能仅在其中起部分作用），染色体数目的改变也与肿瘤发生有关，并可提示生殖细胞出现非整倍体的可能性。
在遗传毒性试验中呈阳性的化合物为潜在人类致癌剂和/或致突变剂。
由于在人体中已建立了某些致突变/遗传毒性化合物的暴露和致癌性之间的关系，而对于遗传性疾病尚难以证明有类似的关系，故遗传毒性试验主要用于致癌性预测。
但是，因为生殖细胞突变与人类疾病具有明确的相关性，所以也因同样重视化合物引起潜在可遗传性效应的风险。
此外，遗传毒性试验结果可能对致癌性试验的结果分析有重要作用。
因此，在药物开发的过程中，遗传毒性试验的目的是通过一系列试验来预测受试物是否有遗传毒性，在降低临床试验受试者和药品上市后使用人群的用药风险方面发挥重要作用。
本指导原则重点阐述遗传毒性试验的基本原则，介绍标准试验组合方案，阐述体内外试验的基本原则，以及对试验结果的分析评价与追加研究策略。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
二、基本原则（一）实验管理要求药物的遗传毒性试验属于安全性评价研究，必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），并在通过GLP认证的实验室进行。
（二）具体问题具体分析遗传毒性试验的设计，应该在对受试物认知的基础上，遵循“具体问题具体分析”的原则。
国家食品药品监督管理局关于印发手性药物质量控制研究等4个技术指导原则的通知
国家食品药品监督管理局关于印发手性药物质量控制研究等4个技术指导原则的通知文章属性•【制定机关】国家食品药品监督管理局(已撤销)•【公布日期】2006.12.19•【文号】国食药监注[2006]639号•【施行日期】2006.12.19•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】药政管理正文国家食品药品监督管理局关于印发手性药物质量控制研究等4个技术指导原则的通知（国食药监注[2006]639号）各省、自治区、直辖市食品药品监督管理局（药品监督管理局）：为科学规范和指导药物研究工作，保证药物研究质量，国家局组织制定了《抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则》、《手性药物质量控制研究技术指导原则》、《药物生殖毒性研究技术指导原则》和《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》等4个研究技术指导原则，现予发布，请参照执行。
附件：1．抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则2．手性药物质量控制研究技术指导原则3．药物生殖毒性研究技术指导原则4．细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则国家食品药品监督管理局二○○六年十二月十九日附件一：抗HIV药物非临床药效学研究技术指导原则一、概述艾滋病的全称是“获得性免疫缺陷综合征”（Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS），它是由艾滋病病毒，即“人类免疫缺陷病毒”（Human immunodeficiency virus，HIV）感染而导致的一种传染性疾病。
HIV在分类学上属于逆转录病毒科（Retroviridae）、慢病毒属（Lentivirus）、灵长类慢病毒群（Primate lentivirus group）。
HIV分为二型：HIV-1和HIV-2。
HIV-1为全球性流行，HIV-2主要流行于非洲少数国家。
HIV-1较HIV-2 有更强的传播和致病能力。
由于目前的研究和治疗经验主要针对HIV-1，本指导原则主要涉及抗HIV-1的药物。
药物毒代动力学研究技术指导原则
药物毒代动力学研究技术指导原则一、概述毒代动力学研究目的是获知受试物在毒性试验中不同剂量水平下的全身暴露程度和持续时间，预测受试物在人体暴露时的潜在风险（注释1）。
毒代动力学是非临床毒性试验的重要研究内容之一，其研究重点是解释毒性试验结果和预测人体安全性，而不是简单描述受试物的基本动力学参数特征。
毒代动力学研究在安全性评价中的主要价值体现在：（一）阐述毒性试验中受试物和/或其代谢物的全身暴露及其与毒性反应的剂量和时间关系；评价受试物和/或其代谢物在不同动物种属、性别、年龄、机体状态（如妊娠状态）的毒性反应；评价非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案的合理性。
（二）提高动物毒性试验结果对临床安全性评价的预测价值。
依据暴露量来评价受试物蓄积引起的靶部位毒性（如肝脏或肾脏毒性），有助于为后续安全性评价提供量化的安全性信息。
（三）综合药效及其暴露量和毒性及其暴露信息来指导人体试验设计，如起始剂量、安全范围评价等，并根据暴露程度来指导临床安全监测。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
生物制品的毒代动力学研究可参考本指导原则（注释2）。
二、基本原则毒代动力学研究需执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）（注释3）。
毒代动力学试验通常伴随毒性试验进行，常被称为伴随毒代动力学试验。
开展研究时可在所有动物或有代表性的亚组或卫星组动物中进行，以获得相应的毒代动力学数据（注释4）。
三、基本内容（一）暴露量评估毒代动力学试验的基本目的是评估受试物和/或其代谢物的全身暴露量，常通过适当数量的动物和剂量组来开展研究。
伴随毒代动力学研究所用动物数量应保证能获得足够的毒代动力学数据。
由于毒性试验中通常采用两种性别动物，暴露测定也应包括两种性别的动物。
选择单性别动物时应说明理由（注释5）。
暴露评估应考虑以下因素（注释6）：血浆蛋白质结合、组织摄取、受体性质和代谢特征的种属差异、代谢物的药理活性、免疫原性和毒理学作用。
在血浆药物浓度相对较低时，特殊的组织或器官也可能会有较高水平的受试物和/或其代谢物。
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药物重复给药毒性试验技术指导原则一、概述重复给药毒性试验是描述动物重复接受受试物后的毒性特征，它是非临床安全性评价的重要内容。
重复给药毒性试验可以：①预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量效和时效关系、以及可逆性等；②判断受试物重复给药的毒性靶器官或靶组织；③如果可能，确定未观察到临床不良反应的剂量水平（No Observed Adverse Effect Level，NOAEL）；④推测第一次临床试验（First in Human, FIH)的起始剂量，为后续临床试验提供安全剂量范围；⑤为临床不良反应监测及防治提供参考。
本指导原则适用于中药、天然药物和化学药物。
二、基本原则药物安全性评价试验必须执行《药物非临床研究质量管理规范》（GLP），药物重复给药毒性试验是药物研发体系的有机组成部分，试验设计要重视与其他药理毒理试验设计和研究结果的关联性，要关注同类药物临床使用情况、临床适应症和用药人群、临床用药方案，还要结合受试物理化性质和作用特点，使得重复给药毒性试验结果与其他药理毒理试验研究互为说明、补充或/和印证。
三、基本内容—1 —（一）受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。
应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。
由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。
当给药时间较长时，应考察配制后体积是否存在随放置时间延长而膨胀造成终浓度不准的因素。
如果由于给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。
试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格及生产单位。
化学药物：受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。
试验中所用溶媒和/或辅料应标明名称、标准、批号、有效期、规格和生产单位等，并符合试验要求。
在药物研发的过程中，若受试物的工艺发生可能影响其安全性的变化，应进行相应的安全性试验。
—2 —化学药物试验过程中应进行受试物样品分析，并提供样品分析报告。
成分基本清楚的中药、天然药物也应进行受试物样品分析。
（二）实验动物重复给药毒性试验通常采用两种实验动物，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类。
理想的动物应具有以下特点：①对受试物的代谢与人体相近；②对受试物敏感；③已有大量历史对照数据，来源、品系、遗传背景清楚。
在重复给药毒性试验前应采用合适的试验方法对实验动物种属或品系进行选择。
通常，啮齿类动物首选大鼠、非啮齿类动物首选Beagle 犬，特殊情况下可选用其他种属或品系动物进行重复给药毒性试验，必要时选用疾病模型动物进行试验。
实验动物应符合国家对相应等级动物的质量规定要求，具有实验动物质量合格证明。
一般选择正常、健康、性成熟动物，同性别体重差异应在平均体重的20%之内。
应根据试验期限和临床拟用人群确定动物年龄，一般大鼠为6～9周龄，Beagle犬6～12月龄，猴3～5岁，动物年龄应尽量接近，应注明开始给药时动物年龄。
—3 —每个剂量组动物数，啮齿类一般不少于15只/性别（主试验组10只，恢复组5只），非啮齿类一般不少于5只/性别（主试验组3只，恢复组2只）。
（三）给药方案1. 给药剂量：重复给药毒性试验原则上至少应设低、中、高3个剂量组，以及1个溶媒（或辅料）对照组，必要时设立空白对照组和/或阳性对照组；高剂量原则上使动物产生明显的毒性反应，低剂量原则上相当或高于动物药效剂量或临床使用剂量的等效剂量，中剂量应结合毒性作用机制和特点在高剂量和低剂量之间设立，以考察毒性的剂量-反应关系。
2. 给药途径：原则上应与临床拟用途径一致，如不一致则应说明理由。
3. 给药频率：原则上重复给药毒性试验中动物应每天给药，特殊类型的受试物就其毒性特点和临床给药方案等原因，可根据具体药物的特点设计给药频率。
4. 试验期限：建议分阶段进行重复给药毒性试验以支持不同期限的临床试验。
试验期限的选定可以根据拟定的临床疗程、适应症、用药人群等进行设计。
一般重复给药毒性试验的试验期限与所支持的临床试验及上市申请的关系详见附录（一）。
—4 —（四）检测指标重复给药毒性试验应检测指标详见附录（二）。
此外，还应结合受试物的特点及其他试验中已观察到的改变或背景信息（如关于处方组成成分毒性的文献报道等），在不影响正常毒性观察和检测的前提下增加合理的指标。
实验动物相关指标的历史背景数据在重复给药毒性试验中具有重要的参考意义。
在结束动物安乐死时进行一次全面检测；当试验期限较长时，应根据受试物的特点及相关信息选择合适的时间点进行阶段性检测；试验期间对濒死或死亡动物应及时采集标本进行检测，分析濒死或死亡的原因；恢复期结束时进行一次全面的检测。
给药前应对动物进行适应性饲养，啮齿类动物应不少于5天，非啮齿类动物不少于2周。
在适应性饲养时，对实验动物进行外观体征、行为活动、摄食情况和体重检查，非啮齿类动物至少应进行2次体温、血液学、血液生化学和至少1次心电图检测。
给药期间，根据试验期限的长短和受试物的特点确定检测时间和检测次数。
原则上应尽早发现毒性反应，并反映出观测指标或参数变化与试验期限的关系。
—5 —给药结束，对主试验组动物进行系统的大体解剖，称重主要脏器并计算脏器系数；进行组织病理学检查并出具完整的病理学检查报告，如发现有异常变化，应附有相应的组织病理学照片。
非啮齿类动物对照组和各给药组主要脏器组织均应进行组织病理学检查；啮齿类动物对照组、高剂量组、尸检异常动物应进行详细检查，如高剂量组动物某一组织发生病理改变，需要对其他剂量组动物的相同组织进行组织病理学检查；通常需要制备骨髓涂片，以便当受试物可能对动物造血系统有影响时进行骨髓检查。
给药结束后，继续观察恢复期动物，以了解毒性反应的可逆性和可能出现的迟发毒性；应根据受试物代谢动力学特点、靶器官毒性反应和恢复情况确定恢复期的长短，一般情况下应不少于4周。
（五）伴随毒代动力学重复给药毒性试验应伴随进行药物毒代动力学试验，具体内容参照相应指导原则。
四、结果分析与评价重复给药毒性试验的最终目的在于预测人体可能出现的毒性反应。
只有通过对试验结果的科学分析和全面评价才能够清楚描述动物的毒性反应，并推断其与人体的相关性。
重复给药毒性试验结果的分析和评价是重复给药毒性试验的必要组成部分。
—6 —（一）试验结果的分析分析重复给药毒性试验结果，判断动物是否发生毒性反应及毒性靶器官，描述毒性反应的性质和程度（包括毒性反应的起始时间、程度、变化规律和消除时间），如果有动物死亡应分析死亡原因，确定安全范围，并探讨可能的毒性作用机制。
1. 正确理解试验数据的意义在对重复给药毒性试验结果进行分析时，应正确理解均值数据和个体数据的意义。
啮齿类动物重复给药毒性试验中组均值的意义通常大于个体动物数据的意义，实验室历史背景数据和文献数据可以为结果的分析提供参考；非啮齿类动物单个动物的试验数据往往具有重要的毒理学意义，是试验动物数量较少、个体差异较大的原因。
此外，非啮齿类动物试验结果必须与给药前数据、对照组数据和实验室历史背景数据进行多重比较，要考虑文献数据参考价值有局限性。
在分析重复给药毒性试验结果时应综合考虑数据的统计学意义和生物学意义，正确利用统计学假设检验有助于确定试验结果的生物学意义，要考虑具有统计学意义并不一定代表具有生物学意义；在判断生物学意义时要考虑参数变化的剂量-反应关系、其他关联参数的改变、与历史背景数据的比较等因素；分—7 —析试验结果时，须对出现的异常数据应判断是否由受试物毒性引起并给予科学解释。
2. 正确判断毒性反应给药组和对照组之间检测结果的差异可能来源于受试物有关的毒性、动物对药物的适应性改变或正常的生理波动，也可能源于试验操作失误和动物应激。
在分析试验结果时，应关注参数变化的剂量－反应关系、组内动物的参数变化幅度和性别差异，同时综合考虑多项毒理学指标的检测结果，分析其中的关联和受试物作用机制，以正确判断药物的毒性反应。
单个参数的变化往往并不足以判断化合物是否引起毒性反应，可能需要进一步进行相关的试验。
此外，毒代动力学试验可以为毒性反应和毒性靶器官的判断提供重要的参考依据。
（二）动物毒性反应对于临床试验的意义将重复给药毒性试验结果外推至人体时，不可避免地会涉及到受试物在动物和人体内毒性反应之间的差异。
首先，不同物种、同物种不同种属或个体之间对于某一受试物的毒性反应可能存在差异；其次，由于在重复给药毒性试验中通常采用较高的给药剂量，受试物可能在动物体内呈非线性动力学代谢过程，从而导致与人体无关的毒性反应；另外，重复给药毒性试验难以预测一些在人体中发生率较低的毒性反应或仅在—8 —小部分人群中出现的特异质反应；同时有些毒性反应目前在动物中难以观察，如头痛、头昏、头晕、皮肤搔痒、视物模糊等。
鉴于以上原因，动物重复给药毒性试验的结果不一定完全再现于人体临床试验。
但如果没有试验或文献依据证明受试物对动物的毒性反应与人体无关，在进行药物评价时必须首先假设人最为敏感，重复给药毒性试验中动物的毒性反应将会在临床试验中出现。
进行深入的作用机制研究将有助于判断动物和人体毒性反应的相关性。
（三）综合评价重复给药毒性试验是药物非临床安全性研究的有机组成部分，是药物非临床毒理学研究中综合性最强、获得信息最多和对临床指导意义最大的一项毒理学试验。
对其结果进行评价时，应结合受试物的药学特点，药效学、药代动力学和其他毒理学的试验结果，以及已取得的临床试验结果，进行综合评价。
对于重复给药毒性试验结果的评价最终应落实到受试物的临床不良反应、临床毒性靶器官或靶组织、安全范围、临床需重点检测的指标，以及必要的临床监护或解救措施。
五、参考文献1.化学药物长期毒性试验技术指导原则. 国家药品监督管理局，2005.3.—9 —2.中药、天然药物长期毒性试验技术指导原则. 国家药品监督管理局，2005.3.3.周宗灿. 毒理学基础. 第二版. 北京医科大学出版社，2000.4.秦伯益. 新药评价概论. 第二版人民卫生出版社，1998.5.Guidance on nonclinical safety studies for the conduct of human clinical trials and marketing authorization for pharmaceuticals , ICH/M3(R2) 2009.6.6.Guideline on repeated dose toxicity, EMA 2010.3.7.Redbook 2000 IV.C, FDA 2003，2007.8.Note for guidance on toxicokinetics: The assessment of systemic exposure in toxicity studies, ICH /S3A 2007.六、注释（一）试验期限的考虑试验期限应与拟开展的临床试验期限和上市要求相匹配；通过较短试验期限的毒性试验获得的信息，可以为较长试验期限的毒性试验设计提供给药剂量、给药频率、观察指标等方面的参考；同时，临床试验中获得的信息有助于设计较长试验期限的动物毒性试验方案，降低药物开发的风险。