药品安全与药物手性
手性药物药学研究技术指导原则(0506)
附件二手性药物质量控制研究技术指导原则手性药物质量控制研究技术指导原则一、概述三维结构的物体所具有的与其镜像的平面形状完全一致，但在三维空间中不能完全重叠的性质，正如人的左右手之间的关系，称之为手性。
具有手性的化合物即称为手性化合物。
手性是自然界的一种基本属性，组成生物体的很多基本结构单元都具有手性，如组成蛋白质的手性氨基酸除少数例外，大都是L-氨基酸；组成多糖和核酸的天然单糖也大都是D构型。
作为调节人类的相关生命活动而起到治疗作用的药物，如果在参与体内生理过程时涉及到手性分子或手性环境，则不同的立体异构体所产生的生物活性就可能不同。
手性化合物除了通常所说的含手性中心的化合物外，还包括含有手性轴、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。
在本指导原则中所指的手性药物主要是指含手性中心的药物，其它类型的手性药物也可参考本指导原则的基本要求。
手性药物是指分子结构中含有手性中心（也叫不对称中心）的药物，它包括单一的立体异构体、两个以上（含两个）立体异构体的不等量的混合物以及外消旋体。
不同构型的立体异构体的生物活性也可能不同，大致可分为以下几种情况【1】：1）药物的生物活性完全或主要由其中的一个对映体产生。
如S-萘普生在体外试验的镇痛作用比其R异构体强35倍。
2）两个对映体具有完全相反的生物活性。
如新型苯哌啶类镇痛药-哌西那朵的右旋异构体为阿片受体的激动剂，而其左旋体则为阿片受体的拮抗剂。
3）一个对映体有严重的毒副作用。
如驱虫药四咪唑的呕吐副作用是由其右旋体产生的。
4）两个对映体的生物活性不同，但合并用药有利。
如降压药-萘必洛尔的右旋体为β-受体阻滞剂，而左旋体能降低外周血管的阻力，并对心脏有保护作用；抗高血压药物茚达立酮【2】的R异构体具有利尿作用，但有增加血中尿酸的副作用，而S异构体却有促进尿酸排泄的作用，可有效降低R异构体的副作用，两者合用有利。
进一步的研究表明，S与R异构体的比例为1:4或1:8时治疗效果最好。
第二十五章手性药物
10、立体选择性反应和立体专一性反应 （stereoselective reaction, stereospecefic reaction）
▪ 如果一个反应不管反应物的立体化学如何，生成 的产物只有一种立体异构体（或有两种立体异构 体时，其中一种异构体占压倒优势），这样的反 应被称之为立体选择性反应。
▪ 更为广义的不对称合成的定义为，一个反 应，其中底物分子整体中的非手性单元由 反应剂以不等量地生成立体异构产物的途 径转化为手性单元。也就是说，不对称合 成是一个过程，它将潜手性（prochiral） 单元转化为手性单元，使得产生不等量的 立体异构产物。
一个成功的不对称反应的标准
▪ 1）高的对映体过量（e.e）； ▪ 2）用于不对称反应的反应剂应易于制备
第二十五章 手性药物
第一节 手性药物概述 第二节 与手性药物有关的几个重要术语 第三节 手性药物的通用制造方法与技术 第四节 手性药物的生物不对称合成原理 第五节 典型手性药物制造技术及工艺
第一节 手性药物概述
手性 是用来表达化本物分子结构不对称性的术 语。如同人的左手和右手不对称，不能相互叠合， 彼此的关系如同实物与镜像。
➢（7）两种对映体中，一种对映体为另一对映体 的竞争性拮抗剂。如左旋异丙肾上腺素是β受体激动
剂，而右旋异丙肾上腺素则为其竞争性拮抗剂，且两者 与β受体的亲和性相当 。
下图，表25-1为一些药物或化合物异构体的不 同药理活性或其它特性 ：
药物或化合物名称
构型
沙利度安
R
（thalidomide）
S
氯霉素
▪ 不对称合成常常也被称之为手性合成。最 初的定义为，不对称合成是一个用纯手性 试剂通过非手性底物的反应形成光学活性 化合物（optically active compound）的 过程，即从一个具有对称构造的化合物产 生光学活性物质的反应过程。
药品安全与药物手性
8/10/2020
15
美 国 FDA'S POLICY STATEMENT FOR THE
DEVELOPMENT OF NEW STEREOISOMERIC
DRUGS,1992 中国SFDA:手性药物药学研究技术指导原则 (HGPH8-1),2006年6月
Canada Minister of Health ,GUIDANCE FOR INDUSTRY, Stereochemical Issues in Chiral Drug Development
(leuvlo), counterclockwise, optical rotation. Used interchangably with (+)/(-) Rightward/leftward arrangement of substituents about chiral center (archaic, used for amino acids & carbohydrates) Rightward (rectus)/leftward (sinister) arrangement of substituents about chiral center (modern, used for drugs)
欧洲、日本。。。。。。
8/10/2020
16
Enantiomeric interactions with a chiral biological macromolecule (Easson-Stedman model).
8/10/2020
3
穿龙薯蓣（左手性）
常青油麻藤 （右手性 ）
在植物界许多藤本植物的茎是右手性的， 少量是左手性的，一部分则不显现手性。
药物手性及其临床药理学意义
药物手性及其临床药理学意义宇宙空间结构是不对称的，即手性的；若是将整个太阳系放在镜子前，人们会发觉太阳系中单个个体运行的轨迹与镜子中的映像是不能重合的——生命活动是由手性支配的。
我敢断言，无论是从个体结构仍是外在形式来看，所有的物种最初均具有宇宙普遍的手性。
——法国化学家路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）手性是宇宙的普遍特征三维结构物体所具有的与其镜像平面形状完全一致、但在三维空间不能完全重合的性质（正如人的左右手间的关系）被称之为“手性（chirality）”。
手性是宇宙的普遍特征。
作为生命活动重要基础物质的蛋白质、多糖、核酸（图1）均具有手性特征。
具有手性特征的化合物称为手性化合物。
当药物分子中碳原子上连接有４个不同的基团时，该碳原子被称为手性中心（也称不对称中心），相应的药物被称作手性药物。
目前，临床应用的手性药物表现形式包括单一的立体异构体、两个或以上立体异构体的不等量混合物及外消旋体等。
手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间严格的手性识别与匹配而实现的。
手性药物的立体结构只有与特定受体的立体结构存在互补关系时，其活性部位才能进入受体靶位，发挥应有的生理作用。
一对对映体间通常只有一个适合进入受体靶位发挥疗效，属于高活性对映体，被称之为优映体。
与之相对，低活性对映体被称之为劣映体。
药物立体构象的多少是由药物所含“手性中心”多少决定的。
一种药物含有n个手性中心，则其就存在2n个异构体，而异构体中包括对映体和非对映体。
手性药物对映体通常须肯定其绝对构型（S、R或D、L）。
手性药物的药效学、毒理学关系若是立体结构不同，手性药物的疗效、安全性方面可能存在专门大不同。
手性药物不同对映体间药效学表现为：①只有一个对映体有药理活性，如联苯双酯，右旋体（+）联苯双酯为活性体；②一种对映体为另一对映体的竞争性拮抗剂，如多巴酚丁胺R(-)型对映体对β受体呈拮抗作用，反之S(+)型对映体对β受体呈激动作用；③对映体具有相反作用，如巴比妥类化合物，其S(-)体是镇定药，对中枢神经系统有抑制作用；而R(+)体则是惊厥剂，具有中枢神经系统兴奋作用。
药物分子的手性性质与手性识别研究
药物分子的手性性质与手性识别研究手性是指物质结构可分为两种非对称成分，即左旋和右旋体，其镜像形状不可重叠。
在自然界中，许多生物分子具有手性结构，包括药物分子。
药物分子的手性性质对于其生物活性和安全性具有重要影响。
药物的手性识别研究是近年来药物化学领域的重要研究方向，本文将对药物分子的手性性质和手性识别进行深入探讨。
一、药物分子的手性性质药物分子的手性性质是指药物分子存在一个或多个手性中心，从而使得该分子具有左旋和右旋两种不可重叠的异构体。
手性中心是指原子或原子团的排列方式对称性不同，最简单的手性中心是四个不同的基团围绕着一个碳原子排列而成的立体中心。
手性分子具有优势的生物活性和选择性，与对应的惰性对映异构体相比，手性活性物质具有显著的生物活性和不同的选择性。
世界上绝大多数的生物体都是具有手性的，同时机体也有对于手性的选择性。
药物分子的手性性质与手性识别相关，是药物化学研究的重要内容。
二、药物分子的手性识别药物分子的手性识别是指生物体对手性分子的选择性作用。
生物体对于手性的选择性源于其分子结构、酶的立体构型等因素。
手性识别是由分子之间的相互作用所决定的，包括键合作用、静电作用、范德华力、氢键等。
这些相互作用对于药物分子的药理活性、代谢和毒性等起到重要的作用。
不同的手性异构体在生物体内可能通过不同的途径被吸收、代谢和排除，从而导致不同的药效和药物代谢。
药物分子的手性识别不仅在药理学研究中有重要意义，也在制药工艺、临床应用中具有实际应用价值。
手性药物通常具有单一惰性异构体的活性，而惰性对映异构体可能产生不良反应甚至毒性。
通过手性识别的研究，可以制备单一惰性异构体的手性药物，提高药物的疗效和安全性，减少不良反应。
手性识别的研究也可以为药物合理应用提供理论参考，优化合理用药方案。
三、手性识别的方法和研究进展手性识别的方法主要包括合成方法、分离技术、分析方法和计算模拟方法等。
合成方法包括手性拆分、手性合成和手性催化等。
第八章、 药物的手性和手性
药效学
活性相似但强度不同： 氧氟沙星：抑制细菌拓扑异构酶II活性S是R的9.3倍，
是消旋 体的1.3倍。各种细菌抑菌活性S为R的8-128倍。 单一对映体有活性： 芳香丙醇胺类β-肾上腺素受体阻断剂
In 2000, the worldwide sales of single enantiomer compounds reached 123 billion US dollars. Such marketing regulations for synthetic drugs, coupled with recent progress in stereoselective organic synthesis, resulted in a significant increase in the proportion of single-enantiomer drugs.
antibacterial, to be a powerful and safe weapon for the treatment of bacterial infections. DNA duplication resistance 药效和副作用：左旋体活性是右旋体的8-12倍，是外消 旋体的2倍，不良反应比氧氟沙星低，且水溶性大， 为外消旋体的8倍。
对映体与不同代谢酶有选择性，所以代谢位点和方式不同。
O
N
OH H
普萘洛尔Propranolol
萘环羟化和葡萄糖醛 酸化有立体选择性， 侧链氧化脱胺则无。
S
O HN
C2H5
N CH3
O R
HO
O
HN
C2H5
N CH3
O
O HN
二者药代和药 效有很大差异
什么是手性药物
什么是手性药物？四川大学华西药学院郑虎教授解释说，如人体的左右手一样，在空间上不能完全叠合，却能互为镜像的奇特属性，我们就称之为“手”性。
具有互呈镜像结构的化学物分子互称为对映异构体或光学异构体，即左（右）手与右（左）手互称对映异构体。
手性药物是指只含单一对映体的药物，即只有一只“左手”或一只“右手”的药物。
而含有一对对映异构体的药物则好像人的左右手一样，左手——左旋体（（R型，D型，（+）型）与右手——右旋体（（S型，L型，（-）型）以同等的量共生，这样构成的药物称为消旋药物。
手性是自然界的本质属性之一，郑教授说，作为生命活动重要基础的生物大分子，如核酸、蛋白质、多糖等分别由具有手性的D-DNA、L-氨基酸、D-单糖构成，载体、酶、受体等也都具有手性，它们一起构成了人体内高度复杂的手性环境。
药物在进入体内后，其药理作用是通过与体内这些靶分子之间的严格手性匹配和分子识别能力而实现的。
立体结构相匹配的药物通过与体内酶、核酸等大分子中固有的结合位点产生诱导契合，从而抑制（或激动）该大分子的生理活性，达到治疗的目的。
一般情况下，具有手性药的药物，它的两个对映体在体内以不同的途径被吸收、活化或降解，所以在体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显著的差异。
当一个有手性的化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。
药物能起作用的仅是其中的一只“手”，这只高活性的“手”我们称为优对映体；而另一只“手”效力微小或干脆使不出“劲”，或不能很好地契合而成为无效对映体，或与其它大分子契合产生不同的药理作用，甚至产生毒性，称为劣对映体。
以前由于对此缺少认识，人类曾经有过惨痛的教训。
发生在欧洲震惊世界的“反应停”事件就是一例。
20世纪50年代，德国一家制药公司开发出一种镇静催眠药反应停（沙利度胺），对于消除孕妇妊娠反应效果很好，但很快发现许多孕妇服用后，生出了无头或缺腿的先天畸形儿。
虽然各国当即停止了销售，但却造成6000多名“海豹儿”出生的灾难性后果。
手性药物药学研究技术指导原则
手性药物药学研究技术指导原则手性药物指的是具有手性的化学结构的药物，即分子中存在手性中心。
手性药物由于其分子结构的对称性差异，其对生物体的效果可能会有差异。
因此，在药学研究中对手性药物的研究技术需要遵循一些指导原则。
下面将介绍手性药物药学研究技术的指导原则。
首先，对手性药物进行制备时，应该尽量合成纯异构体或者特定的单一异构体。
由于手性药物的两个异构体可能具有不同的药效和药代动力学性质，同时可能产生不同的副作用和毒性。
因此，在药学研究中应该尽量制备纯异构体或者特定的单一异构体，以确保药物的安全性和有效性。
其次，在手性药物的分析过程中，应该对其进行手性分析。
手性分析是用来确定手性药物中两个异构体的相对含量和化学结构差异的方法。
常用的手性分析方法包括手性色谱、手性质谱、核磁共振等。
通过手性分析可以了解手性药物的药理学和药代动力学性质，为药物的优化设计提供依据。
此外，在手性药物的体内代谢研究中，应该考虑手性药物的代谢途径和代谢产物的手性。
手性药物在体内往往经历酶催化的代谢反应，例如氧化、还原、水解等。
代谢产物的手性可能不同于母药，因此需要对药物代谢产物进行手性分析，了解其影响药物活性的机制。
另外，手性药物的药效和毒性研究也需要考虑其对手性异构体的选择性。
手性药物的二异构体可能具有不同的药效和毒性。
在药效研究中，需要通过体内和体外实验确定不同手性异构体的活性差异。
在毒性研究中，需要考虑不同手性异构体的毒性差异，以及可能的药物-手性异构体间的相互作用。
最后，对于手性药物的制剂研究，需要考虑拆分和搭桥剂型的选择。
一些手性药物具有类似的药代动力学性质，但在药效上可能存在差异。
在制剂研究中，可以通过拆分和搭桥剂型来调节手性药物的药效。
拆分剂型是将手性药物分开使用，搭桥剂型是将两个手性异构体组合在一起使用。
通过选择合适的剂型，可以调节手性药物的药效，提高治疗效果。
总结起来，手性药物药学研究技术的指导原则包括尽量制备纯异构体或特定单一异构体、进行手性分析、考虑手性药物的代谢和代谢产物的手性、考虑手性异构体对药效和毒性的影响，并在制剂研究中选择合适的剂型。
手性与药物——精选推荐
⼿性与药物药物分⼦的⼿性与其功能综述华南师范⼤学莫晓东 20110006018摘要：⼿性是⾃然界的普遍特征。
构成⽣物⼤分⼦及⼩分⼦虽然从原⼦组成来看是⼀模⼀样，但其空间结构却成镜⾯关系，所以叫做⼿性分⼦。
⼿性药物的也就是化学组成⼀样，但它们各⾃药效、⽣理活性和药理存在差异的分⼦。
关键字：⼿性药物对映异构旋光异构体外消旋体药效治疗作⽤⼿性药物是指其分⼦⽴体结构和它的镜像彼此不能够重合,将互为镜像关系⽽⼜不能重合的⼀对药物结构称为对映体，对映体各有不同的旋光⽅向：左旋、右旋、外消旋，分别⽤(- )、(+)、(±)符号表⽰。
1．⼿性分⼦存在药效的差异⾃然状况下⼤多数分⼦的左旋和右旋各占50%，两种对映异构体等量混合表现为⽆旋光性，所以⼜称为外消旋体。
但不同空间异构的分⼦却可能存在截然相反的药效，往往只有其中的⼀种具有活性，另外⼀种甚⾄具有毒性。
如右图1，为药物沙利度胺（thalidomide俗称：反应停）的两种⼿性异构分⼦，有图可见仅⼀个碳上⾯连接的基团不同，具有完全不同的药效。
该药20世纪50年代最先在德国上市，作为镇静剂和⽌痛剂，主要⽤于治疗妊娠恶⼼、呕吐，因其疗效显著，不良反应轻且少，⽽迅速在全球⼴泛使⽤。
但是仅其中的R- 异构体有良好的镇静作⽤。
其中的S- 异构体，不但没有镇静作⽤还有其他严重的副作⽤。
上世纪50年代中期，欧洲和⽇本的孕妇服⽤外消旋的“反应停”⽽引起成千上万个婴⼉畸形。
服⽤过此药的孕妇中有不少产下海豚状畸形⼉，成为震惊国际医药界的悲惨事件。
这时间之后许多国家药政部门已对单⼀对映体作为药物的开发研究、专利申请和注册登记等都已开始作出相应的法律规定。
对具有⼿性分⼦的药物提出了指导原则。
说明药物中所含的对映体各⾃的药理作⽤、毒性和临床效果。
2、不同的⼿性分⼦的作⽤关系通过上⾯的沙利度胺的例⼦得出⼿性药物可能具有不同的药效，事实上⼿性药物还具有其他的相互作⽤。
2.1两种对映体⼀种有治疗药理活性，另⼀种产⽣毒副作⽤2.2两种对映体的药理活性可相互协同，具有互补作⽤2.3两种对映体⼀种有治疗药理活性，另⼀种产⽣毒副作⽤2.4对映体具有相反的活性。
生物制药第十一章 手性药物
结晶法拆分又分为直接结晶法拆分和非对映异构体拆分，分别适
用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。前者是在一种外消旋混 合物的过饱和溶液中直接加入某一对映体的晶种，使该对映体优先 析出；后者是外消旋化合物与另一手性化合物（拆分剂，通常是手
性酸或手性碱）作用生成两种非对映异构体盐的混合物，然后利用 两种盐的性质差异用结晶法分离之。
1957年～1962年，造成数 万名婴儿严重畸形。 进一步研究表明，其致畸 作用是由沙利度胺其中的 一个异构体（S-异构体） 引起的，而R-构型即使大 剂量使用，也不会引起致 畸作用。
图：沙利度胺的另一个对映体可 导致 严重的致畸性。
手性药物的发展概况
全球手性药物开发与销售
表1 全球手性药物市场销售情况
性产物的方法。与前两代方法不同的是，其立体化学控制是依赖分子间的相互作用 来实现的。
第四代方法为催化剂控制法，它使用催化剂诱导非手性底物与非手性试剂反应，
向手性产物转化。其通过分子间的相互作用来实现立体化学控制。根据所用催化剂 的不同，第四代方法又可分为化学催化法和生物催化法。迄今，用于不对称合成的 最好的反应剂当属自然界中的酶，发展象酶催化体系一样有效的化学催化体系是不 对称合成的重要发展方向。
什么叫手性药物_手性药物是什么
什么叫手性药物_手性药物是什么手性药物可能你连听都没听过，更不可能知道什么叫手性药物，那么你知道什么叫手性药物吗?下面是为你整理的什么叫手性药物的相关内容，希望对你有用!手性药物的概念手性(Chirality)是自然界的本质属性之一。
作为生命活动重要基础的生物大分子，如蛋白质、多糖、核酸和酶等，几乎全是手性的，这些小分子在体内往往具有重要生理功能。
目前所用的药物多为低于50个原子组成的有机小分子，很大一部分也具有手性，他们的药理作用是通过与体内大分子之间严格手性匹配与分子识别实现的。
含手性因素的的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在显著的差异。
当前手性药物的研究已成为国际新药研究的主要方向之一。
绝大多数的药物由手性分子构成，两种手性分子可能具有明显不同的生物活性。
药物分子必须与受体(起反应的物质)分子几何结构匹配，才能起到应有的药效，就如右手只能带右手套一样。
因此，往往两种异构体中仅有一种是有效的，另一种无效甚至有害。
手性药物的合成方法从天然产物中提取是获得手性药物的最基本方法之一但天然的原料是有限的不能够获得大量的低价药物。
外消旋体拆分法的化学拆分需要选择适当的溶剂，更为关键的是找出一个很合适的拆分剂是这是十分困难的。
对外消旋底物进行不对称水解拆分制备手性化合物缺点是必需先合成外消旋目标产物，拆分的最高收率不会超过50%。
酶催化手性药物合成与化学法相比，微生物酶转化法的立体选择性强，反应条件温和，操作简便，成本较低，污染少，且能完成一些在化学反应中难以进行的反应。
然而，有些生物催化剂价格较高，对底物的适用有一定的局限性。
具有高区域和立体选择性、反应条件温和、环境友好的特点。
化学合成的前三类方法都要使用化学计量的手性物质。
虽然在某些情况他们可以回收重新使用。
但试剂价格昂贵不宜使用于生产中等价格的大众化手性药物。
不对称催化法，它具有手性增殖、高对映选择性、经济，易于实现工收化的优点，是最有希望、最有前途的合成手性性药物的方法。
关于手性药物药学研究的几点看法
关于手性药物药学研究的几点看法手性药物是近年来药学领域的研究热点之一，它们具有独特的生物活性和药效，以及特定的代谢和排泄方式。
同时，手性药物也存在一些特殊的问题和挑战。
以下是我对手性药物药学研究的几点看法：首先，手性药物的药效和安全性差异很大。
手性药物由两个镜像异构体组成，即左旋体和右旋体，这两个异构体在药理学上可能具有不同的活性和毒性。
研究表明，一些手性药物中的一种异构体具有期望的药理作用，而另一种则可能导致不良反应。
因此，了解和研究手性药物异构体的药理作用和安全性是非常重要的。
其次，手性药物的代谢和排泄方式也有所不同。
一些手性药物的异构体可能由不同的代谢途径和排泄途径进行代谢和排泄。
例如，右旋异构体可能主要由肾脏排泄，而左旋异构体则主要由肝脏代谢。
因此，在药物代谢和药动学研究中，需要考虑到手性药物不同异构体的代谢和排泄差异。
此外，手性药物的制剂设计也是手性药物研究的重要方面。
由于左旋体和右旋体的药物特性不同，需要设计合适的制剂来保证药物在体内的分离和保持药物的活性。
例如，可以设计可控释放的制剂来延长药物的作用时间，或者设计专门用于吸附药物异构体的载体来选择性地释放药物。
此外，手性药物的药理动力学也需要特别关注。
由于手性药物的不对称结构，其在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程可能存在不对称的反应。
因此，了解和研究手性药物的药理动力学特征，对于合理地调整药物剂量和给药方案具有重要意义。
最后，了解和研究手性药物在人群中的代谢差异也是手性药物研究的重要内容。
不同的人群由于遗传和环境因素的影响，对手性药物的代谢能力可能存在差异。
因此，在临床应用手性药物时，需要根据患者个体差异对药物剂量进行个体化调整，以达到最佳的疗效和安全性。
总之，手性药物药学研究是一个充满挑战但又极具发展前景的领域。
深入研究手性药物的药理学、代谢动力学和药物制剂等方面，将有助于合理应用手性药物，提高药物疗效和减少不良反应的发生。
医海泛舟：手性·药物的手性·手性药物
医海泛舟：手性·药物的手性·手性药物手性是指实物与其镜像的关系，如同人的两只手一样，左手的镜像是右手，二者不能重合。
这种实物与其镜像不能重合的性质就叫做手性。
如果一种药物具有手性因素，该药物就是手性药物。
目前，世界上使用的化学药物总数大约有1900种，手性药物占50％以上。
在200种常见的临床药物中，手性药物多达114种。
随着手性药物在生命科学领域的广泛应用，手性药物已成为国际医药研究的重要方向。
上世纪70年代发展起来的手性催化技术是获得手性药物最先进的方法，但由于构成手性催化剂的手性配体很难合成、严重的毒副作用、繁复的生产过程和高昂的生产费用制约了其中一些药品的推广应用，因而制约了它的进一步发展。
因而在简化生产工艺、降低生产成本方面，中国工程院院士、教授张生勇及其团队研究成果取得重大突破。
1 手性手性是自然界的普遍特征。
构成自然界物质的一些手性分子虽然从原子组成来看是一摸一样，但其空间结构完全不同，他们构成了实物和镜像的关系，也可比喻成左右手的关系，所以叫做手性分子。
在生命的产生和演变过程中，自然界往往对一种手性有所偏爱，如自然界中，糖的构型为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的，等等。
因此，分子手性在自然界生命活动中起着极为重要的作用。
人类的生命本身就依赖于手性识别。
如人们对L一氨基酸和D一糖类能够消化吸收，而其对映体对人类没有营养价值，或有副作用。
人们对手性的研究可以追溯到1874年第一位化学诺贝尔奖获得者Jhvan。
当时他就提出了具有革命性的理论化学分子为三维结构，一些化合物存在两种构像，且两者互为镜像。
1886年，科学家报道了氨基酸类对映体引起人们味赏感受的差别。
1956年Pfeifer根据对映体之间药理活性的差异，总结出：一个药物的有效剂量越低，光学异构体之间药理活性的差异就越大。
即在光学构体中，活性高的异构体与活性低的异构体之间活性比例越大，作用于某一受体或酶的专一性越高，作为一个药物它的有效剂量就越低。
手性分子与健康用药
手性分子与健康用药作为生命活动重要基础的生物大分子，很多是手性的。
这些大分子在体内往往具有重要的生理功能。
光学纯手性药物的药理作用是通过与体内大分子之间的严格手性匹配与分子识别而实现的。
含手性因素的化学药物的对映体在人体内的药理活性、代谢过程及毒性存在着显著差异，利用“手性”的原理与技术开发新药，已经成为国际医药界的新方向之一。
手性药物研究是当前新药研究的发展方向和热点。
手性药物是指只含单一对映体的药物。
有手性因素的化合物，其化学组分相同，但可因空间立体结构不同而成对映的两个异构体，称为对映体，恰如人的左右手。
生物大分子如蛋白质、多糖、核酸等全有手征性。
除细菌等生物以外蛋白质都是由左旋的L-氨基酸组成；多糖和核酸中的糖则是右旋的D-构型。
它们在生物体内造成手性环境。
药物在进人生物体内后，其药理作用多与它和体内靶分子之间的手性匹配和分子识别能力有关。
因此含手性的化学药物，其不同对映体显示了不同的药理作用。
已经发现很多药物的手性异构体具有不同药理作用。
手性药物按其作用可分两类：1.异构体具有完全不同的药理作用。
如R-构型是药物，S-构型是毒物或另一种药物。
反应停就是一例，在上个世纪50年代曾遭遇过惨败，德国一家制药公司曾经开发出一种治疗孕妇早期不适的药物——反应停，药效很好，但医生很快发现，服用了反应停的孕妇生出来的婴儿很多四肢残缺。
又如R-布洛芬在人体内消旋化给药比单独给药时清除率高。
羧苄西林各对映体在HSA的华法林结合位点上发生竞争.(+)-R-普萘洛尔竞争性地取代活性体(-)-S-普萘洛尔，导致后者血浆蛋白结合率下降。
在大鼠中的毒性研究发现，消旋体的毒性比单个对映体更强。
抗心律失常药丙吡胺的主要代谢产物N-去甲基丙吡胺的对映体能竞争性地取代母体药物对映体在酸性糖蛋白上的结合。
在肾功能欠佳的患者中N-去甲基丙吡胺浓度较高，导致(+)-丙吡胺游离浓度增高而毒性增加。
2.异构体具有性质类似的药理作用。
“手性” 在药物研究中的应用及发展
“手性” 在药物研究中的应用及发展
“手性”是在内分子空间中，分子表面有存在不对称性（手性）被化学家们提出的概念。
在药物研究中，只收容单糖形态的手性药物显然不足以为任何治疗状况提供有效的药物，更不必说实现药物疗效甚至千里之地。
手性药物有着独特的自身特性及深入功能，使
其在治疗疾病方面具有突出的优势，成为药物研究中的重要组成部分。
药物的手性可以使活性物质及其产物的形态、性能和活性能够进行精准控制，从而更
为有效地抑制体内某些细胞或组织结构，实现药物最佳效果。
药物的手性研究将为治疗各
种疾病提供最佳的治疗方案，如肝病、肾功能紊乱等。
此外，手性药物和功能性区域的合理控制与复杂的功能性效果也是不可忽视的应用领域。
譬如，一些抗癌药物的化学结构朆确结合受体，从而来调节受体的生物功能和促进受
体发挥功能，手性研究能够加强这种细胞复杂功能的理解，有助于精准地把药物送达目标，减少对身体其他组织和器官的损害，达到较佳的治疗效果。
随着药物技术的发展，手性药物也将不断发展，从低分子、中分子到大分子结构，这
将使药物构建更加多样化，从而制备出不同性质的药物。
此外，相关技术也会在发展，以
提高活性裂解物的性能，使其能够有效地抵抗体内的变化，使药物更有效。
未来，“手性”在药物研究中的应用将变得更加广泛。
目前，手性药物的发现和开发
已越来越重视，并相当受重视，因为手性药物研究能够实现最佳疾病治疗效果。
未来，手
性研究将更加注重于发挥其价值，以使尽可能多的药物拥有可以提供改变我们生活质量的
技术。
手性药物与合理用药2
组织中的分布和作用部位的浓度有差异。
药物 奥沙西泮 华法林 色氨酸
白蛋白结合的立体选择性 S型比其对映体的结合能力强40倍。 S-(-)-对映体蛋白结合率较R-(+)-对映 体高 L-色氨酸与人和牛血清白蛋白的结合 要比D-色氨酸大100倍。
瑞波西汀
硫戊巴比妥 美沙酮
(+)-对映体蛋白结合率较低于其对应 体 S-对映体有较高的亲和力
手性药物与合理用药
河北医科大学第二医院药学部 杨秀岭
yxl20031109@
• 1.手性药物发展概况 • 2.手性药物药效学
• 3.手性药物药动学
• 4.手性药物毒理学与安全用药
手性药物的概述-有关概念
• 分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物
称为立体异构体。 • 在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体 称为对映体。分别被命名为左旋 （l-、(-) 、S-型） 或右旋（d-、（+）、R-型）这一对化合物就像人 的左右手一样，称为具有手性。即 “手性” 用来 表征有旋光性的分子三维结构特征。
可认为其无活性
药物
拟肾上腺素药物 抗肾上腺素药物 二氢吡啶类钙拮抗剂 氯苯那敏 α-甲基多巴 沙丁胺醇
。
优映体
R构型 S构型 S型为活性体
右旋体的抗组胺作用比左旋体强100 倍 只有S-对映体有降压作用 左旋体的平喘作用比右旋 体强80倍
普萘洛尔
芬氟拉明
左旋体比右旋体强100倍
S-(+)异构体有活性
3.2 手性药物的分布
• 血浆蛋白的结合作用
大多数药物在一定程度上可逆地与血浆蛋白结合。 与血浆蛋白结合的药物不能穿越毛细血管壁，药 物在血浆中只有呈游离状态才能移离血管分布到 组织中去。
手性与手性药物
Chiral building blocks
2
成功工业化的不对称催化反应体系屈指可数！
手性金属配合物催化不对称反应示意图
九寨风光
水相不对称催化反应
95% ee.
生物催化反应
酶催化
树状分子酶 Dendrizyme
外层区 内层区 核心
化学的黄金时代
在推动人类文明和社会进步方面，化学在 历史上功不可没，在今后仍将起作不可替代 的作用。美国化学会组织了美国著名化学家 组成的专家组，探讨了未来25年化学新进展， 于1998年发表了题为“化学的黄金时代”的 文章，该文指出“未来的25年将成为化学的 黄金时代，在这个时代，化学家揭示出更多 的生物学秘密，创造出更为奇妙的材料，并 通过与环境友好的食物生产与能源开发，来 满足人类生活的需要和正常的经济运转。”
O NHMe
*
Cl
Ketamine (S)-form, 麻 醉 剂 (R)-form, 致 幻 剂
O
HS
*
OH
NH2
OH *N
H
H N*
OH
Penicillamine (S)-form, 治 疗 关 节 炎 (R)-form, 突 变 剂
Ethambutol (S)-form, 治 疗 结 核 病 (R)-form, 致 盲
H3CO
O
H3CO
N CH2Cl
O N CH2Cl
H3CO
O
H3CO
N CH2Cl
O N CH2Cl
aR, 1'S
aS, 1'S
2 active stereoisomers
aR, 1'R
aS, 1'R
2 inactive stereoisomers
拉米夫定的手性,质量和安全性
生产过程全程科学管理是造就高品质的基础
每一批次的药物生产前，生产结束后，必须接受挑战试验 中间体、成品、包衣、包装经取样检查后，方可投入生产 每一步骤的制造工艺，须经验证后，方可投入生产
严格的环境监控，设备、物料、储存间等处温、湿度严格监控
层层内部质量把控
原料称重 混粉 压片
上/下冲 预压 主压
王普善, 手性转换成功与失败的启示. 精细与专用化学品, 2004. 12(22): p. 1-5.
手性，药理差异的根源
拉米夫定的两种异构体
贺普丁的生产工艺确保极低的右旋体含量
拉米夫定也存在两种异构体
拉米夫定（左旋体）
拉米夫定右旋体
有效成分
杂质
Chang, C.N., et al., Biochemical pharmacology of (+)- and (-)-2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine as anti-hepatitis B virus agents. J Biol Chem, 1992. 267(31): p. 22414-20.
去除拉米夫定右旋体是生产工艺的难点
右旋拉米夫定为拉米夫定（2‘,3’-双脱氧-3‘-硫代胞嘧啶）的对映异构体
拉米夫定右旋体
吴意红,等. HPLC测定拉米夫定中的右旋异构体.华西药学杂志.2009,24(1):80-81.
长期右旋拉米夫定的摄入会造成毒性累积
1天，1月，1年与3年贺普丁与国产拉米夫定右旋体摄入量
拉米夫定右旋体存在严重毒副作用
拉米夫定右旋体可抑制人线粒体DNA合成，引发周围神经病变。
右旋体
Chang, C.N., et al., Biochemical pharmacology of (+)- and (-)-2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine as anti-hepatitis B virus agents. J Biol Chem, 1992. 267(31): p. 22414-20.
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6/19/2020
3
穿龙薯蓣（左手性）
常青油麻藤 （右手性 ）
在植物界许多藤本植物的茎是右手性的， 少量是左手性的，一部分则不显现手性。
6/19/2020
4
6/19/2020
5
d
2
S
c
d
d
a
1
C
a
c
b
C
c
a
b
c
d
d
c
Hale Waihona Puke 3 baa
b
6/19/2020
b 5
N a
c
a
b
C
4
C
C
a
b
d
S
c
a
b
N a
c
6/19/2020
8
CO2
H H3C
NH 2
L-(+) alanine
6/19/2020
CO2
H H2N
CH3
D-(-) alanine
9
rotation = configuration
R – rectus or D S – sinister or L
Thermodynamic equilibrium – 50:50 mixture
6
NOMENCLATURE
CHIRAL CARBON: A carbon atom which has 4 different ligands attached and is thereby asymmetric.
Result is: nonsuperimposable mirror images rotate polarized light
H 3 CO
H
CH=CH 2
H
N
HO
H
N
Q u i n i n e [ 8 S , 69 R/1]9/2020
N
E p iq u in in e [8S , 9S ]
11
PREFIXES USED TO DENOTE CHIRAL PROPERTIES
PREFIX d-/l-
D-/L-
R-/S-
PROPERTY Rightward (dextro), clockwise/Leftward
以单个对映体给药509 种
以外消旋给药8种
化学合成药物 1327种
6/19/2020
非手性799种 手性528种
以单个对映体给药61种
以外消旋给药467种
14
农药 550种
天然农药 13种
非手性0种
手性13种
以单个对映体13种 以外消旋应用0种
非手性447种
化学合成农药 537种
手性90种
以单个对映体给药7 种
Louis Pasteur, circa. 1848
6/19/2020
13
Therapeutic Armamentarium
Non-optically active Drugs (40%)
药物 1850种
Optically active drugs (60%)
天然和半合成药物 523种
非手性6种 手性517种
(leuvlo), counterclockwise, optical rotation. Used interchangably with (+)/(-) Rightward/leftward arrangement of substituents about chiral center (archaic, used for amino acids & carbohydrates) Rightward (rectus)/leftward (sinister) arrangement of substituents about chiral center (modern, used for drugs)
Racemic mixture: d, l or +,-
Ex: d,l-propranolol
6/19/2020
10
H 3 CO
H
CH=CH 2
H
N
H
OH
H 3 CO
H CH=CH 2
N H
H
OH
N Q u in id in e [8R , 9S ]
H 3 CO
H CH=CH 2
N H
HO
H
N
E p iq u in id in e [8R , 9R ]
第十章、药品安全与药物的手性
/药物分析与药物代谢实验室/
6/19/2020
1
手性（chirality）一词源于希腊词 "手"，指左手与右手的差异特征。
6/19/2020
2
左手性者为葎草(Humulus scandens)，图中以A标出 ，桑科，也叫拉拉秧，叶 酷似啤酒花的叶。
右手性者为牵牛(Pharbitis nil)，以B标出，被缠绕的 植物为杨树。
以外消旋体或异构体 混合物应用83种
6/19/2020
15
美 国 FDA'S POLICY STATEMENT FOR THE
DEVELOPMENT OF NEW STEREOISOMERIC
DRUGS,1992 中国SFDA:手性药物药学研究技术指导原则 (HGPH8-1),2006年6月
Canada Minister of Health ,GUIDANCE FOR INDUSTRY, Stereochemical Issues in Chiral Drug Development
6/19/2020
7
dextrarotatory – d or (+)
levorotatory- l (-)
Terms for non-superimposable images: Optical isomers Optical antipodes Enantiomers
identical physical/chemical properties
e.g., R-(-)- levorotatory, but with absolute configuration R
6/19/2020
12
STEREOCHEMISTRY CONSIDERATIONS
Most natural organic products, the essential products of life, are asymmetric ... This established perhaps the only well marked line of demarcation that can at present be drawn between the chemistry of dead matter and the chemistry of living matter.
欧洲、日本。。。。。。
6/19/2020
16
Enantiomeric interactions with a chiral biological macromolecule (Easson-Stedman model).