心血管系统药理讲解离子通道概论及钙通道阻滞药
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第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药
第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药第二十一章离子通道概论及钙通道阻滞药离子通道病细胞膜离子通道结构和功能正常是细胞进行生命活动的基础，离子通道特定位点的突变将导致其激活、失活功能专门，引起细胞功能紊乱，形成各种遗传性疾病。
近年来，医学和生物学界开始关注细胞膜上的电压门控钠、钙、钾和氯离子通道功能改变离子通道基因缺陷或功能改变与某些疾病的紧密关系。
随着分子生物学技术的进展，已知一些疾病的发生与特定通道基因的改变有关，即通道基因的突变会导致其相应的通道蛋白结构与功能专门，进而诱发机体发生遗传性疾病（即遗传性或原发性离子通道病），同时某些疾病又可使某种离子通道功能甚至结构发生改变（即继发性改变）。
随着离子通道生理学、病理学和分子遗传学等方面的研究进展，人们对离子通道病的发病机制有了更深入的认识，将有助于开创离子通道病治疗的新途径。
离子通道病（Ion Channelpathies）是离子通道基因缺陷与功能改变所引起的先天性与获得性疾病，也称为离子通道缺陷性疾病。
近来大量研究说明，钠、钾、钙及氯通道的分子结构发生专门，都能够导致疾病的发生。
依照引起疾病通道的不同可分为钠通道病、钾通道病、钙通道病及氯通道病。
第一节钠通道病电压门控性钠离子通道（简称钠通道）是存在于大多数可兴奋细胞膜上的膜内蛋白质，它要紧在快速去极化时引起动作电位的传播，参与心肌动作电位0期的形成。
钠通道蛋白结构及其编码基因发生改变，将引起相关疾病，即钠通道病。
一、骨骼肌钠通道疾病成年人骨骼肌钠通道α亚基的编码基因一旦发生突变后可造成一组临床上症状相似的遗传性疾病，研究资料说明人类染色体17q23位上钠通道α亚基SCN4A基因突变可诱发高血钾性周期性麻痹、先天性肌强直或非典型性肌强直等疾病。
（一）高血钾性周期性麻痹高血钾性周期性麻痹HyperPP（hyperkalemic periodic paralysis，又称Gamstorp,s disease）是一种显性遗传性肌肉疾病。
药理第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药
能不全、外周血管痉挛、支气管哮喘、偏头
痛，常用硝苯地平、尼莫地平。
雷诺病是由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可 被钙拮抗药所解除，常用尼莫地平、硝苯地平。 另外，支气管哮喘，食管贲门失弛缓症，急性 胃肠痉挛性腹痛，早产，痛经等用钙拮抗药治 疗也有效。
六、不良反应
较少，可引起房室传导阻滞及低血压、 皮疹、头痛、面部潮红等脑血管疾病
抗动脉粥样硬化 作用
（1）减少内钙 （2）抑制平滑肌增生 （3）抑制脂质过氧化
对红细胞和血小板的 影响 （1）增加红细胞
的变形能力，降低血液粘 滞度，膜稳定作用（2） 抑制血小板聚集
（4）降低胆固醇水平 对肾功能的保护作用
第三节 钙通道阻滞药
四、体内过程
首过消除明显，生物利用度低，其中以氨 氯地平生物利用度最高。
按照电压依赖性
I 类选择性作用于L型钙通道的药物,根据其化学结构特点, 又分为4亚类:
Ia类 二氢吡啶类 Ib类 地尔硫卓类
Ic类 苯烷胺类
Id类 粉防己碱
Ⅱ 类选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物：
(l)作用于 T型钙通道: 米贝地尔
(2)作用于 N型钙通道: 海蜗牛毒素（conotoxin）
激活剂 为树蛙毒素 (BTX) 木黎芦毒素(GTX） 阻断剂 为河豚毒素 (TTX) 蛤蚌毒素 (STX)
三、离子通道的分类
钙通道
分类 受体激活的钙通道 电压依赖的钙通道
L型 (long-lasting) 也称为长程型慢通道 , 作用持续时间长、 激活电压高、电导较大 , 肌肉、神经，是细胞兴奋时外钙 内流的最主要途径
第一节 离子通道概论
பைடு நூலகம்
一、离子通道研究简史
Hodgkin
痛，常用硝苯地平、尼莫地平。
雷诺病是由寒冷及情绪激动引起的血管痉挛可 被钙拮抗药所解除，常用尼莫地平、硝苯地平。 另外，支气管哮喘，食管贲门失弛缓症，急性 胃肠痉挛性腹痛，早产，痛经等用钙拮抗药治 疗也有效。
六、不良反应
较少，可引起房室传导阻滞及低血压、 皮疹、头痛、面部潮红等脑血管疾病
抗动脉粥样硬化 作用
（1）减少内钙 （2）抑制平滑肌增生 （3）抑制脂质过氧化
对红细胞和血小板的 影响 （1）增加红细胞
的变形能力，降低血液粘 滞度，膜稳定作用（2） 抑制血小板聚集
（4）降低胆固醇水平 对肾功能的保护作用
第三节 钙通道阻滞药
四、体内过程
首过消除明显，生物利用度低，其中以氨 氯地平生物利用度最高。
按照电压依赖性
I 类选择性作用于L型钙通道的药物,根据其化学结构特点, 又分为4亚类:
Ia类 二氢吡啶类 Ib类 地尔硫卓类
Ic类 苯烷胺类
Id类 粉防己碱
Ⅱ 类选择性地作用于其他电压依赖性钙通道的药物：
(l)作用于 T型钙通道: 米贝地尔
(2)作用于 N型钙通道: 海蜗牛毒素（conotoxin）
激活剂 为树蛙毒素 (BTX) 木黎芦毒素(GTX） 阻断剂 为河豚毒素 (TTX) 蛤蚌毒素 (STX)
三、离子通道的分类
钙通道
分类 受体激活的钙通道 电压依赖的钙通道
L型 (long-lasting) 也称为长程型慢通道 , 作用持续时间长、 激活电压高、电导较大 , 肌肉、神经，是细胞兴奋时外钙 内流的最主要途径
第一节 离子通道概论
பைடு நூலகம்
一、离子通道研究简史
Hodgkin
药理学离子通道概论及钙通道阻滞药
第三节 钙通道阻滞药
表21-2- 三种钙通道阻滞药的药代动力学参数
第三节 钙通道阻滞药
【临床应用】 钙通道阻滞药的临床应用主要是防治心血管系统
疾病，近年也试用于其他系统疾病。
1. 高血压 2. 心绞痛 3. 心律失常 4. 脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪等可预防由蛛网膜下腔出
血引起的脑血管痉挛及脑栓塞。 5. 其他 钙通道阻滞药用于外周血管痉挛性疾病，硝苯地平
1. 选择性PCBs：主要有蜂毒明肽（apamin）可抑制平滑肌细胞、 神经瘤细胞和肝细胞膜上的低电导钙激活的钾通道；北非蝎毒素 （charybdotoxin, CTX）、树眼镜蛇毒素（dendrotoxin, DTX）， 可选择性阻滞瞬间外向钾电流。
2. 非选择性PCBs：主要是四乙基铵（tetraethylammonium, TEA） 和4-氨基吡啶（4-aminopyridine, 4-AP）。
第一节 离子通道概论
四、离子通道的生理功能 （一）决定细胞的兴奋性、不应性和传导性 （二）介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联 （三）调节血管平滑肌的舒缩活动 （四）参与细胞跨膜信号转导过程 （五）维持细胞正常形态和功能完整性
第一节 离子通道概论
五、离子通道的分子结构及门控机制
第一节 离子通道概论
Ito，起博电流If。 2.钙依赖性钾通道，包括高（BK）、中（IK）和低（SK）电导钙依
赖性钾通道3个亚型。 3.内向整流钾通道，包括内向整流钾通道（KIR），ATP敏感的钾通
道(KATP)及乙酰胆碱激活的钾通道（KAch）。
第一节 离子通道概论 （四）氯通道 氯通道（chloride channels）存在于机体的兴奋性和非 兴奋性细胞膜，其生理作用是在兴奋性细胞稳定膜电位和 抑制动作电位的产生；在肥大细胞等非兴奋性细胞维持其 负的膜电位，为膜外Ca2+进入细胞内提供驱动力。该通道 还在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中起重要作用。 目前已克隆出至少9种氯通道基因亚型，主要包括电压敏 感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体（CFTR），γ-氨基丁 酸受体氯通道。
第21章 离子通道概论及钙通道阻滞药知识讲解
肥大细胞组胺释放
血小板聚集、收缩、胞排
一、 钙通道阻滞药分类
1987年WHO根据对钙通道的选择性分类 （一） 选择性钙拮抗药：心血管剂量不阻滞Na+通道。
1．苯烷胺类：维拉帕米、加洛帕米等。 2. 二氢吡啶类：硝本地平、尼莫地平、氨氯地平 3. 苯并噻氮卓类：地尔硫卓
（选择作用于L型通道） （二）非选择性钙拮抗药：兼阻滞Na+通道
离子通道（ion channels） • 是细胞膜上的跨膜蛋白质 •选择性（selectivity）对某种离子有通透性 （permeation）：如 Ca2+ 、Na+、 K+ • 门控（gating）：调控通道的开放。
一、简史
二、分类
按通道激活方式：
1. 电压门控离子通道（voltage gated channels， VGC）
禁用 维拉帕米、地尔硫卓。 硝本地平禁用低血压。
四、 常用药物 硝本地平
1. 扩血管强：扩外周血管—治高血压、雷诺病。 舒张冠脉—变异、稳定型心绞痛。 不稳定型—和用β阻断药。
2. 抑制心脏弱：心率↑，无抗心律失常应用。 3. 抗血小板集聚、抑制平滑肌增生：有利于治疗心 血管疾病。
维拉帕米、地尔硫卓 1. 抑制心脏明显：负性频率、肌力、传导
三种钙拮抗药对心血管作用的比较
冠脉张力
硝本地平 ---
维拉帕米 --
冠脉流量
+++
++
扩外周血管
+++
+
心率 心收缩力
0，+ +
-
0，+
0，-
房室结传导
0
离子通道概论和钙通道阻滞药课件
（1) 抑制Ca2+内流，减轻Ca2+超负荷对红细胞损伤。
同时增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度。
（2）抑制血小板聚集；
5、对肾功能的影响
具有肾脏保护作用 明显增加肾血流，排钠利尿
三、钙通道阻滞药的临床应用
1.高血压 2.心绞痛 3.心律失常 4.脑血管疾病 5.外周血管痉挛疾患
1、高血压
（1）可治疗轻、中、重度高血压。常用二氢吡 啶类，硝苯地平降压作用最强。
高血压
心绞痛பைடு நூலகம்
原发性 心肌损害
充血性 心力衰竭
压力负荷性 心肌损害
在其它心脏 病存在的情况下, 心律失常可诱发 CHF,而晚期CHF 也常因心律失常 的发生而引发猝 死。
心律失常
Drugs used in cardiovascular ion channels
离子通道概论及钙通道阻滞药
新乡医学院 药理学教研室
快Na+
慢Ca+
作用于钠通道的药物
A
Na+ Na+
心肌细胞（Ⅰ类抗心律失
Na+
-++-
常药--钠通道阻滞药）
Na+
Na+ Na+
B
神经细胞（局部麻醉药和 抗癫痫药）
（二）钾通道
是选择性允许K+跨膜通过的离子通道。 特点:
1.亚型多，作用复杂; 2.分布广泛；神经细胞、骨骼肌、心肌细胞、 呼吸道、胃肠道等； 3.在调节细胞的膜电位和兴奋性以及平滑肌舒 缩活动中起重要作用；
(2)无频率依赖性和使用依赖性，可长期使 用；
三、钙通道阻滞药的 药理作用
三、钙通道阻滞药的药理作用
药理学-离子通道概论及钙通道阻药课件
进入细胞内。
电压依赖性
钙通道阻药主要作用于处于静息状 态的钙通道，当细胞膜电位发生变 化时，药物的作用效果也会随之改 变。
受体调控
某些钙通道阻药通过与受体结合， 间接影响钙通道的活性。
钙通道阻药的生理效应
抑制心肌收缩和传导
钙通道阻药可抑制心肌细胞内 的钙离子浓度，从而降低心肌
收缩力和传导速度。
扩张血管
心血管系统疾病的钙通道阻药治疗
总结词
钙通道阻药在心血管系统疾病治疗中具 有重要作用，可有效降低血压、抑制心 肌肥厚和心律失常。
VS
详细描述
钙通道阻药通过阻断钙离子进入细胞，抑 制心肌收缩和传导，从而降低血压、减缓 心率，对高血压、冠心病、心绞痛和心律 失常等疾病的治疗具有显著效果。
神经系统疾病的钙通道阻药治疗
吸收
分布
钙通道阻药主要通过口服给药，经过胃肠 道吸收进入血液循环。
药物进入体内后，会分布到各个组织器官 ，其中以心脏、血管和脑等富含钙通道的 组织器官分布最为丰富。
代谢
排泄
钙通道阻药在体内主要通过肝脏代谢，代 谢产物通常无活性，并经肾脏排出体外。
钙通道阻药主要以代谢产物的形式随尿液 排出体外，少数药物也可通过汗液排出。
离子通道的调节
调节方式
离子通道的调节方式多样，包括磷酸化/去磷酸化、构象变化、与其他蛋白相 互作用等，这些调节方式可以影响通道的开放和关闭状态。
药物作用
药物可以通过作用于离子通道的不同位点，影响其通透性和活性，从而发挥治 疗作用或副作用。
02 钙通道阻药概述
钙通道阻药的分类
选择性钙通道阻药
天然钙通道阻药
研发进展
目前已有多个新型钙通道阻药进入临床试验阶段，部分药物已获得 批准上市。
电压依赖性
钙通道阻药主要作用于处于静息状 态的钙通道，当细胞膜电位发生变 化时，药物的作用效果也会随之改 变。
受体调控
某些钙通道阻药通过与受体结合， 间接影响钙通道的活性。
钙通道阻药的生理效应
抑制心肌收缩和传导
钙通道阻药可抑制心肌细胞内 的钙离子浓度，从而降低心肌
收缩力和传导速度。
扩张血管
心血管系统疾病的钙通道阻药治疗
总结词
钙通道阻药在心血管系统疾病治疗中具 有重要作用，可有效降低血压、抑制心 肌肥厚和心律失常。
VS
详细描述
钙通道阻药通过阻断钙离子进入细胞，抑 制心肌收缩和传导，从而降低血压、减缓 心率，对高血压、冠心病、心绞痛和心律 失常等疾病的治疗具有显著效果。
神经系统疾病的钙通道阻药治疗
吸收
分布
钙通道阻药主要通过口服给药，经过胃肠 道吸收进入血液循环。
药物进入体内后，会分布到各个组织器官 ，其中以心脏、血管和脑等富含钙通道的 组织器官分布最为丰富。
代谢
排泄
钙通道阻药在体内主要通过肝脏代谢，代 谢产物通常无活性，并经肾脏排出体外。
钙通道阻药主要以代谢产物的形式随尿液 排出体外，少数药物也可通过汗液排出。
离子通道的调节
调节方式
离子通道的调节方式多样，包括磷酸化/去磷酸化、构象变化、与其他蛋白相 互作用等，这些调节方式可以影响通道的开放和关闭状态。
药物作用
药物可以通过作用于离子通道的不同位点，影响其通透性和活性，从而发挥治 疗作用或副作用。
02 钙通道阻药概述
钙通道阻药的分类
选择性钙通道阻药
天然钙通道阻药
研发进展
目前已有多个新型钙通道阻药进入临床试验阶段，部分药物已获得 批准上市。
离子通道概论及钙通道阻滞药 循环系统药物 药理学
Voltage gated Ca++ channel
钠离子通道
电压依赖性
钾离子通道
分类：
电压依赖性K＋通道：IK、Ito、If Ca2＋依赖性K＋通道: I K.Ca 内向整流K＋通道： IK1、 IKATP IkAch
激活、失活速度快，参与1期复极， 影响动作电位的形状和时程。
受体激动剂、cAMP、PDE抑制剂、 [Ca2+]i等通过PKA、PKC增加I中IK， 缩短动作电位时程。
第四篇 循环系统药物药理学
第一节 离子通道概论
离子通道(ion channels)
定义：是细胞膜或脂质双分子层膜上的跨膜蛋白
质分子构成的对某些离子具有高度选择性通透能力 的亲水性孔道。
离子通道特性
➢离子选择性
K +、Na+ 、 Ca2+、Cl-
➢门控性
(关闭态)
(激活态)
（Ca2+通道的三种状态和门控）
III类 地尔硫卓类：地尔硫卓
（二）非选择性钙拮抗剂
IV类 氟桂利嗪类：桂利嗪，氟桂利嗪 V类 普尼拉明类：普尼拉明 VI类 其他类 ：派克昔林，苄普地尔
（三）钙通道阻滞药的作用机制
（苯烷胺类 和地尔硫卓类）
（二氢吡啶类）
作用特点：
1.电压依赖性 2.频率依赖性
（Ca2+通道的三种状态）
作用机制：钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可 降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间。
58
norverapam il
20 ~ 30%
Renal excretion (%)
70
Diltiazem
>90 45 85 50 ~ 200
钠离子通道
电压依赖性
钾离子通道
分类：
电压依赖性K＋通道：IK、Ito、If Ca2＋依赖性K＋通道: I K.Ca 内向整流K＋通道： IK1、 IKATP IkAch
激活、失活速度快，参与1期复极， 影响动作电位的形状和时程。
受体激动剂、cAMP、PDE抑制剂、 [Ca2+]i等通过PKA、PKC增加I中IK， 缩短动作电位时程。
第四篇 循环系统药物药理学
第一节 离子通道概论
离子通道(ion channels)
定义：是细胞膜或脂质双分子层膜上的跨膜蛋白
质分子构成的对某些离子具有高度选择性通透能力 的亲水性孔道。
离子通道特性
➢离子选择性
K +、Na+ 、 Ca2+、Cl-
➢门控性
(关闭态)
(激活态)
（Ca2+通道的三种状态和门控）
III类 地尔硫卓类：地尔硫卓
（二）非选择性钙拮抗剂
IV类 氟桂利嗪类：桂利嗪，氟桂利嗪 V类 普尼拉明类：普尼拉明 VI类 其他类 ：派克昔林，苄普地尔
（三）钙通道阻滞药的作用机制
（苯烷胺类 和地尔硫卓类）
（二氢吡啶类）
作用特点：
1.电压依赖性 2.频率依赖性
（Ca2+通道的三种状态）
作用机制：钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可 降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间。
58
norverapam il
20 ~ 30%
Renal excretion (%)
70
Diltiazem
>90 45 85 50 ~ 200
离子通道概论及钙通道阻滞剂PPT课件
【体内过程】 钙通道阻滞药口服均能吸收，但因首关效
应强，生物利用度都较低。其中以氨氯地平为 最高，生物利用度65%～90%。钙通道阻滞药与 血浆蛋白结合率高。几乎所有的钙通道阻滞药 都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低 的物质，然后经肾脏排出。
第28页/共38页
第三节 钙通道阻滞药
表21-3 三种钙通道阻滞药的药代动力学参数
吸收
维拉帕米 ＞90％ 口服
生物利用 度
20％~35%
产生作用时间 t1/2
＜1.5min（i.v） 6h 30min（口服）
分布
消除
90％与血 70％肾脏排
浆蛋白结 出；15%胃
合
肠道消除
硝苯地平 ＞90％ 45％~70% ＜1min（i.v） 4h
（口服,舌 下）
5-20min （口服,舌下）
90％与血 浆蛋白结 合
尔 （bepridil）、卡罗维林（caroverine）和氟
桂利嗪（flunarizine第）21页等/共。38页
第三节 钙通道阻滞药
二、钙通道阻滞药的作用机制 L-型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的
钙通道阻滞药的结合受体。这些结合受体是不 同的，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮卓 类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯 地平）的结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞 药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开 放概率（p）来减少外Ca2+内流量。
第三节 钙通道阻滞药
【不良反应】 钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这类药物的作用广泛，
选择性相对较低。不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张以及心 肌抑制等作用有关。其一般不良反应有颜面潮红、头痛、眩晕、 恶心、便秘等。维拉帕米及地尔硫卓严重不良反应有低血压及 心功能抑制等。
应强，生物利用度都较低。其中以氨氯地平为 最高，生物利用度65%～90%。钙通道阻滞药与 血浆蛋白结合率高。几乎所有的钙通道阻滞药 都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低 的物质，然后经肾脏排出。
第28页/共38页
第三节 钙通道阻滞药
表21-3 三种钙通道阻滞药的药代动力学参数
吸收
维拉帕米 ＞90％ 口服
生物利用 度
20％~35%
产生作用时间 t1/2
＜1.5min（i.v） 6h 30min（口服）
分布
消除
90％与血 70％肾脏排
浆蛋白结 出；15%胃
合
肠道消除
硝苯地平 ＞90％ 45％~70% ＜1min（i.v） 4h
（口服,舌 下）
5-20min （口服,舌下）
90％与血 浆蛋白结 合
尔 （bepridil）、卡罗维林（caroverine）和氟
桂利嗪（flunarizine第）21页等/共。38页
第三节 钙通道阻滞药
二、钙通道阻滞药的作用机制 L-型钙通道α1亚基至少含有三种不同类的
钙通道阻滞药的结合受体。这些结合受体是不 同的，其中苯烷胺类（如维拉帕米）及硫氮卓 类结合点在细胞膜内侧，二氢吡啶类（如硝苯 地平）的结合位点在细胞膜外侧。钙通道阻滞 药与通道上的受体结合后，通过降低通道的开 放概率（p）来减少外Ca2+内流量。
第三节 钙通道阻滞药
【不良反应】 钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这类药物的作用广泛，
选择性相对较低。不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张以及心 肌抑制等作用有关。其一般不良反应有颜面潮红、头痛、眩晕、 恶心、便秘等。维拉帕米及地尔硫卓严重不良反应有低血压及 心功能抑制等。
心血管系统药理学(教案)
药学院药理学教研室彭芳教案课程：药理学教材：李端主编《药理学》（第五版，人民卫生出版社，2003）杨宝峰《药理学》(第六版，人民卫生出版社， 2003)授课对象：04级药学本科1～2班授课时间：2006年10月19日-11月6日教师：彭芳职称：教授参考书籍：杨藻宸：《医用药理学》杨宝峰《药理学》(规划教材，北京大学出版社，2003)药学院药理学教研室教案【授课章节】：离子通道概论及钙通道阻滞药（钙拮抗剂）【目的要求】了解离子通道的分类及其激活方式；了解作用于钠通道、钾通道药物的特点及应用；熟悉钙通道阻滞药（钙拮抗剂）的分类、作用机理和体内过程，了解其作用方式。
掌握钙拮抗剂的药理作用和临床应用，常用药物维拉帕米、地尔硫卓、硝苯地平的作用特点及临床应用；熟悉其他药物的作用特点。
【教学重点】钙拮抗剂的作用机理及常用药物的药理作用、作用特点、临床应用及不良反应。
【教学难点】钙拮抗剂的作用机理【教学方法和手段】：讲授【时数】：2.5学时【教学内容及时间分配】离子通道的分类及其激活方式20分钟钙离子和钙通道10分钟钙拮抗药的分类5分钟钙拮抗药的作用及临床应用35分钟常用钙拮抗药25分钟小结5分钟【专业词汇】calcium antagonists；ptotassium channel openers；verapamil；diltiazem；nifedipine；nimoldipine.【思考题】1、简述钙拮抗药的临床应用。
2、简述常用钙拮抗剂的作用特点。
【主要讲授内容】：钙通道阻滞剂“钙拮抗药”是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，从而影响细胞功能的药物，又称钙通道阻滞剂。
第一节钙离子和钙通道一、钙离子的生理意义二、钙通道的类型根据激活方式的不同分为两类。
（一）受体调控的钙通道（ROC）（二）电压依赖的钙通道（VDC）三、钙通道的分子结构四、钙拮抗药的分类（一）选择性钙拮抗药1．苯烷胺类：维拉帕米，加洛帕米，噻帕米等。
心血管系统离子通道药理学21钙拮、离子
FTX
DHPs等
flunarizine （ω-CTX）
ICa-L ：心肌兴奋-收缩耦联、血管平滑肌收缩、窦房结自律性、 房室结传导性
钾离子通Байду номын сангаас的主要类型及特性
通道分型
亚型
延迟整流钾通道KV 电压敏感 瞬间外向钾通道KA
钙敏感
内向整流 受体偶联
高电导型BKCa
中电导型IKCa 低电导型SKCa 内向整流钾通道KIR ACh敏感钾通道KACh ATP敏感钾通道KATP
PCOs的药理作用和临床应用
基本作用：
开放 IK(ATP) →加快复极，膜超极化 ①电压依赖性钙通道开放↓, 钙内流减少↓ ②可对抗NE、AngⅡ、5-HT、PGF2α所致去极
化 ③抑制钙池的充盈和释放 ④超极化促进Na+-Ca 2 +交换→细胞内Ca 2 +↓
心肌：APD缩短，自律性降低，心房肌 收缩力减弱。可降低能耗，减轻心肌损 伤，减少某些心律失常，大剂量、低血 钾时可致心律失常。
电流
激活机制
IK
去极化至-50mv以上
Ito
去极化(-65~40mv)
IBK(Ca)
[Ca2+]i 0.1~10μmol/L, 去极化
IIK(Ca)
ISK(Ca) [Ca2+] i >50nmol/L
IK1
[K+]o
IK(ACh) ACh, 腺苷，超极化
IK(ATP) [ATP]i减少
延迟整流钾通道KV
工具药：乌头碱 TTX、STX
钠通道药物
受点
毒素或药物
神经毒素 受点1
神经毒素 受点2
3
TTX、STX
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氟桂利嗪等
其 他 分 类（自学了解）
国际药理学会联合会(IUPHAR)按钙通道的亚型分为三 类：其中第一类为选择性作用于 L型钙通道的药物又分 为4亚类
按应用的时间先后分类，分为三代： 1)第一代: 维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 特点：疗效稳定、不良反应少、临床应用广泛 2)第二代:非洛地平 尼莫地平 尼群地平等 特点：具有高度血管选择性、性质稳定、疗效确切 3)第三代: 普尼地平 氨氯地平 苄普地平等 特点：具有高度的血管选择性、兼具t1/2长、作用持久
钙通道阻滞药与Biblioteka 通道的结合方式钙通道阻滞药的作用方式
Verapamil diltiazem nifedipine
作用方式 频率依赖性
激活态 有
激活态或失 失活态 活态 （静息态）
有
无
[药理作用]
(一)对心肌的作用
1.负性肌力作用：
兴奋收缩脱偶联 维拉帕米作用较强,地尔硫卓较弱 此外,扩张周围血管→血压↓→反射性 兴奋交感神经→心缩力↑,硝苯地平此种作 用较突出,在整体情况下常呈正性肌力作用
活电压高
Cd2+
作用持续时间长，激 ω-CTX-MVIIC，
活电压高
ω-Aga-IVA
R
神经
注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
钙通道的分子结构
• 以L型钙通道为例： • 由5个亚单位组成：α1、 α2 、β、γ、δ • α1为功能亚单位，是药物作用的靶单位，
有4个重复的结构域(donains):Ⅰ-Ⅳ • 每域有6个跨膜α-螺旋片段： • S1－S6，都是疏水性的（ S4为亲水性的）
钙通道的三种功能状态
钙通道阻滞药分类
1)选择性钙通道阻滞药 • 二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平等 • 苯并噻氮卓类（BTZs，硫氮卓类、地尔硫卓
类）：地尔硫卓(硫氮卓酮)等 • 苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米等 2)非选择性钙通道阻滞药 • 普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、哌克昔林、
表21-1 几种电压依赖性钙通道亚型特性
亚型 L T
N P Q
存在部位 肌肉，神经 心脏，神经
神经 小脑浦氏细胞 小脑颗粒细胞
钙电流特性
阻滞剂
作用持续时间长，激 维拉帕米， 活电压高、电导较大 DHPs，Cd2+
作用持续时间短，电 氟桂嗪，sFTX， 导小，激活电压低， Ni2+ 且迅速失活
作用持续时间短，激 ω-CTX-GVIA，
⑦
VDC
图21-1 细胞内钙浓度的调节 (注：① Na+、Ca2+交换；② 受体调控的Ca2+通道；③ 电压依赖性Ca2+通道；④
漏通道；⑤、⑥ 肌浆网Ca2+进出；⑦膜泵；⑧、⑨ 线粒体Ca2+)
钙离子的生理意义
钙通道分类
• 根据激活方式的不同，主要分两类： • 电压门控性（依赖性）钙通道
• （voltage dependent Ca2+ channels, VDCs）
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 尼卡地平 尼莫地平
负性肌力 4
1*
2
0
1
负性频率 5
1
5
1
1
负性传导 5
0
4
0
0
舒张血管 4
5
3
5
5
0-5指作用强度由弱到强的程度；*反射性增强心肌收缩力
2.其他平滑肌的作用
❖松弛支气管平滑肌：作用较明显 • 减少组胺释放和LTD4合成 • 减少支气管粘液分泌 ❖松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌：
Ⅲ-Ⅳ肽链片段的细胞膜外侧；主要与失活态Ca2+通 道结合，无频率依赖性，但有电压依赖性
• PAAs（苯烷胺类）： Ⅳ S6肽链片段的细胞膜内侧；主要与激活态Ca2+通 道结合，有频率依赖性
• BTZs（苯并噻氮卓类）： Ⅳ区S5－S6连接环细胞膜中近外侧；与激活态或失活 态Ca2+通道结合，有频率依赖性
• 又称钙拮抗药（calcium antagonists）
概述：
• 1967年德国A.Fleckenstein等首次提出钙拮 抗药的概念，认为其机制是阻滞或减少Ca2+ 内流。
• 实验发现verapamil等在降低心缩力时并不
影响膜电位（AP）的变化和振幅，其作用 与溶液中去掉Ca2+后作用相似，类似心肌细 胞脱钙现象，即兴奋-收缩脱偶联（只产生 电活动，不能产生机械活动）
心血管系统药理讲解
离子通道概论
及钙通道阻滞药
第三节 钙通道阻滞药
目的要求：
• 掌握：钙通道阻滞药的分类、药理作用、 临床应用及主要不良反应；各类钙通道阻 滞药的特点及代表药。
• 熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。 • 了解：离子通道的分类及作用于离子通道
的药物。
概述：
• 钙通道阻滞药 (calcium channel blockers,CCB)
• 受体门控性钙通道
• （receptor-operated Ca2 + channels，ROCs）
• 钙通道在膜电位接近-40mV时，开放率明显↑
• 单个钙通道通过的Ca2+：3×106/s
电压依赖性钙通道（VDCs）分型
• 按其生理、药理特性不同分为6个亚型：L、 T、N、P、Q、R
• 心血管系统以L型、T型为主 • 临床常用的钙拮抗药主要作用于L型
2.负性频率和负性传导作用：
（慢反应细胞的0相和4相是由Ca2+内流所致）
本类药阻Ca2+内流→传导、自律性、心率↓ nifedipine此作用弱，在整体情况下,可因
其扩血管作用而反射性加快心率
Verapamil作用最强，用于治疗阵发性室
上性心动过速
（二）对平滑肌的作用 1.对血管的作用
• 细胞内钙+钙调蛋白→复合物→激活肌球 蛋白轻链激酶→肌球蛋白轻链磷酸化→ 肌动-肌球蛋白相互作用→血管收缩
钙通道阻滞药的特点
1.频率依赖性： Ca2+通道单位时间内开放的次数越多，药 物进入细胞越多，对通道的阻滞作用越强 2.电压依赖性： 对Ca2+通道阻滞作用受电压影响，与细胞 膜除极程度呈正比，表现为膜极化程度愈 高，药物的阻滞作用愈强
钙通道阻滞药的作用机制
• 钙通道阻滞药的受点（受体）：(α1亚单位) • DHPs（二氢吡啶类）：
• 钙拮抗药： • 阻止Ca2+内流→血管平滑肌松弛→血管
舒张→BP↓
冠状血管：扩张大输送血管和小阻力血 管→冠脉流量及侧枝循环量↑
脑血管：尼莫地平、氟桂嗪 扩张外周血管，解其痉挛 扩血管特点：
扩小A、冠状A、脑血管作用较强 扩痉挛冠状A.>冠状血管>A.>V.
表 五种钙拮抗药对心血管作用的比较
其 他 分 类（自学了解）
国际药理学会联合会(IUPHAR)按钙通道的亚型分为三 类：其中第一类为选择性作用于 L型钙通道的药物又分 为4亚类
按应用的时间先后分类，分为三代： 1)第一代: 维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 特点：疗效稳定、不良反应少、临床应用广泛 2)第二代:非洛地平 尼莫地平 尼群地平等 特点：具有高度血管选择性、性质稳定、疗效确切 3)第三代: 普尼地平 氨氯地平 苄普地平等 特点：具有高度的血管选择性、兼具t1/2长、作用持久
钙通道阻滞药与Biblioteka 通道的结合方式钙通道阻滞药的作用方式
Verapamil diltiazem nifedipine
作用方式 频率依赖性
激活态 有
激活态或失 失活态 活态 （静息态）
有
无
[药理作用]
(一)对心肌的作用
1.负性肌力作用：
兴奋收缩脱偶联 维拉帕米作用较强,地尔硫卓较弱 此外,扩张周围血管→血压↓→反射性 兴奋交感神经→心缩力↑,硝苯地平此种作 用较突出,在整体情况下常呈正性肌力作用
活电压高
Cd2+
作用持续时间长，激 ω-CTX-MVIIC，
活电压高
ω-Aga-IVA
R
神经
注：DHPs：二氢吡啶类；sFTX：合成的蜘蛛毒素；ω-CTX：ω-芋螺毒素； Aga-IVA：一种蜘蛛毒素
钙通道的分子结构
• 以L型钙通道为例： • 由5个亚单位组成：α1、 α2 、β、γ、δ • α1为功能亚单位，是药物作用的靶单位，
有4个重复的结构域(donains):Ⅰ-Ⅳ • 每域有6个跨膜α-螺旋片段： • S1－S6，都是疏水性的（ S4为亲水性的）
钙通道的三种功能状态
钙通道阻滞药分类
1)选择性钙通道阻滞药 • 二氢吡啶类（DHPs）：硝苯地平等 • 苯并噻氮卓类（BTZs，硫氮卓类、地尔硫卓
类）：地尔硫卓(硫氮卓酮)等 • 苯烷胺类（PAAs）：维拉帕米等 2)非选择性钙通道阻滞药 • 普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、哌克昔林、
表21-1 几种电压依赖性钙通道亚型特性
亚型 L T
N P Q
存在部位 肌肉，神经 心脏，神经
神经 小脑浦氏细胞 小脑颗粒细胞
钙电流特性
阻滞剂
作用持续时间长，激 维拉帕米， 活电压高、电导较大 DHPs，Cd2+
作用持续时间短，电 氟桂嗪，sFTX， 导小，激活电压低， Ni2+ 且迅速失活
作用持续时间短，激 ω-CTX-GVIA，
⑦
VDC
图21-1 细胞内钙浓度的调节 (注：① Na+、Ca2+交换；② 受体调控的Ca2+通道；③ 电压依赖性Ca2+通道；④
漏通道；⑤、⑥ 肌浆网Ca2+进出；⑦膜泵；⑧、⑨ 线粒体Ca2+)
钙离子的生理意义
钙通道分类
• 根据激活方式的不同，主要分两类： • 电压门控性（依赖性）钙通道
• （voltage dependent Ca2+ channels, VDCs）
维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 尼卡地平 尼莫地平
负性肌力 4
1*
2
0
1
负性频率 5
1
5
1
1
负性传导 5
0
4
0
0
舒张血管 4
5
3
5
5
0-5指作用强度由弱到强的程度；*反射性增强心肌收缩力
2.其他平滑肌的作用
❖松弛支气管平滑肌：作用较明显 • 减少组胺释放和LTD4合成 • 减少支气管粘液分泌 ❖松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌：
Ⅲ-Ⅳ肽链片段的细胞膜外侧；主要与失活态Ca2+通 道结合，无频率依赖性，但有电压依赖性
• PAAs（苯烷胺类）： Ⅳ S6肽链片段的细胞膜内侧；主要与激活态Ca2+通 道结合，有频率依赖性
• BTZs（苯并噻氮卓类）： Ⅳ区S5－S6连接环细胞膜中近外侧；与激活态或失活 态Ca2+通道结合，有频率依赖性
• 又称钙拮抗药（calcium antagonists）
概述：
• 1967年德国A.Fleckenstein等首次提出钙拮 抗药的概念，认为其机制是阻滞或减少Ca2+ 内流。
• 实验发现verapamil等在降低心缩力时并不
影响膜电位（AP）的变化和振幅，其作用 与溶液中去掉Ca2+后作用相似，类似心肌细 胞脱钙现象，即兴奋-收缩脱偶联（只产生 电活动，不能产生机械活动）
心血管系统药理讲解
离子通道概论
及钙通道阻滞药
第三节 钙通道阻滞药
目的要求：
• 掌握：钙通道阻滞药的分类、药理作用、 临床应用及主要不良反应；各类钙通道阻 滞药的特点及代表药。
• 熟悉：钙通道阻滞药的作用机制。 • 了解：离子通道的分类及作用于离子通道
的药物。
概述：
• 钙通道阻滞药 (calcium channel blockers,CCB)
• 受体门控性钙通道
• （receptor-operated Ca2 + channels，ROCs）
• 钙通道在膜电位接近-40mV时，开放率明显↑
• 单个钙通道通过的Ca2+：3×106/s
电压依赖性钙通道（VDCs）分型
• 按其生理、药理特性不同分为6个亚型：L、 T、N、P、Q、R
• 心血管系统以L型、T型为主 • 临床常用的钙拮抗药主要作用于L型
2.负性频率和负性传导作用：
（慢反应细胞的0相和4相是由Ca2+内流所致）
本类药阻Ca2+内流→传导、自律性、心率↓ nifedipine此作用弱，在整体情况下,可因
其扩血管作用而反射性加快心率
Verapamil作用最强，用于治疗阵发性室
上性心动过速
（二）对平滑肌的作用 1.对血管的作用
• 细胞内钙+钙调蛋白→复合物→激活肌球 蛋白轻链激酶→肌球蛋白轻链磷酸化→ 肌动-肌球蛋白相互作用→血管收缩
钙通道阻滞药的特点
1.频率依赖性： Ca2+通道单位时间内开放的次数越多，药 物进入细胞越多，对通道的阻滞作用越强 2.电压依赖性： 对Ca2+通道阻滞作用受电压影响，与细胞 膜除极程度呈正比，表现为膜极化程度愈 高，药物的阻滞作用愈强
钙通道阻滞药的作用机制
• 钙通道阻滞药的受点（受体）：(α1亚单位) • DHPs（二氢吡啶类）：
• 钙拮抗药： • 阻止Ca2+内流→血管平滑肌松弛→血管
舒张→BP↓
冠状血管：扩张大输送血管和小阻力血 管→冠脉流量及侧枝循环量↑
脑血管：尼莫地平、氟桂嗪 扩张外周血管，解其痉挛 扩血管特点：
扩小A、冠状A、脑血管作用较强 扩痉挛冠状A.>冠状血管>A.>V.
表 五种钙拮抗药对心血管作用的比较