免疫耐受.

外周免疫耐受的机制
•PAL耐受 •免疫隔离
1.PAL的耐受机制
1.活性封闭(anergy)：T细胞缺乏第二活化信 号；
T 细 胞 外 周 免 疫 耐 受
第一信号 APC CDபைடு நூலகம்8 化学趋化因子, 补体,TNF-a， IL-1，IL-6 Th IL-2R Th细胞 活性封闭
IL-2 APC
B7 CD28 Th Th 细胞 活化、增殖
6.抗独特型抗体的作用
Antiidiotype antibody in tolerance
2.免疫隔离部位（immunologically privileged sites）抗原的免疫耐受
脑、眼的前房、睾丸等。
1）生理屏障，组织细胞和免疫细胞彼此 不能侵袭； 2）抑制性cytokines，TGF-β, IL-4, IL-10；抑制Th1类细胞功能
应状态，无抗原特异性；
免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反
应或无反应，无抗原特异性。
免疫耐受性与免疫抑制的区别
免疫耐受 免疫抑制 immune tolerance immunosuppressdion 特异性TL或BL抑 形成原因 制或灭活 对耐受原 需要耐受原的持 的需要 续存在 持续时间 较长时间 对抗原刺 激的反应 特异性无反应性 性 意 义 维持自身稳定 用人工方法使免疫 功能暂时抑制状态 无需特异性抗原存 在 暂时
第二信号
2018/9/16
2.Th细胞控制的耐受（tolerance controlled by Th cells):
3.活化范围的限制（homing restriction):活化 细胞表达LFA-1和VLA-4，能穿过血管壁进入外周 组织；未活化细胞表达L-选择素和CD45RA，只能 在淋巴和血液系统内循环； 4.膜型抑制性分子的表达：如CTLA-4，与CD28竞 争结合B7; 5.Tr(regulatory T cell)：如Tr细胞分泌TGFβ,IL-10，抑制Th及CTL 功能
4.免疫调节细胞所致的耐受
调节性 T 细胞 分泌 TGF-β、 IL-10 、 IL-4 等 抑制性细胞因子 抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免 疫应答。 淋巴细胞（ CD25＋CD4＋T细胞，免疫耐受小鼠） 转输给正常小鼠 引起对相同抗原（同耐受 小鼠）的耐受。 5.独特型网络的致耐受作用 可能机制为： ① 独特型抗原决定簇 (B 细胞 )+ 抗独特型抗体 B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制； ② 独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体 T细胞活化受抑制。
（2）成熟B细胞 缺少刺激信号 处于无反 应状态。 自身反应性T细胞被清除或无功能 无第 二信号刺激B细胞 B细胞的活化抑制。
免疫抑制细胞的作用
免疫耐受 小鼠 另一 小鼠
取皮肤移植
淋巴细胞
正常 小鼠
存活 如耐受血液中除去淋巴细胞，则没有免疫耐受发生
2. 活化诱导的细胞死亡（ activation induced cell death, AICD）导致的耐受 FasL( 自身反应性 T细胞) + Fas(自身反应性 B 细胞 ) 启动 AICD 针对自身抗原的细胞 消除。 动物实验证明：如果 Fas基因和FasL 基因发生 突变, 引起自身免疫病。 3.克隆忽视（clonal ignorance）导致的耐受 “隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂 碱性蛋白、晶体、精子等） 不与免疫细胞接 触 逃避免疫系统作用。
减少生后自身免疫病的发生
中枢免疫耐受
中枢免疫器官 (胸腺和骨髓 )内，发育中尚未 成熟的 T、 B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆 被清除而形成的自身耐受。
TCR-CD3：MHC+self peptide 高亲合力结合
A. 胸腺内发育中的 T 细胞 阳性选择和阴性选 择 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。
三、自身免疫耐受的不完全性
天然免疫耐受
异卵双生小牛血 液中同时存在两 种不同血型抗原 的红细胞，称为 红细胞镶嵌体 (chimera)免疫 耐受 是胚胎期
及新生期接触抗原 所致
Owen(1945)发现的异卵双生胎牛形成的血型嵌合体（chimeras )
异卵双生共用胎盘胎牛
Medawar的实验验证
人工诱导耐受 1953
验证Owen的观察，揭示当免疫细胞处于发 育阶段，人工可诱导其对非己抗原产生耐 受，为获得耐受现象。
阳 性 和 阴 性 选 择
Bnrnet：克隆选择学说
1.胚胎期体内有许多免疫活性细胞克隆 2.每一细胞克隆都具有其抗原特异性受体 3.胚胎期或新生期未成熟T与B细胞接触抗原， TCR/BCR 分别与抗原肽： MHC 分子呈高亲 和力结合时，则引发阴性选择，启动细胞程 序性死亡，致克隆缺失。
克 隆 清 除 与 中 枢 免 疫 耐 受
T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长 （数月~数年）；B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原， B细胞耐受持续时间短（数周）
T细胞和B细胞耐受性的差异
T细胞
耐受形成（高 剂量TD—Ag）
B细胞
较难
较易
耐受诱导期 较短（1～2天） 较长（数十天） 耐受维持时间 较长（数月） 较短（数周） 所需抗原量 较少（低带耐受） 很大（高带耐受） TD—Ag，不加佐剂 TD和TIAg均可， 诱导抗原种类 的可溶性蛋白抗原 某些多聚体 克隆排除发生 可能在骨髓、外 胸腺 部位 周
Relative undifferentiated B cell with only IgM, T cells in the thymic cortex
Host age and antigen dose affect tolerance
newborn
adult
第二节
免疫耐受的机制
(Mechanisms of Tolerance)
中枢免疫耐受（Central tolerance)：
在胚胎期及出生后T、B细胞发育过程中，遇自身 抗原所形成的耐受。
外周免疫耐受（Peripheral tolerance):是指成熟的功能性T或B细胞，
遇内源性或外源性抗原，不产生有效的免 疫应答。
一、中枢耐受
T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微 环境中发育，此间进行阴性选择 启动细胞凋亡，致克隆消除
1.克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受 指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反 应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或 低应答状态。 （1）成熟T细胞 活化信号(两种)之一缺乏 T细 胞不活化，处于无反应状态。 A. 自身组织(外周)抗原浓度低 刺激信号弱 T细胞不活化； B. APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40 等)异常 提供第二信号不足； C. 活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4 与B7 分子结合 抑制性信号 T细胞不活化。
Frank Burnet 1900--1990
Nobel Prize 1960
红色和蓝色圆点表示能识别自身抗原的未成熟淋巴细胞
二、外周免疫耐受（Peripheral tolerance):是指成熟的功能性T或B细胞，遇内源
性或外源性抗原，不产生有效的免疫应答。
自身免疫潜能细胞（Potentially Autoreactive Lymhocytes, PAL)： T 、B细胞在中枢免疫器官发 育过程中，没有接触自身抗原，表达对自身外周抗 原特异性受体的T 、B细胞发育成熟，进入外周后 即为PAL。
B. 骨髓内发育中的 B 细胞 ( 表达 mIgM 的未成熟 B 细 胞 ) 阴性选择 识别自身抗原的未成熟 B细 胞克隆消除或处于无反应性(anergy)状态。
mIgM-Ig α /Ig β :self antigen. 高亲合力结合
胸腺微环境
基质细胞缺陷——易 发生自身免疫性疾病， 如重症肌无力。
免疫耐受
Immunological Tolerance
免疫系统区分“自我”与“非我” 对自身抗原处于免疫耐受状态 如不耐受，则发生自身免疫病
2018/9/16
概念： 免疫耐受是指抗原进入机体后，诱导机体免疫系统产生
的对该种抗原的特异无应答状态。
它是免疫应答的一种特殊类型。
具有抗原特异性，不影响整体功能。 与正免疫应答相反，但具有重要功能，对自身抗 原耐受，避免发生自身免疫病。
2.抗原类型
原因：
聚合状态
单体状态
免疫原
耐受原
蛋白单体
不能被APC细胞提呈
T细胞不被活化 B细胞不产生抗体
蛋白聚体，情况正好相反
B细胞产生抗体
3.抗原免疫途径
口服引起局部免疫，但致全身耐受； 静脉注射无聚体抗原，可诱导耐受
4.抗原表位特点
抗原不同部位的表位，其作用不同，可诱导 或抑制免疫应答,特定表位可活化Ts细胞
w
对所有抗原无反应 性 延长移植物存活时 间
第一节
胚胎期
免疫耐受的形成及表现
自身或外来的抗原刺激
不成熟的T、B细胞
形成免疫耐受 出生后 对相同抗原不引起应答
一、胚胎期及新生期接触抗原 所致的免疫耐受
Owen的观察于 1945年首先报道 了在胚胎期接触 同种异型Ag所致 的免疫耐受现象
Ray Owen
Peter Medawar 1915-1987 Nobel Prize 1960
诱导免疫耐受的形成
人工诱导免疫耐受
小鼠新生期免疫耐受的诱导
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
适宜的抗原刺激，可产生特异性免疫 应答；不适宜的抗原量、特殊的Ag表 位及Ag表位的变异，均会导致免疫耐 受。T细胞活化缺乏第二信号；缺乏 生长及分化因子，使T细胞克隆不能 扩增，可导致免疫耐受
• • • • • • • •
1.缺乏协同刺激信号，致自身反应性细胞克隆 无能。 2.免疫抑制细胞的作用 3.免疫隔离部位的抗原 在生理条件下不致免 疫应答 4.其它机制 （1）激活诱导的细胞凋亡 （2）缺乏辅助细胞的辅助
•
外周耐受
克隆无能及免疫忽视
绝大多数组织特异性抗原浓度太低， 不足以活化相应的T及B细胞 如抗原浓度适宜，自身反应性T细胞与组织细胞 MHC-I—自身Ag复合物接触，产生第一信号，但组 织细胞不表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆 无能状态（clonal anergy)→凋亡→克隆消除
有些克隆无能淋巴细胞长期存活→IL-2→ 克隆扩增→引起自身免疫 体内某些抗原浓度不足以诱导T细胞耐受，但 其浓度足以活化效应T细胞，而有致自身免疫 病的危险，这种自身抗原与自身反应性T细胞 并存状态称免疫忽视（immunological ignorance） 自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性B 细胞，但Th不活化，不提供细胞因子，B细胞 呈无能状态。如旁路Th细胞被活化，则引起自 身免疫病
（一）抗原因素与免疫耐受
1.抗原剂量
抗原剂量过低 不足以激活 T及B细胞 低带耐受 （ low—zone ）
抗原剂量过高
诱导Ts细胞活化 抑制免疫应答 高带耐受 （ high—zone ）
一般剂量越大诱导的耐受越 持久
体内T及B细胞耐受的特点
A
B
Tolerance in T and B cells
非特异性免疫无反应性 ──是指机体对任 何抗原的刺激均不应答。
①免疫缺陷：免疫系统缺陷或免疫功能障碍； ②免疫抑制：应用免疫抑制剂等措施所造成； 免疫抑制： • 辐射 • 免疫抑制剂
• 单克隆抗体或多克隆抗体
免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态，
有抗原特异性；
免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反
（二）抗原变异与免疫耐受
（三）宿主因素与免疫耐受
•机体的遗传因素、年龄及免疫状况与耐受建立密切相关。
Factors affecting tolerance the role of host
Factors that affect response
Age of responding animal
Favor immune response
Fully differentiated; memory T & B cells
Favor tolerance
Newborn (mice), immunologically immature
Differentiation state of cells
Older, immunologically mature