安维汀的作用机制

安维汀（贝伐珠单抗注射液）的作用机制

血管生成是新血管 形成的过程。肿瘤 需建立独立 的血供 以使其直径 超过 1-2mm ，因此血管生成是恶性肿瘤生长中的一个重要过程。 VEGF 为肿瘤血管

生成的关键调控者

［1

,

2］

，并且是唯一一种表达于整个肿瘤生命周期的血管生成因 子

［3,4］

。VEGF 的持续表达，以及VEGF 和内皮细胞的遗传学稳定性（基于临床 前研究的观

察结果）［2,5］

，可使-直接并且持续靶向于VEGF 成为一种重要的抗 肿瘤策略。

安维汀（贝伐珠单抗注射液）的精确 VEGF 抑制作用：理解安维汀（贝伐珠单 抗注射液）的作用机制

安维汀直接抑制VEGF 可阻断血管生成级联反应

［1-4］

血置生成

安堆;T 咒讯鮭单抗注J 桂®冋在Ifi 夕聊那ECJF

因lit.可収抑制血抵生成而不 干扰眶GF 通路以外的兗点

* 安维汀是一种可特异性结合VEGF 的人源化单克隆抗体，并可阻断VEGF 受体的激活。 * 安维汀可在胞外抑制VEGF ,因此，可以抑制血管生成而不干扰 VEGF 通路以外的靶点

［1-4］

。

* 临床前模型和临床观察的结果均提示，安维汀可在整个肿瘤生长过程中发 挥持续的抗血管效应

血番生成 血管生底

王豪通过 VEGFIHVEGFR2 的相互作用而介导

现存肿瘤血管出现快速退化，可表现为微血管密度的显著降低

[5 —

・使存活的成熟血管正常化［6,8］

・抑制肿瘤血管再生［9,10］

・安维汀抑制VEGF的结果包括［11 -4］:

・维持功能更佳和结构正常的血管

・潜在改善药物输送的能力

・抑制肿瘤生长和转移

・抗VEGF药物的效应可迅速产生，有时候甚至在单次输注后即可产生, 而单克隆抗体的长半衰期也可使抗VEGF效应持续维持［5］。

安维汀?（贝伐珠单抗注射液）可使肿瘤血管退化

在结肠癌异种移植瘤模型中观察到的血管退化［5］

Yuan F, etal. PNAS USA 1996;93(25):14765 -70. Copyright 2009 Nati onal Academy of Scien ces, USA.

临床前模型和临床观察的结果均显示，安维汀?可使现存的肿瘤血管退化。在单

次输注安维汀？单药后，肿瘤血管的体积和密度可出现显著减小［5°O

在一项使用人类肿瘤建立的异种移植瘤临床前模型中，单次输注（0.2ml ）安维汀?可使肿瘤血管的体积减少80% [5]，这种变化可在输注24小时内迅速出现。

在临床研究中，给予安维汀？治疗后也可观察到微血管的密度降低。在一项I期研究中，单次输注安维汀?可显著降低直肠癌肿的微血管密度（p<0.05 ）⑹。

就临床意义而言，安维汀？诱导的肿瘤血管退化可增加肿瘤对细胞毒化疗的治疗反应。安维汀?（贝伐珠单抗注射液）诱导的肿瘤血管退化可增加肿瘤治疗的缓解率

・临床前研究已显示，安维汀？可显著减少和降低肿瘤血管的体积和密度[5,8]

O

•肿瘤的血管被抑制后，氧气和营养物向肿瘤区域的输送即受阻，从而使肿瘤生长停止，并潜在诱导肿瘤收缩。

*在一项临床前研究中，VEGF阻断可显著降低微血管密度，从而导致肿瘤和转移灶均收缩[15]

・在临床研究中，安维汀?诱导的血管退化可显著改善肿瘤对治疗的反应[16-17]

。

在III期临床研究中，安维汀？治疗可显著增加缓解率[16-17]

翻印自 Borgstr? m P, et al. Cancer Res 1996;56:4032 在体内，鼠源化（A4.6.1 ）可显著减小新生肿瘤血管的直径 并使其接近于健康骨骼肌血管的正常水平[9]

治疗

治疗+安维汀劭（贝伐珠单抗注射液）

安维汀？（贝伐珠单抗注射液）可抑制血管再生

—9, Figure 8.

（A ）和血管面积（B ），

60

RT O J OM

转移性结肖肠煎

*4巧』 aw

B)

・ 在临床前模型中，安维汀?单药几乎可完全抑制新血管生长[9,10]，后者为 肿瘤生长和

转移所必需[19]。 ・ 安维汀？抑制新生血管与肿瘤生长速度减慢、转移能力减弱有关 [14]

・

此外，安维汀?可抑制肿瘤血管的再生[9,10] 0

・ 就临床意义而言，安维汀?对再生的肿瘤血管生成进行抑制后，可持续抑 制肿瘤生

长。

产生復解的患若

经.? 2009 American Society of Cli nical On cology reserved. Grothey A, et al: J Clin Oncol 26(2), 2008:183

-9.

在一项转移性结直肠癌的III 期临床研究中，无论是否出现肿瘤缓解， 安维汀

对血管生成的持续抑制均可显著增加

OS [21]

抑制血管再生可持续抑制肿瘤生长

* 尽管现存血管对于肿瘤存活至关重要，但在无新生血管形成的情况下，肿 瘤则不能生长和扩散⑴。 ・

安维汀？能抑制新生血管形成从而阻止肿瘤生长和转移

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