(优选)药物残留溶剂分析方法的建立与应用
药品残留溶剂分析
药品残留溶剂分析药品残留溶剂分析是当今药物分析的热点之一，已经成为药品质量控制的重要组成部分，是药品检验实验室的常规检测项目。
我公司采用顶空进样法对药品溶剂残留进行分析。
顶空进样法采用气体进样，分析速度快，分析过程中不需使用有机溶剂进行提取，对分析人员和环境危害小，操作简便，对柱子污染少，谱图简单，是一种符合“绿色分析化学”要求的分析手段，因此被广泛应用于环境监测、食品及卫生防疫、中药成分分析、有机溶剂残留检测以及药物代谢动力学等领域。
一、配置：顶空进样器+GC-L6型气相色谱仪，具有大屏幕LED中文显示器,全微机控制系统,控温精度高，重复性好,五阶线性程序升温,六路控温,智能后双后开门,断气漏气保护,超温保护及开机自检功能；配专用毛细管进样系统带分流\不分流进样、隔膜吹扫及尾吹系统。
二、工作原理及优点：启动后按设定值自动完成加热样品；进针；充压平衡；取样；样品充入定量管；六通阀切换进样；启动工作站开始采样记录等工作.作为一种分析方法,顶空分析首先简单,它只取气相部分进行分析,大大减少了样品基质对分析的干扰.作为GC分析的样品处理方法,顶空是最为简便的.其次,顶空分析有不同模式,可以通过优化操作参数而适合于各种样品.第三,顶空分析的灵敏度能满足法规的要求.最后,与GC的定量分析能力相结合,顶空GC完全能够进行准确的定量分析三、气相色谱仪应用范围：（1）法庭科学：血、尿中醇、醛、酮等挥发性毒物的检验（2）交通安全：车辆驾驶人员饮酒及醉酒驾车时血液中酒精含量值的检验（3）酿酒行业：啤酒中低沸点香味成分的测定（4）食品行业：浸出油中的6#溶剂残留量的检测（5）环境保护：如江、河、湖等地表水及自来水中挥发性卤代烃的测定（6）制药行业：药品中的残留溶剂的检测（7）材料控制：饮料瓶中乙醛残留量的检测（8）涂料油漆：涂料油漆中的有机挥发物苯、甲苯、二甲苯等检测（9）包装印刷：软包装袋中有机溶剂残留检测。
气相色谱法测定原料药中的残留溶剂
气相色谱法测定原料药中的残留溶剂发布时间：2021-09-25T00:47:37.013Z 来源：《探索科学》2021年8月下16期作者：高倩魏浩明闫志营[导读] 建立气相色谱法测定原料药中的残留溶剂乙腈的分析方法，并对该方法进行相关的方法学研究及验证，充分保证了分析方法的准确性。
方法：色谱条件以聚乙二醇为固定液的毛细管柱（如Agilent DB-WAX，30m×0.32mm×0.5μm，或极性相近）为色谱柱；起始温度35℃，维持5分钟，以每分钟10℃的速率升温至200℃，维持2分钟；进样口温度为250℃；检测器为氢火焰离子化检测器（FID）；检测器温度为250℃；载气为氮气；载气流速为每分钟2.0ml；分流比为10:1；顶空瓶平衡温度80℃，平衡时间30分钟。
河南新天地药业股份有限公司高倩魏浩明闫志营河南省许昌市 461500[摘要]：建立气相色谱法测定原料药中的残留溶剂乙腈的分析方法，并对该方法进行相关的方法学研究及验证，充分保证了分析方法的准确性。
方法：色谱条件以聚乙二醇为固定液的毛细管柱（如Agilent DB-WAX，30m×0.32mm×0.5μm，或极性相近）为色谱柱；起始温度35℃，维持5分钟，以每分钟10℃的速率升温至200℃，维持2分钟；进样口温度为250℃；检测器为氢火焰离子化检测器（FID）；检测器温度为250℃；载气为氮气；载气流速为每分钟2.0ml；分流比为10:1；顶空瓶平衡温度80℃，平衡时间30分钟。
[关键词]：气相色谱法；乙腈；乙醇；残留溶剂；乙腈是合成原料药及医药中间体的常用溶剂，是一种无色液体，极易挥发，有类似于醚的特殊气味，有优良的溶剂性能，能溶解多种有机、无机和气体物质。
有一定毒性，与水和醇无限互溶。
乙腈能发生典型的腈类反应，并被用于制备许多典型含氮化合物，是一个重要的有机中间体。
根据原料药中残留溶剂的研究，我们分别从专属性、检测限、定量限、线性和范围这三个方面，对样品中的乙腈的残留进行研究分析，确定残留溶剂的检测方法快速简单、准确可靠。
残留溶剂测定的要求和测定方法
• 第二法（顶空进样法） 精密量取标准溶液和供试品溶液各3～ 5ml，分别置于容积为8ml的顶空取样瓶中, 瓶外径17mm，长60mm，带螺扣具孔盖。 瓶口带隔膜垫，与顶部空气接触的隔膜垫 上应有聚四氟乙烯膜使与橡胶垫隔开，各 瓶在60℃的水浴中加热40～80分钟，用在 同一水浴中的空试管中加热的注射器抽取 顶空气适量(通常为1ml)，进样，重复进样3 次，按第一法中所述方法测定、计算与处 理。
测定法 CHP05版之四
• 第一法（溶液直接进样法） 取标准溶液和供试品溶液，分别连续 进样3次，每次2μl，测得相应的峰面积,以 内标法测定时，计算待测物峰面积与内标 物峰面积之比，供试品溶液所得的峰面积 比的平均值不得大于由标准溶液所得的峰 面积比的平均值。以外标法测定时，供试 品溶液所得的待测物峰的平均面积不得大 于由标准溶液所得的待测物峰的平均面积。
药品质量标准残留溶剂检查方法
• 建立药品质量标准残留溶剂检查方法不同
于对样品中的残留溶剂进行检测。后者只
要检测出样品中实际存在的残留溶剂即可，
但前者应适用于对所用企业、不同时期的
同品种产品的测定。
统一残留溶剂检测方法的难点
• 残留溶剂在具体的样品中具有不确定性：
不同的生产企业可以采用不同的生产工艺 生产相同药品，导致相同药品所含有的残 留溶剂种类可能不同。
初步判定：将两个色谱柱系统下得到的RRT
与知识库中诸有机溶剂的RRT参考值进行
比较，选择出数值相近（相对误差小于5
％）者；而在两个色谱柱系统中均出现的
有机溶剂即可初步判定为药品中可能存在
的残留溶剂。
SPB-1柱程序升温实验结果
峰号 1 2 3 4 5 tR(min) 1.776 2.053 2.179 2.452 2.701 峰面积 4.87 28.31 177.88 12.32 159.19 RRT 0.392 0.453 0.480 0.541 0.596 数据库中数据 无相应数据 0.453 无相应数据 0.539 0.595 乙醇 丙酮 甲醇 可能的残留溶剂
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则
化学药物残留溶剂研究的技术指导原则1.样品收集和处理：样品的收集和处理是研究残留溶剂的基础。
应确保样品收集的全过程符合标准操作规程，避免外界因素的污染。
同时，在样品的制备过程中，应注意选择合适的溶剂，以最大程度地提取待测溶剂。
2.仪器设备：研究药物残留溶剂需要使用高效、准确的仪器设备。
在选择仪器设备时，应根据研究目的和样品性质，选择适合的仪器设备。
同时，应定期对仪器设备进行检验和校准，确保仪器设备的运行状态和测量准确度。
3.质量控制：在进行药物残留溶剂研究时，应建立完善的质量控制体系，确保研究结果的准确性和可靠性。
质量控制包括实验室环境的控制、试剂和溶剂的选择和质量检验、标准品的准备和校准等。
在样品检测过程中，应设置空白对照和阳性对照，用以验证分析方法的准确性。
4.分析方法的选择：分析方法的选择对于研究结果的准确性至关重要。
应选择适合的分析方法，并在实验过程中严格按照方法操作。
常用的分析方法包括气相色谱法、液相色谱法、质谱法等。
在选择分析方法时，应考虑样品性质、分析目标和技术条件等因素，确保分析结果的准确性和可靠性。
5.数据处理和统计分析：对于药物残留溶剂的研究结果，需要进行合理的数据处理和统计分析。
在数据处理过程中，应注意去除异常值和误差，并采用适当的统计方法进行数据分析。
同时，需要进行科学的结果解读，将研究结果与相应的标准进行对比。
6.结果验证和评价：研究结果的验证和评价是判断研究结果是否可靠的重要步骤。
应进行重复试验和平行试验，验证研究结果的可重复性和准确性。
同时，应将研究结果与相关法规标准相对照，进行合理的评价。
在化学药物残留溶剂研究中，需要遵循以上技术指导原则，确保研究结果的可靠性和科学性。
只有在科学的研究基础上，才能准确评价药物残留溶剂的风险，并采取相应的风险控制措施，保障人们的健康。
残留溶剂检查方法的选择和验证要点
残留溶剂检查方法的选择和验证要点一、概述药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
按有机溶剂的毒性和对环境的危害，ICH将有机溶剂分为避免使用、限制使用、低毒和毒性依据尚不足四种情况。
因残留溶剂会影响产品的安全性，故需对其进行研究。
二、残留溶剂检查方法的选择残留溶剂的测定一般采用气相色谱法，推荐使用毛细管色谱柱-顶空进样系统，当然也可以使用普通填充柱，溶液直接进样方法。
对不宜采用气相色谱法测定的含氮碱性化合物，如N-甲基吡咯烷酮等可采用其它方法，如离子色谱法等。
测定残留溶剂应从以下几个方面考虑：确定被测的有机溶剂、选择合适的色谱柱、制备供试品溶液和对照品溶液、选择合适的进样方法和满足检测灵敏度要求的检测器，下面分别进行介绍：1、确定被测的有机溶剂根据制备工艺确定被测有机溶剂的范围。
通常应对制备工艺过程中使用的二类以上溶剂和重结晶用溶剂，以及根据工艺特点要求的其它溶剂进行残留量的研究。
建议对合成最后三步使用的三类溶剂也进行研究，这样能更好地对未知峰进行归属；对制剂过程中使用的有机溶剂也建议考察其残留情况，特别是缓、控释微丸包衣过程使用的有机溶剂更应引起注意。
残留溶剂的限度要求同ICH的规定。
2、选择合适的色谱柱按照相似相溶的原理选择色谱柱。
毛细管柱有极性柱、非极性柱、弱极性柱和中等极性柱。
填充柱有高分子多孔小球或涂渍适宜固定液的填充柱。
测定含氮的碱性有机溶剂时，由于普通气相色谱仪的不锈钢管路、进样器衬管等对有机胺等含氮的碱性化合物具有较强的吸附作用，致使其检出的灵敏度降低。
通常采用弱极性色谱柱或经碱处理过的色谱柱分析含氮的碱性有机溶剂，如果采用胺分析专用柱进行分析，则效果更好。
3、供试品和对照品的制备顶空进样方法通常以水为溶剂，对于非水溶性的药物，可采用DMF、DMSO或其他适宜溶剂。
溶液直接进样方法用水或合适的溶剂溶解样品。
制备供试品的溶剂的选择应兼顾供试品和被测有机溶剂的溶解度，且所用溶剂应不干扰被测有机溶剂的测定。
残留溶剂的测定方法
• 载气流速 与柱子规格有关 • 柱温 溶剂数量少，一般采用恒温条件，溶剂数量多，
常用程序升温。采用程序升温的优点？初始柱温的确 定。程序升温的速率。
• 汽化室温度
• 顶空进样条件
顶空温度
顶空温度应根据溶解供试品溶剂的特性及供试品中 残留溶剂的沸点选择。以水为溶剂及测定低沸点残留 溶剂时，顶空温度不宜超过85℃；测定沸点较高的残 留溶剂时，通常选择较高的顶空温度；但此时应兼顾 供试品的热分解特性，尽量避免供试品产生的挥发性 热分解产物干扰测定结果。以DMSO为溶剂时，顶空 温度不宜超过115℃。
通风的功能主要有：
(1) 提供人呼吸所需要的氧气； (2) 稀释室内污染物或气味； (3) 排除室内工艺过程产生的污染物； (4) 除去室内多余的热量(称余热)或湿量 (称余湿)； (5) 提供室内燃烧设备燃烧所需的空气。 建筑中的通风系统可能只完成其中的一项 或几项任务。其中利用通风除去室内余热和 余湿的功能是有限的，它受室外空气状态的
顶空瓶的平衡温度应低于溶解样品所用溶剂的沸点 10℃以下，能满足检测灵敏度即可；
对于沸点过高的溶剂，如DMF、DMSO、聚乙二醇 等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，不适宜
采用顶空法
• 2.溶液的配制
• 空白溶液、对照品溶液和供试品溶液 • （1）溶解性
要重视溶解性的问题。
供试品要能完全溶解（特殊情况下，常温下不能溶解 的能加热溶解的也行）；对照品也要能完全溶解，对 于被测残留溶剂不能溶解于选定的溶剂时应怎么办？ （如氯仿不溶于水的情况）
• 定义:药物中的残留溶剂（ Residual Solvent ）系指 在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使 用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则
化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则指导原则编号：化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则（第二稿）二OO四年三月一日目录概述一、有机残留溶剂的确定（一）、通则（二）、确定进行残留量研究的有机溶剂时需要考虑的问题1、原料药制备工艺2、制剂及其临床应用特点（三）、残留溶剂分类及研究原则1、第一类溶剂2、第二类溶剂3、第三类溶剂4、第四类溶剂二．研究方法的建立及方法学验证（一）、研究方法的建立1．GC法2.其他检测方法8（二）方法学验证1．专属性2. 检测限3. 定量限4. 线性5. 准确度6. 耐用性三、研究结果的分析及质量标准的制定（一）、有机溶剂残留量表示方法1、允许日接触量2、浓度限制3．两种表示方法的比较（二）、制定质量标准的一般原则及阶段性要求1、第一类溶剂2、第二类溶剂3、第三类溶剂四．需要关注的几个问题（一）、附录中无限度规定和未收载的有机溶（二）、未知有机挥发物（三）、多种有机溶剂综合影响（四）、中间体的有机溶剂残留量（五）、制剂工艺对制剂有机溶剂残留的影响（六）、辅料有机溶剂残留的研究及对制剂的影响[附录][参考文献][起草说明][著者][概述]药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体有一定的危害，因此，为保障药物的用药安全，控制产品质量，需要进行有机溶剂残留量的研究和控制。
本指导原则是在参考人用药物注册技术要求国际协调会（International Conference on Harmonization of T echnical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）的有机溶剂残留量研究指导原则,美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）25版、英国药典(British Pharmacopoeia, BP)2002年版、欧洲药典(European Pharmacopoeia，EP)2003年版、中国药典(Chinese Pharmacopoeia, CP)2000年版相关内容的基础上，以药物研究开发本身的规律为出发点，同时结合我国药物研发的特点，通过分析、研究有机溶剂残留问题与药物的安全性、有效性及质量可控性之间的内在关系，总结形成的对有机溶剂残留问题的一般认识，希望可以帮助药物研发者科学合理的进行有机溶剂残留方面的研究，也为药物评价者提供一些指导。
药物中的残留溶剂测定
有机溶剂的分类
分类依据： 允许日暴露量（permitted daily exposure PDE） 定义： 是指某一有机溶剂被允许摄入而不产生毒性的日平 均最大剂量，单位为mg/天
有机溶剂的分类
类别 第一类溶剂 毒性 人体致癌物、疑为人 体致癌物或环境危害 物 有非遗传致癌毒性或 其他不可逆毒性、或 其他严重的可逆毒性 对人体低毒 没有足够毒性资料 PDE（ mg/天） 0.1以下(1,1,1) 三氯乙烷除外 0.5-50
PDE : mg/天
剂量: g/天
有机溶剂的引入
根据研究对象具体情况 分析有机溶剂的引入 有机溶剂毒性
确定何种有机溶剂需要进行研究
研究方法的建立及方法学验证
研究结果的分析及质量标准的建立
有机溶剂的引入
原料药/辅料：合成过程中引入 包括： 作为合成原料或反应溶剂引入 作为反应副产物引入 由其他合成原料或其他溶剂带入 制剂 各种成份（原料药、辅料）带入 制剂制备过程中引入
有机溶剂的引入
研究集中在：原料药的第一种情况 影响因素： 有机溶剂在合成过程中使用的步骤 后续步骤中使用的有机溶剂对之前使用的溶剂的影 响 中间体的影响（中间体的纯化方法、干燥条件） 终产品精制方法和条件等等
有机溶剂的引入
制剂 控制原料药的残留溶剂，最终目的是控制制剂的残留 溶剂，使之符合规定。有时候根据制剂的一些特点， 可能对原料药残留溶剂的研究和限度要求进行特殊性 的考虑。
药物中的残留溶剂测定
浙江省药品检验所 高素英
前 言
定义:药物中的残留溶剂（ Residual Solvent ）系指 在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使 用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。 研究的性质：杂质研究的范畴 研究的目的:控制药物质量，保障病人用药安全。 在原料药合成中，溶剂的选择是合成中非常关键的因 素,选择适当的溶剂可提高得率或决定药物的性质，如 晶型、纯度和溶解度，从而影响疗效。同时，在某些 特定的制剂生产中，其工艺也要求使用特定的溶剂。 但由于溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能除 去，以使产品符合其规范、GMP或其他基本的质量要 求 。
残留溶剂 方法学
残留溶剂方法学
残留溶剂方法学是一种将溶剂残留物从样品中提取出来并进行分析的方法。
这种方法通常用于分析中含有溶剂的样品，如化学药品、溶剂中的污染物以及溶剂的残余等。
残留溶剂方法学通常包括以下步骤：
1. 样品制备：将待测试样品放入适当的容器中，并根据需要加入适当的试剂和稀释剂。
2. 溶剂提取：使用适当的溶剂进行样品的提取。
这通常涉及到将溶剂加入到样品中，并使用搅拌器、超声波或者其他适当的方法将溶剂与样品充分混合。
3. 分离：将溶剂与样品分离开，通常通过离心、过滤或者其他分离方法。
4. 浓缩：将提取得到的溶剂进行浓缩，以便进行后续的分析。
5. 分析：对浓缩后的溶剂进行适当的分析方法，如气相色谱-质谱联用、高效液相色谱等。
6. 数据处理：对分析结果进行统计分析和解释，以获得样品中残留溶剂的含量和其他相关参数。
在残留溶剂方法学中，选择适当的提取溶剂、条件和分析方法非常重要，以确保准确地提取和分析残留溶剂的含量。
此外，还需要遵守相关的安全和环境规定，以保护操作人员和环境的安全。
中国药典测定药物中残留溶剂的方法
中国药典测定药物中残留溶剂的方法中国药典测定药物中残留溶剂的方法引言在药物生产过程中，有时会使用溶剂来提取或制备药物，这些溶剂残留在药物中可能对人体产生潜在的风险。
因此，药物的残留溶剂量需要进行严格的检测和控制。
中国药典为此制定了一系列的方法来测定药物中的残留溶剂。
气相色谱法•使用气相色谱仪对药物样本进行分析•将药物样品与适当的内标物混合，使用溶剂提取待检测药物•将提取液注入气相色谱仪进行分离和检测•通过比较待检测药物峰和内标物峰的面积，计算溶剂的残留量液相色谱法•使用液相色谱仪对药物样本进行分析•将药物样品与适当的内标物混合，使用溶剂提取待检测药物•将提取液注入液相色谱仪进行分离和检测•通过比较待检测药物峰和内标物峰的面积，计算溶剂的残留量红外光谱法•使用红外光谱仪对药物样品进行分析•将样品固化在适当的基底上•使用红外光谱仪扫描样品，记录样品的吸收谱图•通过与标准样品进行比对，确定溶剂的残留量熔点测定法•将药物样品加热至熔点•观察样品在不同温度下的熔点范围•通过与标准样品进行对比，确定溶剂的残留量纳米孔电位法•使用纳米孔电位测定仪对药物样品进行分析•将样品溶解在适当的电解液中•将电解液加入纳米孔电位测定仪进行实验•通过电位变化判断样品中的溶剂残留量结论中国药典为保障药物质量和人民健康制定了多种测定药物中残留溶剂的方法，包括气相色谱法、液相色谱法、红外光谱法、熔点测定法和纳米孔电位法。
这些方法能够准确测定药物中的残留溶剂，并帮助药物生产者控制溶剂残留量，保证药物的质量和安全性。
气相质谱法•使用气相质谱仪对药物样品进行分析•将药物样品与适当的内标物混合，使用溶剂提取待检测药物•将提取液注入气相质谱仪进行分离和检测•通过记录药物衍射峰和内标物峰的质谱图，计算溶剂的残留量紫外-可见分光光度法•使用紫外-可见分光光度计对药物样品进行分析•将药物样品与适当的溶剂进行混合溶解•使用分光光度计测量样品在一定波长下的吸光度•通过与标准曲线进行比较，计算溶剂的残留量磁共振法•使用核磁共振仪对药物样品进行分析•将药物样品溶解在适当的溶剂中•将样品放入核磁共振仪中进行扫描•通过谱线的强度和位置来判断药物中的溶剂残留量荧光光谱法•使用荧光光谱仪对药物样品进行分析•将药物样品与适当的溶剂进行混合溶解•使用荧光光谱仪测量样品在不同波长下的发射或持续激发的荧光强度•通过与标准曲线进行比较，计算溶剂的残留量总结中国药典为了保障药物质量，制定了多种测定药物中残留溶剂的方法，包括气相色谱法、液相色谱法、红外光谱法、熔点测定法、纳米孔电位法、气相质谱法、紫外-可见分光光度法、磁共振法和荧光光谱法。
中国药典溶剂残留检测方法
中国药典溶剂残留检测方法中国药典是中国国家药品监督管理局发布的一部权威的药品质量标准参考书。
在药品制造过程中，药物与各种溶剂进行溶解、提取、配制等操作。
然而，溶剂残留在制剂中可能对人体产生不良影响，因此，药品的质量和安全性需要通过溶剂残留检测来保障。
中国药典中对药物中溶剂残留的检测方法进行了详细描述和规定，以确保药品的质量安全。
以下是中国药典中常用的溶剂残留检测方法的介绍。
1. 气相色谱法（GC法）气相色谱法是一种常用的溶剂残留检测方法。
该方法基于气相色谱仪的原理，通过样品的蒸发和气相色谱分离，检测样品中溶剂残留的含量。
这种方法具有检测灵敏度高、分析速度快的优点，常用于检测挥发性溶剂的残留。
2. 液相色谱法（HPLC法）液相色谱法是另一种常用的溶剂残留检测方法。
该方法基于液相色谱仪的原理，通过样品的溶解和柱分离，检测样品中溶剂残留的含量。
液相色谱法适用于检测非挥发性溶剂的残留，具有高灵敏度和高分辨率的特点。
3. 红外光谱法（IR法）红外光谱法是一种非常便捷的溶剂残留检测方法。
该方法基于样品中溶剂残留与红外光的相互作用，通过检测红外光谱的变化来确定溶剂残留的含量。
红外光谱法简单易行，但相对于GC法和HPLC法而言，其灵敏度和选择性较低。
4. 质谱法（MS法）质谱法是一种高灵敏度的溶剂残留检测方法。
该方法基于质谱仪的原理，通过样品的蒸发和离子化，检测样品中溶剂残留的含量。
质谱法具有非常高的灵敏度和特异性，但相对于GC法和HPLC法而言，设备成本较高。
除了上述常用的溶剂残留检测方法，中国药典中还包括了其他一些方法，如原子吸收光谱法（AAS法）、紫外-可见光谱法（UV-Vis法）等，这些方法的选择将根据待检测样品的特性和溶剂残留的特定要求而定。
在进行药物生产过程中，溶剂残留检测的合规性非常重要。
中国药典中的溶剂残留检测方法是基于国际标准和国内实际情况的结合，确保药品的质量和安全性。
总之，中国药典中的溶剂残留检测方法是药品生产过程中不可或缺的一环。
残留溶剂检查法标准操作规程
残留溶剂检查法1.目的建立残留溶剂检查法的标准操作程序2.范围适用于残留溶剂检查3.责任人QC4.程序4.1.简述药品中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
药品中常见的残留溶剂及限度见2010版药典二部附录VIII P附表1。
除另有规定外，第一、第二、第三类溶剂的残留限度应符合附表1中的规定；对其他溶剂，应根据生产工艺的特点，制定相应的限度，使其符合产品规范、药品生产质量管理规范（GMP）或其他基本的质量要求。
下面主要介绍溶液直接进样法4.2.仪器与用具4.2.1.色谱柱4.2.1.毛细管柱除另有规定外，极性相近的同类色谱柱之间可以互换使用。
（1）非极性色谱柱固定液为100%的二甲基聚硅氧烷的毛细管柱。
（2）极性色谱柱固定液为聚乙二醇（PEG-20M）的毛细管柱，（3）中极性色谱柱固定液为（35%）二苯基-（65%）甲基聚硅氧烷、（50%）二笨基-（50%）二甲基聚硅氧烷、（35%）二苯基-（65%）二甲基聚硅氧烷、（14%）氢丙基苯基-(86%)二甲基聚硅氧烷、（6%）氰丙基苯基-(94%)二甲基聚硅氧烷的毛细管柱等。
（4）弱极性色谱柱固定液为（5%）苯基-（95%）甲基聚硅氧烷、（5%）二苯基-（95%）二甲基硅氧烷共聚物的毛细管柱等。
4.2.2.填充柱以直径为0.18~0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或其他适宜的填料作为固定相。
4.3.试药与试液水或合适的有机溶剂溶解样品。
4.4.操作方法4.4.1.供试品溶液的制备精密称取供试品适量，用水或合适的有机溶剂使溶解；根据品种项下残留溶剂的限度规定配制供试品溶液，其浓度应满足系统定量测定的需要。
4.4.2.对照品溶液的制备精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采用与制备供试品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液。
如用水作为溶剂，应先将待测有机溶剂溶解在50%二甲基亚砜或N,N二甲基甲酰胺溶液中，再用水逐步稀释；若为限度检查，根据残留溶剂的限度规定确定对照品溶液的浓度；若为定量测定，为保证定量结果的准确性，应根据供试品中残留溶剂的实际残留量确定对照品溶液的浓度；通常对照品溶液的色谱峰面积不应超过供试品溶液中对应的残留溶剂的色谱峰面积得2倍。
气相色谱法在药物有机残留溶剂中应用
200000
0
0
50
100
150
200
250
5.精细度试验
取乙醇约20mg，精细称定，置加有少许水的100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精细量取5ml，五份，分别置20ml顶空瓶中，压盖，均置80℃恒温箱中，恒温加热45分钟，各取顶空气0.5ml注入气相色谱仪，记录色谱图，计算峰面积的RSD，结果见表2，结果表示本测定方法精细度优秀。
（13）朱禧星.现代糖尿病学LM I.上海:上海医科大学第一版社，2000 : I 97 - 278.（14）赵明，杜宏，冯根宝，等.二甲双孤对糖尿病大鼠胰腺(3 %uj胞类药物受体
的影响【JI.中华内分泌代谢杂志，2001,17(6):379.
（15）高濯风等主编.临床药物适用大全.中国科技第一版社1996.1；250
于某些对磺酰脲类疗效差的糖尿病患者（可与磺酰脲类适用）。当前该药已在90多个
国家上市，已占有美国1/4多的口服降糖药物市场份额，我国于1993年开始生产，由
于其疗效切实，用药安全，已收载于中国药典，并被列入现行国家基本医疗保险甲类药
物目录。本品在国内外已上市的制剂有盐酸二甲双胍片、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、缓
氢气：；空气：；
顶空进样0.5ml，顶空样品瓶置于80℃恒温箱中，恒温加热45分钟。
3.溶剂的选择
因为本品和被测有机溶剂乙醇在水中易溶，应选择以水为溶剂。
4.线性关系观察
精细称取乙醇约50mg，置100ml量瓶中，用高纯水溶解并稀释至刻度，摇匀，得对
照品储备液，分别精细量取比较品储备液0.5、1.0、3.0、5.0、7.0、10.0ml，置25ml
量瓶中，用高纯水稀释至刻度，摇匀，分别作为比较品溶液①-⑥，各精细量取5ml，置
药物分析中的药物残留分析方法研究
药物分析中的药物残留分析方法研究一、引言药物残留是指在药物应用过程中，由于代谢不完全、药物排泄不完全等因素导致残留物质在生物体内或环境中存在的现象。
药物残留可能对人体健康和环境造成潜在的风险，因此在药物分析领域，药物残留的定量分析方法研究具有重要意义。
二、药物残留分析方法的分类1. 生物分析法生物分析法是一种常用的药物残留分析方法，它基于生物体内药物代谢产物或药物自身的特定生物学特性进行分析。
例如，通过检测动物体内的尿液或血液中药物代谢产物的浓度来间接分析药物的残留情况。
生物分析法在药物残留分析中具有高灵敏度和高特异性的优势。
2. 物化分析法物化分析法是一种基于药物的物理化学性质进行分析的方法。
例如，色谱法、质谱法等。
色谱法是最常用的药物残留分析方法之一，它可以实现对药物残留的快速分离和定量分析。
质谱法则通过对药物的质量和碎片进行分析，来定量检测药物残留。
三、药物残留分析方法的研究进展1. 色谱法在药物残留分析中的应用色谱法是一种常用的药物残留分析方法，它包括气相色谱法（GC）和液相色谱法（LC）。
GC方法适用于挥发性和热稳定性良好的药物残留分析，而LC方法适用于疏水性药物的分析。
近年来，随着色谱技术的不断发展，越来越多的新型色谱柱和检测器被应用于药物残留分析中，提高了分析的灵敏度和分辨率。
2. 质谱法在药物残留分析中的应用质谱法是一种高灵敏度的分析方法，它主要包括质谱仪、离子源和质谱检测器等组成。
质谱法在药物残留分析中可以实现对多种药物的同时分析，具有高准确性和高选择性的特点。
近年来，质谱法在药物残留分析中的应用逐渐增多，成为药物残留分析的重要手段。
四、药物残留分析方法的优化与验证为了确保药物残留分析结果的准确性和可靠性，药物残留分析方法的优化和验证是必不可少的工作。
优化方法包括选择最佳的色谱柱、流动相和检测器等，以提高分析的分离度和灵敏度。
验证方法则通过对已知标准物质进行测定，评估方法的准确性、精密度和线性范围等指标。
溶剂残留测定法
(DMSO),聚乙二醇等，用顶空进样测定的灵敏度不如直接进样，不适宜 采用顶空法 。
三、残留溶剂的测定方法
2.溶液的制备：空白溶液，供试品溶液和对照品溶液
A. 溶解性（应重视）
供试品要能完全溶解 （特殊情况下，常温下不能溶解的能热溶解的也 行），对照品也要能完全溶解。通常以水为溶剂；对于非水溶性药物，可 采用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)或其他适宜溶剂。
(4)弱极性色谱柱：固定液为(5%)苯基-ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ95%)甲基聚硅氧烷(DB-5)、 (5%)二苯基-(95%)二甲基硅氧烷共聚物的毛细管柱等。
2. 填充柱
以直径为0.18-0.25mm的二乙烯苯-乙基乙烯苯型高分子多孔小球或 其他适宜的填料作为固定相。
三、残留溶剂的测定方法
1.如何根据已有的方法进行残留溶剂的检测？ A. 根据质量标准确定实验方案
30～60分钟； ③ 采用高沸点的溶剂（如DMF,DMSO）时，每次进样之后最好程序升
温时柱子高温烧一段时间。
三、残留溶剂的测定方法
④ 系统适用性试验
(1)用待测物的色谱峰计算，毛细管色谱柱的理论板数一般不低于 5000；填充柱的理论板数一般不低于1000。
(2)色谱图中，待测物色谱峰与其相邻色谱峰的分离度应大于1.5。拖 尾因子应≤2.0。
顶空平衡时间：一般为30～45分钟，以保证供试品溶液的气-液两相 有足够的时间达到平衡。顶空平衡时间通常不宜过长，如超过60分钟， 可能引起顶空瓶的气密性变差，导致定量准确性的降低。
对于生产过程中引入的有机溶剂，应在后续的生产环节予以有效去除。 除正文已明确列有“残留溶剂”检查的品种必须对生产过程中引入的有机 溶剂依法进行该项检查外，其他未在“残留溶剂”项下明确列出的有机溶 剂或未在正文中列有此项检查的各品种，如生产过程中引入或产品中残留 有机溶剂，均应按通则“0861 残留溶剂测定法”检查并应符合相应溶剂 的限度规定。
试谈中药制剂研究中残留溶剂检查
发布日期20041201栏目中药药物评价>>中药质量控制标题试谈中药制剂研究中残留溶剂检查作者阳长明部门正文内容审评一部阳长明中药制剂中的残留溶剂系指在中药的提取分离过程中，以及在辅料的生产、制剂制备过程中使用或产生的，但在工艺过程中未能完全去除的有机溶剂。
根据国际化学品安全性纲要、美国环境保护机构、世界卫生组织等一些国际组织的研究结果，很多有机溶剂对环境、人体有一定的危害。
因此，需要进行有机溶剂残留量的研究和控制。
溶剂残留研究是药品质量研究的重要内容，对溶剂残留量的控制也是控制药品质量、保障用药安全的重要手段。
1中药残留溶剂可能引入的途径中药有机溶剂残留的引入，从理论上讲，在中药提取分离、辅料生产、制剂制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能。
1.1 提取分离工艺可能引入有机溶剂残留中药新药的研究大多数是以中药材为起始原料，为提高疗效、减小剂量、便于制剂，除少数情况直接使用药材粉末外，一般药材都需要经过提取；多数情况尚需进一步分离。
提取分离过程中除多数情况使用水、醇外，也有采用其他溶剂或添加剂、介质等进行的，因此有可能引入有机溶剂残留。
在中药提取纯化工艺中，应尽量避免使用一、二类有机溶剂。
在人们传统认识中，中药是有一定的安全性保障的，大多是采用水、醇等进行制备；天然药物提取制备的药品，应尽可能地制备成绿色产品，不应由此带来环保问题，甚至安全性问题。
1.2 制剂工艺过程产生的有机溶剂残留在制剂制备过程中，有时也会使用到有机溶剂，如包衣过程，透皮制剂制备等。
1.3 辅料有机溶剂残留导致制剂有机溶剂的残留辅料作为制剂的重要组成部分，其残留溶剂情况直接影响制剂的质量。
2 残留溶剂检查及研究的一般原则如上所述，中药有机溶剂残留的引入，在中药提取分离、辅料制备、制剂制备过程中所使用的有机溶剂均有残留的可能，均应进行残留量的检测和控制。
但是，药品研究者可以通过对药品制备工艺、有机溶剂的性质等进行分析，提出科学合理的依据，有选择性地对某些溶剂进行残留量研究。
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浓度限度（ppm） 410 360 60 3880 1870 600
100 1090 880 380 160
62 220 290 3000 50 50 1180 530 50 200 160 100 890 80 2170
第四类溶剂
溶剂名称
1，1－二乙氧基 丙烷
1，1－二甲氧基 甲烷
2，2－二甲氧基 丙烷
• ChP1995版在附录中收载有机溶剂残留量测定法，控制氯仿、苯、1，4-二 氧六环、二氯甲烷、吡啶、三氯乙烯、甲苯和环氧乙烷等8种有机溶剂，采 用填充柱气相色谱法，直接进样和顶空进样两种方式。
ICH制定的溶剂残留指导原则
• 药品中的残留溶剂-----在原料药、辅料以及制剂生产中使用 的，但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物。
• 3.利用保留值定性是气相色谱中常用的定性方法。色谱系统中载气 的流速、载气的温度和柱温等的变化都会使保留值改变，从而影响 定性结果。校正相对保留时间（RART）只受柱温和固定相性质的 影响，以此作为定性分析参数较可靠。应用中通常选用甲烷测定色 谱系统的死体积（t0):
残留溶剂分析方法
干燥失重法、热重测定法
• BP于1993年版增补本（1996）首次增加残留溶剂检查项，规定了乙腈、氯 仿、苯、1，4-二氧六环、二氯甲烷、吡啶和三氯乙烯7种有机溶剂的控制要 求，检测方法为静态顶空毛细管柱气相色谱，FID为检测器，采用系统A和 系统B两个系统ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ行测定。
• EP从第三版（1997）开始收载2.4.24残留溶剂检查法，其控制对象和检测 方法同BP (1993)增补本。
检测器
FID
ECD
三种气相色谱法的优缺点比较
• 直接进样气相色谱法 优点：方法比较简单、可靠，仅需要是自动进样器，不需要其他装 置 缺点：样品本身及样品中含有的不挥发性组分也会被注入到气相色 谱中，污染进样口、色谱柱，缩短色谱柱使用寿命；样品基质同时 被注入到气相色谱中，在下一次进样前必须使用较高的柱温把这些 物质从色谱柱中赶出来，延长了整个分析过程的时间
• 顶空（静态顶空） 优点：简便、干净、快速、不需要使用大量的有机溶剂且易于实现 仪器自动化，药品本身不进入气相色谱，只有易挥发性的残留溶剂 等杂质进入气相色谱进行分析 缺点：灵敏度稍低，受多种因素影响（溶剂体系、基质效应等）
5000ppm 溶剂名称 正庚烷 乙酸异丁酯 乙酸异丙酯 乙酸甲酯 3－甲基－1－丁醇 丁酮 甲基异丁基酮 异丁醇 正戊烷 正戊醇 正丙醇 异丙醇 乙酸丙酯
第二类溶剂
溶剂名称 乙腈 氯苯 氯仿 环己烷 1，2－二氯乙烯 二氯甲烷 1，2－二甲氧基乙
烷 N,N-二甲基乙酰胺 N,N-二甲基甲酰胺 1，4－二氧六环 2－乙氧基乙醇 乙二醇 甲酰胺 正己烷 甲醇 2－甲氧基乙醇 甲基丁基酮 甲基环己烷 N-甲基吡咯烷酮 硝基甲烷 吡啶 四氢噻砜 四氢化萘 甲苯 1，1，2－三氯乙烯 二甲苯﹡
• 药品中残留溶剂的种类：69种 • 分类：按照对人体和环境的危害程度分为4类
第一类溶剂
– 应避免使用的溶剂，为人体致癌物、疑似的人体致癌 物或能对环境造成公害的试剂
第二类溶剂
– 应限制使用溶剂，为能导致动物非遗传毒性致癌或可 能导致其他不可逆毒性反应的试剂
第三类溶剂
– 低毒性溶剂，为在药物中以一般量存在时对人体无害 的溶剂。残留量一般不高于0.5%
第四类溶剂
– 没有足够毒性资料的溶剂，生产厂在使用时应提供这 些溶剂在制剂中残留水平的合理性论证报告
第一类溶剂
溶剂名称 苯 四氯化碳 1，2－二氯乙烷 1，1-二氯乙烯 1，1，1－三氯乙烷
浓度限度（ppm） 2 4 5 8
1500
第三类溶剂 溶剂名称 乙酸 丙酮 甲氧基苯 正丁醇 仲丁醇 乙酸丁酯 叔丁基甲基醚 异丙基苯 二甲亚砜 乙醇 乙酸乙酯 乙醚 甲酸乙酯 甲酸
• BP中的残留溶剂基本上同EP，分析方法采用两种不同的分析体系， 即分析一类溶剂采用方法A，二类采用方法B（方法A、B均为顶空进 样，程序升温，毛细管柱，FID)，供试品也分成三种类型：水溶性的、 水不溶性的和高沸点的三种，其他基本上同ICH的基本要求。
• JP与ICH一致。 • ChP.（2010）与ChP.（2005）相比较，在沿用ChP.（2005）的基础
上作了如下几处修订：
• 1.对照品溶液的制备
精密称取各品种项下规定检查的有机溶剂适量，采用与制备供试 品溶液相同的方法和溶剂制备对照品溶液；如用水作溶剂，应先将 待测有机溶剂溶解在50%DMSO或DMF溶液中，再用水逐步稀释。
• 2.顶空平衡温度一般应低于溶解供试品所用溶剂的沸点10℃以下， 能满足检测灵敏度即可；对于沸点过高的溶剂，如甲酰胺、2-甲氧 基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮等，用顶空进样 测定的灵敏度不如直接进样，一般不宜用顶空进样方式测定。
异辛烷
异丙醚
溶剂名称
甲基异丙基酮
甲基四氢呋喃
石油醚 三氯乙酸 三氟乙酸
USP、BP 、EP、JP 、ChP.现行标准的比较
• Usp32 中的<467>收载残留溶剂，讲述残留溶剂的分类、限度的描述、 分析过程、限度以及分析控制方法，分析方法上，将残留溶剂一类和 二类分成一组，三类单独一组。其中一类和二类又分成水溶性的、水 不溶性的和高沸点的三种，采用三种不同的分析方法；三类溶剂则采 用干燥失重法。其他基本上同ICH的基本要求。
（优选）药物残留溶剂 分析方法的建立与应用
药物残留溶剂分析与控制
• 各国药典中残留溶剂控制标准的沿革 • USP、BP 、EP、JP 、ChP.现行标准的比较 • 残留溶剂分析方法 • 残留溶剂分析方法的进展
各国药典中残留溶剂控制标准的沿革
• Usp第22版第三补充本（1990）开始收载<467>有机挥发性杂质的检查， Usp第23版(1995)正式列入附录中，规定了氯仿、苯、1，4-二氧六环、二 氯甲烷、环氧乙烷和三氯乙烯6种有机溶剂的控制要求，采用3种气相色谱法。
紫外、红外光谱法
非专属性
多种溶剂混合只能得到所有 残留溶剂的总量
水分也会干扰测定
残留溶剂测定
方法
检测灵敏度低
检测灵敏度低,干扰因素多
专属性 良好的分离能力 高灵敏度
核磁共振光谱法
气相色谱法
ICH及各国药典推荐使用的方法
气相色谱
进样方式
直接进样
色谱柱
填充柱
顶空进样
毛细管柱
静态顶空 动态顶空
固相微萃取