药代动力学

第二章 药代动力学
Pharmacokinetics
主讲:蔡际群
药代动力学


药代动力学简称药动学，是研究机体对药物的处 置和作用的科学。 应用动力学原理与数学模型，定量地描述与概述 药物通过各种途径（如静脉注射、静脉滴注、口 服给药等）进入机体后，机体对药物的吸收、分 布、代谢和排泄过程的“量时”变化或“血药浓 度经时”变化的动态规律。
常见的肝药酶抑制剂

Chloramphenicol
Sodium valproate
Sulphonamides Phenylbutazone


Amiodarone
Omeprazole
氯霉素 丙戊酸盐 磺胺类药 保泰松 胺碘酮 奥美拉唑
保泰松对肝药酶活性的改变依合用药物种类不同而异，对可的松、地高辛等药是酶诱导
药物的脂溶性
膜面积与厚度 药物的浓度差 局部血流量
药物的体内过程（ADME） 吸收 分布 代谢 排泄

absorption distribution metabolism excretion
吸收（absorption ）
吸收：药物从用药部位向血液循环中转运的 过程
血管内给药途径无吸收过程，血管外给药途径有吸收过程。

被动转运 (passive transport)

特点：
顺膜两侧浓度差转运 高
不消耗能量 不需载体，无饱和性 各药间无竞争性抑制现象
低
被动转运包括: 滤过（filtration） 简单扩散（simple diffusion) 滤过（filtration）：亲水性的膜孔，
4埃-40埃，水溶性药物借流体静压或渗透压通过亲 水孔道；
主动转运 (active transport)
特点： 可逆浓度差转运 消耗能量 需载体，有饱和性 有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）
易化扩散 (facilited diffusion)
特点： 不需要能量，有饱和性 （例：葡萄糖进入 红细胞、维生素B12通过胃粘膜）。
主要影响药物通过细胞膜的因素
[HA] （分子型+离子型） 1 [HA] 1
[A-] 100 [A-] 0.0001
101
1.0001

在膜两侧处于不同pH状态时，弱酸性药物被 动运转达平衡时，膜两侧浓度比的计算方法
例如某药pKa=3.4，血中pH=7.4，胃中pH=1.4，当该药物 在体内转运达平衡时，血与胃中的浓度比是多少？ 弱酸性药物在碱性侧解离型多，非解离型少，不易透过生物 膜。因此，弱酸性药物中毒时，碱化尿液有助药物的排出。
第一节 药物的体内过程



吸收（absorption）、分布（disribution）、 代谢（metablism）和排泄（excretion）:ADME 药物处置（disposition）: A+D+M 消除（elimination）:D+M 药物的体内过程直接影响到药物在其作用部位的 浓度和有效浓度维持的时间，从而决定药物作用 的发生、发展和消除； 药物的体内过程是药物发挥药理作用、产生治疗 效果的基础，是临床制定给药方案的依据。
剂，对甲苯磺丁脲、苯妥英钠则是酶抑制剂。可能是由于保泰松对不同类型的CYP分别起 诱导和抑制作用，而不同类型的CYP代谢不同的药物所致。
五、排泄 excretion
药物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出 体外的过程，是体内药物消除的重要组成部分。 排泄途径
尿液
胆汁
肠道
肺脏
汗腺
乳汁
（一）、肾排泄
Fe3+ D H
（药物氧化）
P-450
(1) (4)
P-450
e¯
（结合）
2H+ Fe2+-O2-
H2O Fe2+
D
H
D
H
P-450
(2)
(3)
Fe2+-O2 D H
P-450
（活化）
功能： 例如可的松的活化； 维生素D的活化；
e¯
O2
P-450
（加氧）
P-450 代谢药物示意图 要点：通过 p450 加入O2和2e- - D-OH 和 H2O 2e-的 供给靠NADPH2
3、小肠及直肠吸收 per rectum
儿童、呕吐、昏迷时采用； 50%不经过肝脏；不规则、不完全、对黏膜有刺激 作用。
消化道外给药途径

皮内 肌内 皮下 静脉内 皮肤 吸入
intradermal (ID) intramuscular (IM) subcutaneous (SC or SQ) intravenous (IV) transdermal Inhalation
影响吸收的主要因素：

药物的理化性质：极性、解离度、脂溶性 给药途径 ： 消化道给药（口腔、胃、直肠）； 消化道外给药途径（肌内，皮下，

肺等）
（一）消化道吸收
口服给药 首关效应 First Pass Effect (elimination)
从胃肠道吸收的药物在进入体循 环之前先通过门静脉入肝脏，经 过肠壁（异丙肾上腺索）和肝药
给药途径对药物吸收的影响
静脉内给药无吸收过程
其它给药途径按吸收速度排序：Hale Waihona Puke Baidu
吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→皮肤
Route
Onset
• IV （intravenous） …..………….…. immediate • SL（sublingual） ……….…………………1-3 min • Transdermal ……….….…………….. 40-60 min
1、肾小球滤过：以膜孔扩散方式 ① 绝大部分药物经肾脏排出体外 ②只有非与血浆蛋白结合的药物可被肾小球 滤过 肾小球滤过率降低可使滤过药量减少。 2、肾小管分泌：近曲肾小管 主动转运：酸性药物载体、碱性药物载体； 同类药物之间有竞争性，如丙磺舒，影响青 霉素和头孢菌素的作用强度及时间。 3、肾小管的重吸收： 主动重吸收：近曲肾小管；被动重吸收：远 曲肾小管。脂溶性药物在排泄过程中可被肾 小管再吸收（与药物本身的pKa、血和尿的 pH有关）
4. pH 与 pKa 巴比妥类药物中毒时的解救：碱化血液及尿液
5、体内生物膜屏障（membrane barriers) 离子化及结合型药物不能通过
血脑屏障 Blood Brain Barrier
胎盘屏障 Placental barriers
代谢 metabolism 生物转化 bio-transformation
药物在机体内发生化学结构的改变过程，是药物 在体内消除的重要途径
药物代谢的部位：
肝: 肝外部位：intestines, kidneys, brain 等
药物代谢后的变化：
大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失 某些药物必须经代谢后才能发挥作用（可的松转 化为氢化可的松才有生物活性）
（一）生物转化方式

药物在体内转化的两个步骤： I相反应 II相反应 药物——————代谢物————结合物 （氧化、水解、还原等） （结合）

药物经生物转化后，其结局如下： ①灭活 ②形成活性代谢物 ③产生毒性代谢物。
（二）药物代谢酶

专一性酶
如ChE, MAO等
非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450） 生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶 主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞 色素P-450氧化酶。其特点是:
影响分布的主要因素：
3. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding）
•可逆 •影响转运、无药理活性
•不同药物与血浆蛋白结合率不同
•药物之间有竞争性
华法林：抗凝血药，99% 保泰松：抗炎、抗风湿，98%
血药浓度测定时应注意； 血浆蛋白浓度低时应注意。
磺胺异恶唑：抗菌药， 胆红素： 苯妥英：抗癫痫，89% 环孢素：免疫抑制，93%

体液pH对药物被动转运的影响
弱酸类药物：
pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH 值。

体液pH对弱碱类药物被动转运的影响
弱碱类药物：

膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平 衡时，膜两侧浓度比较：
例：某弱酸性药物 pKa=5.4
分子型 离子型
药物总量
血浆 pH=7.4 胃液 pH=1.4
药物的体内过程
体循环
A
D
分布
组织器官
吸收
游离型药
Free
Bound
结合型药
代谢物
排泄
E
生物转化
M 消除
一、 药物分子的跨膜转运
(trans-membrane transport)
跨膜转运可分为被动转运(passive transport)和 载体转运(carrier-mediated transport)
Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）
分布
distribution
药物从用血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的 过程
影响分布的主要因素：
1. 器官血流量 血流量: 肾 0.25 min；肌肉 40 min；2.8 d。 膜通透性: 硫苯妥钠
2. 组织细胞结合
碘→甲状腺， 硫喷妥钠→脂肪，四环素→骨骼, 地高辛→骨骼肌
Thyroxine 甲状腺素 Warfarin 华法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪
> 90% but < 95% bound
Glibenclamide 格列本脲 Phenytoin 苯妥英 Propranolol 普萘洛尔 Sodium Valproate 丙戊酸钠
（三）影响药物生物转化的因素
1、遗传因素：异烟肼的N-乙酰化：N-乙酰化转移 酶有多态性。
异烟肼的乙酰化代谢
2、肝药酶的诱导剂和抑制剂：
3、P-糖蛋白（P-gp）： 4、其他因素：
白种人 黄种人 慢型 快型 周围神经损伤 肝脏损伤
常见的肝药酶诱导剂



Phenytoin 苯妥英 Phenobarbitone 苯巴比妥 Carbamazepine 卡马西平 Rifampicin 利福平 caffeine 咖啡因 Chronic alcohol intake 长期饮酒 Smoking 吸烟
专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响。
1、CYP酶系家族成员
家族
CYP2D6
亚家族 酶
人体已鉴定出12种CYP酶， 其中三种作用最强。
CYP3A4：最常见 CYP2D6：遗传氧化多态性
2、CYP酶催化机制与功能
D OH Fe3+ D H
单加氧酶， 羟化反应
Fe3+-O D H
P-450
unbound
90mg
unbound
90mg + 5mg
10mg bound
negligible
10mg -5mg bound 5mg + 5mg unbound
significant
5mg unbound
95mg bound
95mg – 5mg bound
与血浆蛋白结合率比较高的药物
> 95% bound



尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性 尿液中解离多，重吸收少，排泄快（巴比妥类中毒 时用碳酸氢钠解救） ，而在酸性尿液中解离少， 重吸收多，排泄慢。弱碱性药物（氨茶碱、哌替啶、 阿托品）则相反。 意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度， 用于药物中毒的解毒或增强疗效。 弱酸性药物: 巴比妥类、水杨酸类 弱碱性药物：氨茶碱、哌替啶、阿托品
简单扩散：绝大多数药物按此方式通过生物膜。
又称脂溶扩散（lipid diffusion)，主要与药物的 脂溶性与解离度有关。非极性、解离度小或脂溶性 强的药物容易通过。
大部分药物属于有机弱酸或有机弱碱，解离度影响 他们的脂溶性。 解离度取决于药物的解离常数Ka及所处溶液的pH。
药物本身的特性 所处环境
物代谢酶（普奈洛尔）代谢后进
入体循环的药量明显减少，这种 作用称为首关效应。
有首关效应的药物不适合作缓（控） 释制剂。
1、口腔吸收：舌下 sublingual (SL) = under tongue 起效快，绝大部分药物直接进入体循环.
避免首关效应： 脂溶性高的药物硝酸甘油：
2、胃吸收 pH值的影响，弱酸性药物易吸收， 弱碱性药物易造成胃内积存。
（二） 胆汁排泄 肝肠循环：指自胆汁排进十二指肠的结合型药物 在肠中经水解后被再吸收的过程。
肠肝循环（enterohepatic circulation)
Liver
氨苄西林、头孢哌酮、 利福平、红霉素等主要 经过胆汁排泄、故可用 于敏感菌的肝胆道感染。
Drug
强心苷类中毒的解救：同时服 用消胆胺
3. 其它排泄途经：


肠道：主动转运和简单扩散， 母乳：偏酸性，pH约6.6
偏酸性 ,碱性药物在母乳中浓度高 （如：吗啡、 阿托品、红霉素、乙醇）。