遗传药理学的研究方法 PPT课件

苯巴比妥是酶诱导剂可以诱导药物代谢。苯巴比妥 的遗传系数为0.99。用双生为对象的研究得知苯巴 比妥使安替比林血浆半衰期明显缩短。这表明应用 苯巴比妥明显加速安替比林慢代谢者的代谢。 在家系研究中得知，双香豆素、保泰松、去甲替林 系由多基因控制下进行代谢的，对药物代谢诱导剂 苯巴比妥反应的差异，是受遗传控制的。 对某些药物，血浆半衰期的测定，稳态血浓度或由 尿排泄的代谢物，可以用于估计药物代谢的情况。



双生研究在了解基因对维持遗传表型变异中的 作用居主导地位，可在家系中进一步研究基因 传递的机制。 在家系中研究双香豆素、去甲替林、保泰松个 体间代谢的变异，发现去甲替林动力学的变导 是单基因由异喹胍基因和多态性控制。家系研 究根据戊巴比妥两个主要代谢物形成的速率常 数，戊巴比妥N-羟基化缺陷是常染色体隐性遗 传。假如只测定戊巴比妥这个母药而不测定其 代谢物，可能发现不了这种动力学的变化。

三、遗传多态性(genetic polymorphism)

许多药物代谢酶具有遗传变异，其中大多数表 现为遗传多态性。它是一种单基因状态，由同
一正常人群中的同一基因位点上具有多个等位
基因引起。因而药物与机体相互作用可出现多 种表型。

影响药物代谢的多态性涉及机体对药物代谢酶 的遗传变异，例如药物代谢过程中的乙酰化， 氧化刚才存在多态性。药物乙酰化有慢乙酰化 和快乙酰化之分。人对各种药物乙酰化能力的 多态性机制多年前已认识。例如异烟肼的代谢 有慢乙酰化和快乙酰化者。药物氧化的多态性 与细胞色素P-450酶系统有关，例如异喹胍 (debrisoquine)强代谢者(extensive metabolizer， EM)和弱代谢者(poor metab片段长度多态性（ restriction fragment length polymorphism, RFLP）是指由限制性切 点间的插入、缺失、重排或点突变所引起的基 因间限制性片段长度的变异。

RFLP已用于治疗先天性代谢异常。用RFLP以鉴 别6-磷酸葡萄糖脱氢酶、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸 核苷转移酶、类固醇21-羟化酶以及P450Ⅰ基 因的等位基因变异。一些新技术用于探测单个 核苷酸变异等位基因的差别。

基因与表达媒介连接的转染 (transfection) 的检 测方法在遗传药理学研究中特别有价值，因为 药物的应用不必去鉴定易感的个体。现在最方 便的方法是用药后测定血液或尿标本。现代的 分析方法导向测定母药以及其代谢产物，而且 用量很少。这些类型的研究如人类基因密码， 有次黄嘌呤 - 鸟嘌呤磷酸核苷转移酶、类固醇 21-羟化酶和P450基因。
四、基因克隆和重组DNA研究技术

遗传药理学应用基因克隆和重组DNA技术，研 究药物代谢酶相关基因的结构和功能，发现有 缺损的参与药物代谢的功能蛋白（如药物代谢 酶）以及引起这些缺损的突变，并能建立检测 这些突变的简单方法。例如从蛋白质、mRNA 和基因水平对S-美芬妥英、N-乙酰化、异喹胍 多态性进行广泛深入的研究。

区别遗传因素与后天环境因素对个体及种族的药 物反应和药物代谢差异的影响，可用遗传系数 （ heredity coefficient）,又称遗传力（ heritability）表 示遗传因素产生的影响程度。遗传系数可以下列公式 表示： 异卵双生子间方差－单卵双生子间方差 h2 = 异卵双生子间方差


二、家系（pedigree）或双生的研究

药物代谢在个体之间有很大的差别，被研究的 药物有异烟肼、保泰松、安替比林、香豆素、 去甲替林(nortriptyline)、乙醇、氟烷、苯妥英、 水杨酸、异戊巴比妥。
同卵双生（identical twin）之间和异卵双生 （fraternal twin）之间对药物的反应不同。同 卵双生的药物半衰期非常相近，而异卵双生之 间的药物半衰期与同胞兄弟间的差别相似，有 很大的变异性。
式中h表示遗传系数，其范围为0 ～1。0表示没有 遗传的因素或微不足道，，而1表示完全受遗传因素影 响。香豆素、安替比林、保泰松、乙醇、去甲替林的 遗传系数在 0.88 和0.98之间，表明这些药物的药理学 特点与遗传因素关系密切。

机体对某些药物代谢率的变化可同时出现。例 如双羟香豆素和保泰松，机体对其中一个药物 代谢慢，而对另一个药代谢也慢。相类似的情 况发生在去甲丙咪嗪或去甲替林与羟基保泰松 之间。但有时机体对某药代谢慢，而对另一药 代谢正常或者加快。这是由基因控制某些药物 代谢的结果。
第二节
遗传药理学的研究方法
一、临床观察

临床观察是研究遗传药理学的方法之一, 例如 别嘌呤醇诱发痛风性关节炎;抗凝药香豆素类的 过敏性是典型的临床观察的实例。
但由于多因素变异的影响而阻碍临床观察的应 用，例如全身麻醉药引起体温超过40℃，琥珀 胆碱可引起长时间的呼吸停止。 在很多情况下这种不正常的药物反应是由于等 位基因变异在单一基因位点（genetic locus） 而引起的。