药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则

药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则

2005年5月 美国FDA发布

2009年6月 药审中心组织翻译

德国奈科明有限公司翻译

北核协会审核

药审中心最终核准

目 录

Ⅰ. 前言 (1)

Ⅱ. 背景 (1)

Ⅲ. 安全性数据的提交 (1)

A. 非处方药 (2)

B. 非专利药品 (2)

C. 新化学药或者新生物制品申请 (3)

D. 对追加安全性数据的要求 (3)

E. 例外 (3)

Ⅳ. 推荐的支持新新药用辅料上市的策略 (3)

A. 安全药理学 (3)

B. 拟短期使用的辅料 (4)

C. 拟中期使用的辅料 (4)

D. 拟长期使用的辅料 (5)

E. 用于肺部、注射或局部用药的辅料 (6)

F. 光安全性数据 (6)

Ⅴ. 总结 (7)

药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则

Ⅰ. 前言

本文件为支持新辅料作为药品或生物制品组分而建立安全性特征提供指南。其目的是供药品审评与研究中心（CDER）和生物制品审评与研究中心（CBER）的审评专家以及行业中相关的个体使用。它也是为了鼓励和促进新辅料的开发，与药品和辅料生产者就当前CDER和CBER关于支持辅料开发而需要的非临床安全性数据的建议进行沟通，并且增进CDER和CBER在关于辅料非临床安全性评价的一致性。

FDA的指南文件，包括本指南，不具有法定的强制性。相反，本指南陈述了FDA 关于一个问题当前的考虑，应当被认为只是建议，除非是引用了特定的条例或者法定要求。在FDA指南中使用“应当”一词，意味着只是建议或者推荐，并不是强制要求。Ⅱ. 背景

在本指南中，“新辅料”这一词汇是指拟添加到治疗用和诊断用药物中的任何无活性成分，但是：（1）尽管它们可能会改善药物输送，我们认为在拟定的剂量下不会产生治疗作用，（例如，增强原料药的吸收或者控制释放）；（2）现有的安全性数据未能充分评估，目前拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式。这些辅料例子包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂。在本指南中，词汇“辅料”适用于药品和生物制品中使用的大分子物质，如白蛋白，或者氨基酸和糖类等物质。然而，它不适用于工艺或者产品相关的杂质（例如降解产物、浸出液、残留溶剂）或者外来污染物。

不是所有的辅料均是惰性物质；一些辅料已经表明具有潜在的毒性。1938年的联邦食品、药品和化妆品法案（法案）是在1937年磺胺酏剂的悲剧之后颁布的，在磺胺酏剂中，未经监测的辅料是致服用该制剂很多儿童死亡的元凶。该法案要求生产者进行药物制剂的安全性测试，并提交新药申请（NDAs）来保证上市之前的安

全性。从那时起，FDA已经意识，某些用于商业产品中的其他辅料可能会在美国和其他国家的处方药和非处方药（OTC）消费者中造成严重的毒性反应。

本指南描述了FDA用于确定一种潜在的新辅料用于人用药品是否安全的毒性数据类型。本指南还讨论了对拟用于OTC和仿制药中的辅料的安全性评价的建议，描述了短期、中期和长期使用的辅料的试验策略。本指南也描述了对用于肺部给药、注射给药和局部给药的辅料的推荐毒性试验。

Ⅲ. 安全性数据的提交

大多数情况下（虽然不是全部）不使用辅料将不能制备药物制剂。片剂、胶囊、混悬剂和其它制剂在其处方中均需要一种或多种辅料。辅料也可有功能，比如，缓释制剂或者增强药品穿透皮肤能力。

对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估并建立这些物质可容许的、安全的限度是重要的。这需要对安全性数据库进行评价。然而，通过适当计划，相对高效地评价一种辅料的毒理学是可能的。比如，申办人可以与药物安全性评估的同时开发新辅料，可在原料药的试验中增加辅料组。CDER与CBER认为，一些辅料现有的人体数据可以替代某些非临床安全性数据，而且对于具有与拟定用途的暴露环境相关的先前人用经验的辅料，也可以不要求进行本指南中提出的完整组合的毒理学评价。比如，CDER与CBER将继续考虑曾用于以前获得批准的产品的情况，或者作为食品添加剂使用的GRAS状态。在某些情况下（例如相似的给药途径、暴露水平、患者群体和暴露持续时间），先前的使用经验可以充分的证明一种辅料的合理性。然而，有必要将与该辅料相关的安全性数据更新至符合当前的标准（例如提交附加的遗传毒理学数据）。在拟定的新用途中，相关评价部门会考虑支持先前用途的信息。需要注意的是，一种辅料收录于USP/NF或者其它的非FDA文件中，并不意味着这种物质已经被FDA 审查过，并认为它可以安全地使用。

A. 非处方药

对于按OTC上市的药品，21 CFR 330.1（e）要求：“产品只含有合适的无活性成分，这些成分在服用剂量下是安全的，且不干扰制剂的有效性，或者具有合适的检查或者含量测定来确定产品是否符合公开的鉴别、浓度、质量和纯度标准。着色剂只有在符合法案的721部分和本章A节时才可以使用。”生产者有责任按照这些要求去做并且在其申请文件中包含适当的支持性数据。§330.1（e）的规定不适用于以NDAs 或者简化新药申请（ANDAs）上市的OTC产品。用于NDA-批准的药品中的一些辅料，在OTC产品中使用时可能是不安全的（如用于肿瘤化疗药物中的一些毒性辅料）。

B. 非专利药品

21 CFR 314.94（a）（9）中提出了关于非专利药品在ANDAs中提交辅料安全性资料的要求。在该条例中，拟用于注射途径、眼或者耳用的药物，应该与所列的参考产品含有相同浓度的相同的辅料，如果申办人发现并确定了一些差异，并提供证据说明这些差异不影响拟定药物的安全性，而缓冲剂、抗氧化剂和防腐剂可除外（？？）。对于其它给药途径（如局部透皮、口服）的药物来说，没有要求最终制剂中的辅料必

须与所列的参考产品的相同，尽管申办人必须证明无活性成分不影响拟定药物的安全性或者有效性（21 CFR 314.94（a）（9）（ⅱ））。然而，我们建议申办人鉴别和描述辅料的差异，并提供证明这些差异不影响拟定药物安全性的资料。如果使用先前认为安全的辅料，应考虑先前的适应症和患者群体。应列出支持新用法安全性的新的或追加的资料。

C. 新化学药或者新生物制品申请

拟用于依照NDA、生物制品许可申请（BLA）或者ANDA上市产品中的任何新的或者尚未充分评价的无活性成分，应提供充分数据。这些数据可以直接放在申请文件中，或者放在药品主控文档（DMF）中。本指南描述了在无充分的先前人用经验时，我们建议的证实拟用辅料在使用剂量下安全时需要提交的非临床数据。

D. 对追加安全性数据的要求

如果我们确定现有的数据不能完全支持预期的使用，则我们可以要求提供附加的安全性数据。对于被大量吸收或者生物转化的辅料，我们可能要求提供药代动力学资料。如果适用，也可能要求进行药物-辅料相互作用的研究。新辅料的预期使用（如用于儿科患者）2可能会影响对毒理学数据的要求。我们鼓励申办人联系合适的评价部门获取指南。

E. 例外

我们认为每一种辅料都是独特的，并且对于辅料的特定组合和拟定用途，可能存在科学合理理由来更改和去除本指南中列出的某些非临床研究。比如，对于用于挽救生命药物的辅料安全性评价可以简化（相对于用于低死亡率适应症药物中辅料的评价），或者在获得批准后再完成，这被认为是合理的。一个例子是，如果一种辅料是大分子聚合物，与先前评价过的辅料的差异仅在于分子量（链长度），假定新辅料和先前研究过的辅料在物理状态、药代动力学和未反应的单体水平以及其它杂质方面具有充分的相似性，可以采用简化的方式提供较少的安全性数据。对于这样的辅料我们将按个案的方式来考虑。我们鼓励申办人在需要时联系适当的评价部门获取特别指导。

Ⅳ. 推荐的支持新新药用辅料上市的策略

我们建议所有的关键性毒理学试验按照最新的方案和非临床研究质量管理规范来进行。下面的建议主要是针对先前没有充分的的人体暴露的辅料。

A. 安全药理学