药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则
新药用辅料非临床安全性评价指导原则.
新药用辅料非临床安全性评价指导原则一、概述本指导原则为支持新药用辅料能够作为药品或生物制品组分使用需要提供安全性数据提供指南。
本指导原则不具有法律强制性,而是阐述了国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA当前对新药用辅料开发的一些考虑,但文中引用的特定条例或者法规要求除外。
在本指导原则中,“新药用辅料”是指拟添加到治疗用或诊断用药物中的任何无活性成分,需要注意的是:1尽管它们可能会改善药物输送,如增强药用成分的吸收或者控制释放,但在拟定使用剂量下预期不会产生药理作用;2根据现有的安全性数据,尚不能充分评估用拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式使用时对人体的风险。
辅料包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂等。
在本指导原则中,“辅料”也包括在药品和生物制品中使用的大分子物质,如白蛋白,或者氨基酸和糖类等物质,但不包括工艺或者产品相关的杂质(例如降解产物、浸出液、残留溶剂或者外来污染物。
在药物中使用辅料由来已久,伴随药品的产生而产生。
历史使用经验表明,不是所有的辅料都是惰性物质,一些辅料具有潜在的毒性,一些已经用于已上市产品中的辅料也可能会对患者造成严重的毒性反应。
二、需要提供安全性数据的范围对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估,建立这些物质可容许的安全限度非常重要,这个过程需要评价整个安全性数据库,应高效、合理地进行辅料的安全性评价设计和考虑。
1申办人可以在评估新药或生物制品安全性的同时开展新辅料开发,可在安全性试验中增加辅料给药组,以提高辅料的开发效率。
2一些辅料现有的人体安全性数据可以替代某些非临床安全性数据,而对于以往已经有与拟定用途的暴露环境相关人用资料的辅料,也可不需要进行完整组合的毒理学评价,如将会考虑曾用于以前获得批准产品的情况,或者作为食品添加剂使用的情况(GRAS,Generally recognized as safe。
3非临床研究评价技术原则
附件3：中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行）根据《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》要求及《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》的相关规定，为了更好地开展中药注射剂再评价工作，特制定本技术原则。
非临床安全性再评价研究，可较全面系统地发现药物潜在的安全性风险、揭示临床不良反应产生的原因、弥补临床安全性研究的局限性、提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依据、提供质量控制项目的试验依据，对于提高中药注射剂临床应用安全性、降低临床应用风险有着重要意义。
本技术原则适用于已上市的中药注射剂再评价中的非临床安全性再评价，为中药注射剂非临床安全性再评价的一般要求。
对于具体品种而言，应根据受试物的自身特点，充分考虑已有的药理毒理研究信息、适应症和适用人群特点、已有的临床用药信息等设计适宜的试验方案，选择合理的试验方法，并综合上述信息对试验结果进行全面的分析。
本技术原则未涉及各非临床安全性研究项目的具体要求，对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他相关药物研究技术指导原则。
一、一般原则中药注射剂再评价的非临床安全性试验，原则上应在通过《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）认证的实验室进行。
根据2006年11月20日印发的《关于推进实施<药物非临床研究质量管理规范>的通知》（国食药监安〔2006〕587号）要求，自2007年1月1日起，中药注射剂的新药非临床安全性评价研究必须在经过GLP认证、符合GLP要求的实验室进行。
对于2007年1月1日以前进行的中药注射剂的非临床安全性评价研究，可不要求在经过GLP认证的实验室进行，但必须符合GLP。
由于再评价的安全性研究范围广泛，针对临床使用中发现安全性风险信号而开展的非临床安全性研究，可在非GLP实验室进行，但为了保障实验的可靠性和稳定性，研究必需遵循GLP。
实验设计应符合随机、对照和重复的原则。
二、基本内容根据《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》，对于在临床使用中已发现安全性风险信号的，须有针对性地进行非临床安全性研究，并注意研究方法的设计。
药用辅料性能指标研究指导原则
药用辅料性能指标研究指导原则（2013-10-17上会稿）药用辅料是药物制剂的赋形剂和附加剂，对于药品的安全性、有效性、稳定性、可控性和依从性具有一定的影响。
药用辅料按用途可以分为多个类别（见“药用辅料”），为保证药用辅料在制剂中发挥其赋形作用和保证质量的作用，在药用辅料的正文中设置适宜的性能指标（Functionality-related characteristics, FRCs）十分必要。
性能指标的设置是针对特定用途的，同一辅料按性能指标不同可以分为不同的规格，使用者可根据用途选择适宜性能的药用辅料以保证制剂的质量。
本指导原则将按药用辅料的用途介绍常用的性能指标研究和建立方法。
药用辅料性能指标主要针对一般的化学手段难以评价性能的药用辅料，如稀释剂等十二大类；对于纯化合物或性能可以通过相应的化学手段评价的辅料，如pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂、螯合剂、络合剂、矫味剂、着色剂、增塑剂、抗氧剂、抛射剂等，不在本指导原则中列举其性能评价方法。
（一）稀释剂稀释剂也称填充剂，指制剂中用来增加体积或重量的成分。
常用的稀释剂包括淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类和糖醇类等。
在药物剂型中稀释剂通常占有很大比例，其作用不仅保证一定的体积大小，而且减少主药成分的剂量偏差，改善药物的压缩成型性。
稀释剂类型和用量的选择通常取决于它的物理化学性质，特别是性能指标。
稀释剂可以影响制剂的成型性和制剂性能（如粉末流动性、湿法颗粒或干法颗粒成型性、含量均一性、崩解性、溶出度、片剂外观、片剂硬度和脆碎度、物理和化学稳定性等）。
一些稀释剂（如微晶纤维素）常被用作干黏合剂，因为它们在最终压片的时候能赋予片剂很高的强度。
稀释剂性能指标包括：（1）粒径和粒径分布（附录ⅨE）；（2）粒子形态（附录ⅨE）；（3）松密度/振实密度/真密度；（4）比表面积；（5）结晶性（附录Ⅸ D，F）；（6）水分（附录Ⅷ L，M）；（7）流动性；（8）溶解度；（9）压缩性；（10）吸湿性等。
FDA指导原则
FDA指导原则（中文）目录仿制药晶型研究的技术指导原则.pdf口服固体制剂溶出度试验技术指导原则.pdf口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则.pdf改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则.pdf 终端灭菌产品实施参数放行的相关申报资料要求.pdf制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求.pdf药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则.pdf原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）.pdf无菌制剂生产质量管理规范.pdf无菌工艺验证资料的申报要求.pdf工艺验证的一般原则和方法.pdf药物临床安全性评价审评报告撰写指导原则.pdf药品审评质量管理规范.pdf生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求.pdf群体药代动力学研究技术指导原则.pdf食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则.pdf临床试验中人种和种族数据收集的技术指导原则.pdf因临床研究者失职叫停临床试验的相关规定.pdf药物上市前风险评估的技术指导原则.pdf药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则.pdf药物肝毒性评价技术指导原则.pdf药物代谢产物安全性试验技术指导原则.pdf现有治疗手段的界定及对新治疗手段的评估技术指导原则.pdf人体首剂最大安全起始剂量的估算.pdf新药临床试验用样品制备技术指导原则.pdf新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药学申报资料的内容及格式要求.pdf新药Ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式要求.pdf临床研究进程中沟通交流会的药学资料准备要求.pdf临床试验中应用计算机系统的技术指导原则.pdf临床试验数据监查委员会的建立与工作技术指导原则.pdf紧急临床研究免除知情同意的相关规定.pdf风险最小化执行方案的制定和完善的技术指导原则.pdfⅡa期临床试验结束后沟通交流会的有关要求.pdfⅠ期临床试验用样品的生产质量管理规范.pdf获得药品临床研究有效性证据的技术指导原则.pdf已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则.pdf已上市抗肿瘤药物开展新的临床试验豁免申请的相关要求.pdf预防和治疗糖尿病药物研究技术指导原则.pdf血脂调节药物临床评价技术指导原则.pdf对抗肿瘤药物上市申请临床数据的相关要求.pdfⅡ型糖尿病新药研发中的心血管风险评价技术指导原则.pdf抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则.pdf抗逆转录病毒药物进行HIV耐药性检测的技术指导原则.pdf 抗病毒药物病毒学研究的申报资料要求.pdf抗菌药物采用非劣效性临床研究技术指导原则.pdf。
新药用辅料非临床安全性评价指导原则
新药用辅料非临床安全性评价指导原则
一、指导原则
1.新药用辅料的安全性评价应按照GMP要求进行。
2.新药用辅料的安全性评价应根据药物用药的全过程，采取必要的控制措施，对重大潜在可能带来的风险及其对患者的影响进行评估。
3.新药用辅料的安全性评价应对组分及其复合材料的特性进行全面的分析，以及其在不同使用环境及条件下的性能。
4.新药用辅料的安全性评价要聚焦药物用药前后，采用必要的产品和过程控制措施，以确保各种有害物质不会进入药物体内。
5.新药用辅料的安全性评价要考虑药物在给药者体内的吸收和分解情况，以确保药物的安全。
6.新药用辅料的安全性评价应根据药物用药的剂型、应用方法、实际用量及相关资料，采用必要的有效防腐措施，以确保药物的有效性及安全性。
7.新药用辅料的安全性评价应考虑药物用药过程中可能发生的不良反应，采取必要的控制措施，以确保药物的安全性。
8.新药用辅料的安全性评价应将所使用辅料的安全性与他药比较，以确保最终的药物安全性。
9.新药用辅料的安全性评价应对药物与辅料之间可能发生的相互作用进行全面评估，以确保药物的安全性。
中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展讲解
中药新药非临床安全性评价的法规和指导原则的发展作者笪红远部门药理毒理学部非临床安全性名词源自1989年“人用药品注册技术要求国际协调会（简称ICH）”所制定的共同技术文件中安全性技术指导原则内【1】，是注册新药毒理学动物试验研究全部内容的统称；ICH系由欧洲经济共同体（简称欧共体，欧洲联盟的前身）、美国、日本三方政府药品注册部门和药品生产研发部门协商成立。
中药新药非临床安全性评价是指注册申请新药中药所提供的非临床动物试验研究中全部毒理学试验和安全药理试验的实验数据和评价资料。
中药新药注册法规的建设、新药研究技术要求和指导原则的发展历经从计划经济时代到市场经济时期的变革，走过了从模仿转化到吸收融合、由自主成长到共同发展的道路。
通过回顾新药注册法规体系发展和中药新药非临床安全性评价技术指导原则的修订经历，对了解中药新药研发和评价的特点、探究中药新药非临床安全性评价规律、遵循正确的中药非临床安全性评价的发展方向，启发和帮助我们用正确的理念指导中药新药开发研究，促进和帮助提高中药新药研发水平和评价质量都是十分有益。
一、中药新药管理的历史沿革中药新药名称的出现在近三十年，其中后二十多年时间快速发展，目前已经形成具有一定影响力的、相当规模的生物制药产业链，传统中医药行业在现代经济发展环境下焕发了新生机。
几千年来，中医药为人类健康繁衍做出了巨大贡献，迄今仍然是我国医疗体系的重要组成部分。
新中国成立后，党和政府采取一系列强有力措施发展中医药事业，中医药在防治常见病、多发病、重大疑难疾病、传染病以及应对突发公共卫生事件等方面发挥了重要作用。
中药是继承和发扬中医药事业的重要载体，中药产业作为我国独具特色和优势的民族产业，历来备受关注。
二十一世纪初，2002年国家八部委联合制定的《中药现代化发展纲要》（2002~2010），明确提出开展中药现代化研究的战略目标和重点任务；2007年十六部委联合发布的《中医药创新发展规划纲要》（2006~2020年），进一步将中药产业发展确定为后15年优先发展领域之一；2009年5月国务院下发《国务院关于扶持和促进中医药事业发展的若干意见》，其中明确要求“提升中药产业发展水平”，并提出一系列相应的对策和要求【2】；“十二五”规划任务对生物医药领域包括发展中医药产业。
新药用辅料非临床安全性评价指导原则.
新药用辅料非临床安全性评价指导原则一、概述本指导原则为支持新药用辅料能够作为药品或生物制品组分使用需要提供安全性数据提供指南。
本指导原则不具有法律强制性,而是阐述了国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA当前对新药用辅料开发的一些考虑,但文中引用的特定条例或者法规要求除外。
在本指导原则中,“新药用辅料”是指拟添加到治疗用或诊断用药物中的任何无活性成分,需要注意的是:1尽管它们可能会改善药物输送,如增强药用成分的吸收或者控制释放,但在拟定使用剂量下预期不会产生药理作用;2根据现有的安全性数据,尚不能充分评估用拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式使用时对人体的风险。
辅料包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂等。
在本指导原则中,“辅料”也包括在药品和生物制品中使用的大分子物质,如白蛋白,或者氨基酸和糖类等物质,但不包括工艺或者产品相关的杂质(例如降解产物、浸出液、残留溶剂或者外来污染物。
在药物中使用辅料由来已久,伴随药品的产生而产生。
历史使用经验表明,不是所有的辅料都是惰性物质,一些辅料具有潜在的毒性,一些已经用于已上市产品中的辅料也可能会对患者造成严重的毒性反应。
二、需要提供安全性数据的范围对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估,建立这些物质可容许的安全限度非常重要,这个过程需要评价整个安全性数据库,应高效、合理地进行辅料的安全性评价设计和考虑。
1申办人可以在评估新药或生物制品安全性的同时开展新辅料开发,可在安全性试验中增加辅料给药组,以提高辅料的开发效率。
2一些辅料现有的人体安全性数据可以替代某些非临床安全性数据,而对于以往已经有与拟定用途的暴露环境相关人用资料的辅料,也可不需要进行完整组合的毒理学评价,如将会考虑曾用于以前获得批准产品的情况,或者作为食品添加剂使用的情况(GRAS,Generally recognized as safe。
药用辅料非临床研究安全性评价行业指导原则
Nonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical Excipients U.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research (CDER)Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)May 2005Pharmacology/ToxicologyNonclinical Studies for the Safety Evaluation of Pharmaceutical ExcipientsAdditional copies are available from:Office of Training and CommunicationsDivision of Drug Information, HFD-240Center for Drug Evaluation and ResearchFood and Drug Administration5600 Fishers LaneRockville, MD 20857(Tel) 301-827-4573/cder/guidance/index.htmorOffice of Communication, Training, andManufacturers Assistance, HFM-40Center for Biologics Evaluation and ResearchFood and Drug Administration1401 Rockville Pike, Rockville, MD 20852-1448(Tel) 800-835-4709 or 301-827-1800/cber/guidelines.htmU.S. Department of Health and Human ServicesFood and Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research (CDER)Center for Biologics Evaluation and Research (CBER)May 2005Pharmacology/ToxicologyTABLE OF CONTENTSI.INTRODUCTION (1)II.BACKGROUND (1)III.SUBMISSION OF SAFETY DATA (2)A.Over-the-Counter Products (3)B.Generic Products (3)C.New Drug or Biological Product Application (3)D.Requests for Additional Safety Data (4)E.Exceptions (4)IV.RECOMMENDED STRATEGIES TO SUPPORT MARKETING OF NEW EXCIPIENTS IN DRUG PRODUCTS (4)A.Safety Pharmacology (4)B.Potential Excipients Intended for Short-Term Use (5)C.Potential Excipients Intended for Intermediate Use (6)D.Potential Excipients Intended for Long-Term Use (6)E.Potential Excipients for Use in Pulmonary, Injectable, or Topical Products (7)F.Photosafety Data (8)V.SUMMARY (8)Guidance for Industry1Nonclinical Studies for the Safety Evaluationof Pharmaceutical ExcipientsThis guidance represents the Food and Drug Administration’s (FDA’s) current thinking on this topic. It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public. You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations. If you want to discuss an alternative approach, contact the FDA staff responsible for implementing this guidance. If you cannot identify the appropriate FDA staff, call the appropriate number listed on the title page of this guidance.I. INTRODUCTIONThis document provides guidance concerning development of safety profiles to support use of new excipients as components of drug or biological products. It is intended for use by reviewers within both the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) and by interested individuals in industry. It is also intended to foster and expedite the development of new excipients, communicate to pharmaceutical and excipient manufacturers current CDER and CBER recommendations on the nonclinical safety data that should be generated to support excipient development, and increase uniformity within CDER and CBER as to expectations for the nonclinical safety evaluation of excipients.FDA’s guidance documents, including this guidance, do not establish legally enforceable responsibilities. Instead, guidances describe the Agency’s current thinking on a topic and should be viewed only as recommendations, unless specific regulatory or statutory requirements are cited. The use of the word should in Agency guidances means that something is suggested or recommended, but not required.II. BACKGROUNDIn this guidance, the phrase new excipients means any inactive ingredients that are intentionally added to therapeutic and diagnostic products, but that: (1) we believe are not intended to exert therapeutic effects at the intended dosage, although they may act to improve product delivery (e.g., enhance absorption or control release of the drug substance); and (2) are not fully qualified by existing safety data with respect to the currently proposed level of exposure, duration of exposure, or route of administration. Examples of excipients include fillers, extenders, diluents, 1 This guidance has been prepared by the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) at the Food and Drug Administration.wetting agents, solvents, emulsifiers, preservatives, flavors, absorption enhancers, sustained-release matrices, and coloring agents. Within the context of this guidance, the term excipient applies to macromolecular substances such as albumin, or substances such as amino acids and sugars that are used in drug and biological products. It does not, however, apply to process or product-related impurities (e.g., degradation products, leachates, residual solvents) or extraneous contaminants.Not all excipients are inert substances; some have been shown to be potential toxicants. The Federal Food, Drug, and Cosmetic Act of 1938 (the Act) was enacted after the tragedy of the elixir of sulfanilamide in 1937 in which an untested excipient was responsible for the death of many children who consumed the pharmaceutical. The Act required manufacturers to perform safety testing of pharmaceuticals and submit new drug applications (NDAs) demonstrating safety before marketing. Since that time, the Agency has become aware that certain other excipients used in commerce can cause serious toxicities in consumers of prescription and over-the-counter (OTC) drug products in the United States and other countries.This guidance describes the types of toxicity data that the Agency uses in determining whether a potential new excipient is safe for use in human pharmaceuticals. It discusses recommended safety evaluations for excipients proposed for use in OTC and generic drug products, and describes testing strategies for pharmaceuticals proposed for short-term, intermediate, and long-term use. It also describes recommended excipient toxicity testing for pulmonary, injectable, and topical pharmaceuticals.III. SUBMISSION OF SAFETY DATAMost, if not all, drug products could not be made without the use of excipients. Tablets, capsules, suspensions, and others all require one or more excipients in their formulations. Excipients may also have functions, for example, in sustained release preparations or in enhancing drug penetration through the skin.It is important to perform risk-benefit assessments on proposed new excipients in drug products and to establish permissible and safe limits for these substances. This requires evaluation of a safety database. With proper planning, however, it is often possible to assess the toxicology of an excipient in a relatively efficient manner. For example, sponsors can develop new excipients concurrently with safety evaluation of new drug and biological products by adding groups of animals that receive the excipient to studies that would have been conducted anyway to develop a drug substance. The Centers recognize that existing human data for some excipients can substitute for certain nonclinical safety data, and an excipient with documented prior human exposure under circumstances relevant to the proposed use may not require evaluation in the full battery of toxicology studies outlined in this guidance. For example, the Centers will continue to consider factors such as use in previously approved products or GRAS status as a direct food additive. Under some circumstances (e.g., similar route of administration, level of exposure, patient population, and duration of exposure) experience associated with the prior use may adequately qualify an excipient. However, it may be necessary for the safety database associated with that excipient to be brought up to current standards (e.g., submission of additional genetictoxicology data). The available information that supported the prior use will be considered in light of any proposed new use by the appropriate review division. It is important to note that the inclusion of an excipient in a USP/NF monograph or other non-FDA document is not an indication that the substance has been reviewed by the FDA and found safe for use.ProductsA. Over-the-CounterFor products marketed under OTC drug monographs, 21 CFR 330.1(e) requires: “The product contains only suitable inactive ingredients which are safe in the amounts administered and do not interfere with the effectiveness of the preparation or with suitable tests or assays to determine if the product meets its professed standards of identity, strength, quality, and purity. Color additives may be used only in accordance with section 721 of the act and subchapter A of this chapter.” It is the manufacturer’s responsibility to comply with these requirements and to have appropriate supporting data in its files. The provisions of § 330.1(e) do not apply to OTC products marketed under NDAs or abbreviated new drug applications (ANDAs). Some excipients used in NDA-approved drug products may not be safe for use in OTC products (e.g., some toxic excipients used in cancer chemotherapeutics).ProductsB. GenericRequirements for submitting safety information on excipients in ANDAs for generic products are stated in 21 CFR 314.94(a)(9). Under this regulation, drug products intended for parenteral, ophthalmic, or otic use should contain the same excipients in the same concentrations as the reference listed drug product, with the exception of buffers, antioxidants, and preservatives, provided that the applicant identifies and characterizes the differences and provides information demonstrating that the differences do not affect the safety of the proposed drug product. For other routes of administration (e.g., topical dermal, oral), there is no requirement that the excipients in the final formulations be the same as those in the reference listed drug product, although the applicant must demonstrate that the inactive ingredients do not affect the safety or efficacy of the proposed drug product (21 CFR 314.94(a)(9)(ii)). However, we recommend that the applicant identify and characterize the differences in excipients and provide information demonstrating that the differences do not affect the safety of the proposed drug product. Consideration should be given to the prior indication and patient population for which use of the excipient was previously deemed safe. Alternatively, new or additional information to support the proposed new use should be referenced.C. New Drug or Biological Product ApplicationIt is important that a new or inadequately qualified inactive ingredient proposed for use in any product to be marketed pursuant to an NDA, biologics license application (BLA), or ANDA be supported by adequate data. These data can be placed in the application directly or in a drug master file (DMF). This guidance describes the nonclinical data we recommend be submitted to verify that a proposed excipient is safe in the amounts administered if relevant prior human use cannot be adequately documented.D. Requests for Additional Safety DataWe may request additional safety data if we determine that the proposed conditions of use are not fully supported by the available data. We may request a pharmacokinetic profile for excipients that are extensively absorbed or biotransformed. When applicable, drug-excipient interaction studies may also be requested. The proposed conditions of use of a new excipient (e.g., use in pediatric patients)2 may affect the need for toxicology data. The sponsor is encouraged to contact the appropriate review division for guidance.E. ExceptionsWe recognize that every excipient is unique and that scientifically valid reasons may exist for modifying and deleting certain preclinical studies listed in this guidance for a given combination of excipient and proposed use. For example, it may be justifiable for the safety evaluation of excipients deemed necessary for the delivery of lifesaving therapies to be abbreviated (relative to the evaluation of excipients for use in products for low morbidity indications) or completed post-approval. As another example, excipients that are large polymers that differ from previously characterized excipients only in molecular weight (chain length) can be adequately characterized in an abbreviated manner using less safety data, provided that the new excipient and the previously studied excipient are sufficiently similar with regard to physical state, pharmacokinetics, and levels of unreacted monomers and other impurities. We will consider such excipients on a case-by-case basis. The sponsor is encouraged to contact the appropriate review division to receive specific guidance when necessary.IV. RECOMMENDED STRATEGIES TO SUPPORT MARKETING OF NEW EXCIPIENTS IN DRUG PRODUCTSWe recommend that all pivotal toxicology studies be performed in accordance with state-of-the-art protocols and good laboratory practice regulations. The following recommendations are primarily intended for excipients for which adequate prior human exposure has not been documented.PharmacologyA. SafetyWe recommend that all potential new excipients be appropriately evaluated for pharmacological activity using a battery of standard tests (see ICH guidance S7A).3 These evaluations can be performed during the course of toxicology studies or as independent safety pharmacology studies. It is useful for these data to be obtained at an early point during the safety evaluation of an excipient, since, if the excipient is found to be pharmacologically active, this information can influence subsequent development. Appropriate regulatory guidance can be given by the responsible review division.2 Concerning use in pediatric patients, see the CDER draft guidance for industry Nonclinical Safety Evaluation of Pediatric Drug Products. When final, this guidance will represent the FDA’s current thinking on this topic. For the most recent version of a guidance, check the CDER guidance page at /cder/guidance/index.htm.3 ICH guidance for industry S7A Safety Pharmacology Studies for Human PharmaceuticalsB. Potential Excipients Intended for Short-Term UseWe recommend that the safety evaluation of potential new excipients that are intended for use in products that are limited by labeling to clinical use of 14 or fewer consecutive days per treatment episode and are infrequently used include at least the following:1.Acute toxicology studies performed in both a rodent species and a mammalian nonrodentspecies by the route of administration intended for clinical use (see CDER guidance for industry Single Dose Acute Toxicity Testing for Pharmaceuticals). It is not necessary to determine the LD50 of an excipient.4 It may be appropriate to omit acute toxicologystudies from the safety evaluation of a new excipient under certain circumstances. Forexample, if repeat-dose toxicology studies are performed in which the high dose is thelimit dose (e.g., 2 g/kg or 2 percent of the diet) and little or no toxicity is observed at that dose, it can be assumed that the acute toxicity has been adequately evaluated. In somecases, a dose-escalation study is considered an acceptable alternative to a single-dosedesign (see ICH guidance M3).52.It is recommended that the absorption, distribution, metabolism, and excretion of theexcipient be studied following administration by the clinically relevant routes to the same species that are used in the nonclinical safety studies (see ICH guidelines S3A and S3B).63.It is recommended that excipients be evaluated in the standard battery of genetictoxicology studies discussed in ICH guidance S2B.74.It is recommended that 1-month repeat-dose toxicology studies be performed in both arodent species and a mammalian nonrodent species by the route of administrationintended for clinical use. It is important that the studies include complete clinicalpathology, histopathology, and toxicokinetic analysis.5.It is recommended that the reproductive toxicology of the excipient be evaluated asdiscussed in ICH guidelines S5A and S5B,8 including: (1) assessment of potential toaffect fertility or early embryonic development to implantation; (2) teratology in both a4 53 FR 39650 (October 11, 1988)5 ICH guidance for industry M3 Nonclinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals (/cder/guidance/index.htm)6 ICH guidelines for industry S3A Toxicokinetics: The Assessment of Systemic Exposure in Toxicity Studies and S3B Pharmacokinetics: Guidance for Repeated Dose Tissue Distribution Studies(/cder/guidance/index.htm)7 ICH guidance for industry S2B Genotoxicity: A Standard Battery for Genotoxicity Testing of Pharmaceuticals (/cder/guidance/index.htm)8 ICH guidelines for industry S5A Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products and S5B Detection of Toxicity to Reproduction for Medicinal Products: Addendum on Toxicity to Male Fertility(/cder/guidance/index.htm)rodent species and a mammalian nonrodent species; and (3) effects on prenatal andpostnatal development, including maternal function. The most efficient way to address these different developmental landmarks is use of a single-study rodent assay (as defined in ICH guidance S5A) to assess all phases of reproductive toxicity, in conjunction with a teratology study in a nonrodent species, provided that the available data predict theexcipient has minimal toxicity.C. Potential Excipients Intended for Intermediate UseWe recommend that the nonclinical safety evaluation of potential new excipients that are intended for use in drug products that are labeled for clinical use of more than 2 weeks but less than or equal to 3 months per treatment episode include at least the following:1.All studies from Section IV.A. and B. in this guidance, with the exception of the 1-monthtoxicology studies. Note: If toxicity or significant biological activity is observed inshort-term studies, 1-month toxicology studies may be useful for establishing dosages to be used in 3-month studies.2.We recommend that 3-month repeat-dose toxicology studies be performed in both arodent species and a mammalian nonrodent species by the appropriate route ofadministration. It is important that the studies include complete clinical pathology,histopathology, and toxicokinetic analysis.3.We may ask for additional studies (e.g., studies involving parenteral administration).This request is usually driven by questions raised in the completed studies.D. Potential Excipients Intended for Long-Term UseWe recommend that the safety evaluation of potential new excipients that are intended for use in drug products labeled for clinical use of more than 3 months in a given patient (either as a single treatment episode or as a result of multiple courses of therapy to treat a chronic or recurrent condition) include at least the following:1.All studies from Section IV.A., B., and C. of this guidance. Note that 1-month and 3-month toxicology studies are not essential, but may provide useful dosage selection data.2.We recommend that a 6-month repeat-dose toxicology study be performed in a rodentspecies by the appropriate route. It is important that the study include complete clinical pathology, histopathology, and toxicokinetic analysis. We recommend that studies that involve excipients of low toxicity in general use the limit dose as the highest dose fortesting.3.It is important that a chronic toxicology study be performed in a mammalian nonrodentspecies by the appropriate route. If toxicity and pharmacologic effect were absent instate-of-the-art subchronic studies, a 6-month study may be sufficient. When toxicity is detected in shorter duration studies, or in rodents, a chronic study in nonrodents of 9 to12months may be appropriate. The sponsor is encouraged to contact the appropriate review division for guidance.4.If appropriate (see ICH guideline S1A),9 one of the following approaches may be used toevaluate carcinogenic potential:a.Two-year carcinogenicity bioassays in two appropriate species by the relevantroutes.10b. A 2-year carcinogenicity study in one rodent species plus an alternative study(e.g., appropriate use of neonatal or transgenic animals) in a different rodentspecies. We encourage discussion with the appropriate review division of theusual choice for that alternative assay.c.Submission of documentation providing scientific justification thatcarcinogenicity data are not necessary. For example, based on negative genetictoxicology data (see ICH guidance S2B for recommended assays), limitedsystemic exposure, absence of accumulation based on nonclinical and clinicalpharmacokinetic data, negative histopathology data from chronic toxicologystudies performed at the maximum feasible dose (MFD) (absence of preneoplasticlesions and other toxicologic effects), and knowledge of other excipients in thesame class, it may be reasonable to forego carcinogenicity testing. Decisionsconcerning the adequacy of this approach would be made on a case-by-case basis,using a weight-of-evidence approach. In other cases, adequately performed celltransformation assays or one 2-year bioassay in the rat or one transgenic assay, ifnegative, may be sufficient to contribute to the weight-of-evidence assessment toaddress the carcinogenic potential of the excipient. It is strongly encouraged thatapplication of the approach described herein be undertaken in consultation withappropriate review division staff.E. Potential Excipients for Use in Pulmonary, Injectable, or Topical Products We recommend that the safety evaluation of potential new excipients that are intended for use in injectable, topical (dermal, intranasal, intraoral, ophthalmic, rectal, or vaginal), or pulmonary drug products include the following:119 ICH guideline for industry S1A The Need for Long-term Rodent Carcinogenicity Studies of Pharmaceuticals (/cder/guidance/index.htm)10 It may be most cost-effective to evaluate excipients for carcinogenicity through inclusion in bioassays that are conducted in support of therapeutic ingredients. In such cases, it may be appropriate for the carcinogenicity assessment of an excipient to be limited to administration of a single dose of the excipient per species (addition of a single arm to each bioassay), provided that the dose was either the maximum tolerated dose (MTD) or the maximum feasible dose (MFD).11 For cases in which a new excipient is being developed in relation to a specific product, sponsors are encouraged to consult with the appropriate review division to determine if additional guidance is available.1.All studies from Section IV.A., B., C., or D., as appropriate, using the appropriate routeof administration. Studies that include the to-be-marketed formulation of the drugproduct are preferred, if this information is available at the time of excipient evaluation.2.Sensitization study (e.g., guinea pig maximization study or murine local lymph nodeassay). Consult CDER guidance for industry Immunotoxicology Evaluation ofInvestigational New Drugs for more information.3.For excipients intended for injectable use, the following considerations may beappropriate:a.An in vitro hemolysis study could be performed at the intended concentration forI.V. administration (bolus and/or infusion) to determine the hemolytic potential.b.The plasma concentrations of creatinine kinase determined at the intendedexcipient concentration for I.M. or S.C. administration can provide information onpotential muscle damage.c.An evaluation of protein binding in relation to local site tolerability could bedone.4.Excipients intended for topical use may need support from toxicology studies by both theintended clinical route and the oral or parenteral route if clinical pharmacokinetic studies conducted under conditions of maximum exposure show patients would experiencesystemic exposure to the excipient or its metabolite, particularly if limited systemicexposure were observed in nonclinical studies conducted by the clinical route ofadministration. The developer of a potential new excipient is invited to contact theappropriate review division to discuss whether or not this is appropriate for a specificexcipient.5.For topical dermal products and ophthalmic products, it may be appropriate to conduct anocular irritation study.F. Photosafety DataWe recommend that excipients be evaluated regarding the need for photosafety testing as described in the CDER guidance for industry Photosafety Testing. Either the excipient or the complete drug product could be tested. We encourage consulting the appropriate drug review division prior to initiation of studies.V. SUMMARYAcknowledging the need to develop new excipients, we have proposed a flexible approach that attempts to consider both the type of use the excipient will have in approved products and the biological activity and physical properties of the molecular entity. It is recognized that duringthe course of data evaluation, the reasons for additional data or the potential to eliminate some studies may become apparent. In such cases, we recommend consultation with appropriate review division staff to avoid delays in use of the excipient.。
FDA发布的_改变剂型和改变给药_省略_品非临床安全性评价指导原则_介绍_萧惠来
【审评规范】FDA发布的“改变剂型和改变给药途径药品非临床安全性评价指导原则”介绍萧惠来国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038摘 要：美国食品药品管理局于2015年10月发布了“改变剂型和改变给药途径药品非临床安全性评价指导原则”，包括前言、背景、一般原则、对全身毒性的建议和对给药途径的建议5个部分，并且分别描述了15种不同给药途径的药品在改变剂型时应增加的非临床毒性研究内容。
我国目前尚无这类指导原则，了解该指导原则对我国完善相应法规和制定相应的指导原则及其对这类药物的审评有所启迪，也对改变剂型类药物的开发有所帮助，所以介绍该指导原则的主要内容。
关键词：美国食品药品管理局；改变剂型药品；改变给药途径药品；非临床安全性评价；指导原则中图分类号：R282.710.5 文献标志码：A 文章编号：1674-6376 (2016) 02-0171-04DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2016.02.003Introduction of “Nonclinical Safety Evaluation of Reformulated Drug Products and Products Intended for Administration by an Alternate Route Guidance” issued by FDA recentlyXIAO Hui-laiCenter for Drug Evaluation, China Food and Drug Administration, Beijing 100038, ChinaAbstract: FDA issued “Nonclinical Safety Evaluation of Reformulated Drug Products and Products Intended for Administration by an Alternate Route Guidance” in October 2015, including introduction, background, general considerations, systemic toxicity consideration, route of administration considerations, and describing the additional nonclinical toxicity studies for reformulated drug products used in 15 different routes respectively. And there is no such guidance in our country at present. Because understanding the guidance for our country to improve the relevant regulations, to formulate corresponding guidance and to review these drug products are helpful, and for the development of these drug products also is helpful, therefore the main content is introduced.Key words: FDA; reformulated drug product; product with changed administration route; nonclinical safety evaluation; guidance美国食品药品管理局（FDA）于2015年10月发布了“改变剂型和改变给药途径药品非临床安全性评价指导原则”[1]。
FDA新药用辅料非临床研究考虑要点
FDA新药用辅料非临床研究考虑要点国家食品药品监督管理局药品审评中心审评五部【摘要】新药用辅料的研究在新药开发中占重要地位。
在我国新药的开发过程中，新辅料已有出现，在评价工作中也遇到了申报单位就相关问题的咨询，而我国目前尚无针对辅料开发临床前研究的指导原则。
在这种情况下，无论是新药研发者还是评价者都缺乏科学理论的指导，是我国研发与评价的一个空白。
FDA 已经发布了新辅料非临床研究指导原则草案，是FDA相应部门评价与企业开发的重要参考，并已经积累了一些经验。
本文主要参考FDA指导原则，结合我国的实际情况，讨论了新辅料的非临床研究考虑要点，以期在探索中积累经验，为将来制定指导原则打下基础。
【关键词】药用辅料；非临床安全性1 前言本文件所指的新药用辅料为在化学的和生物来源的治疗或诊断用药物中使用的新辅料，具有以下两个特征：（1）在拟用剂量时不会发挥治疗作用（即使这些成分可能用以改善药物的转运，如增强吸收或控制有效药物释放）；（2）根据目前推荐的暴露水平、暴露时间和给药途径等现有安全资料尚未被充分证实安全。
新辅料包括填充剂、稀释剂、保湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收增强剂、缓释基质以及着色剂等。
本文中新药用辅料这一术语不适用于白蛋白等大分子化合物，或生物制品中使用的氨基酸和糖等大分子化合物，也不适用于生产工艺或产品相关的杂质（如降解产物、沥出液和溶剂残渣）或外源性污染物。
2 总体考虑辅料可能是毒性物质，对药物中拟用的新辅料进行风险-效益评估，并对其建立容许性和安全性限度是十分重要的。
新辅料的应用需要安全资料的支持，可通过合理计划，以相对高效的方式评价辅料的毒理学性质。
例如，新药开发的同时，在所有动物试验中增加辅料组，同时开发新辅料。
一些辅料已有的人体资料可以替代非临床安全性资料，因此，在已有相关途径人体暴露资料时，可能不需要按以下提出的完整组合的毒理学试验进行评价。
如果现有资料不能完全支持拟用状况，将需要提供附加的安全性资料。
药用辅料管理政策走向及质量标准建立原则技术要求
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背景介绍：药用辅料现状
由于对辅料的审批、要求不严格，有些中间体生产企 业在生产辅料时，尤其是生产小品种时，为尽快获得 市场回报，在生产批件上作假，或者根本没有药用辅 料生产批号，而制剂企业在逐利的前提下购买这些辅 料，给群众用药安全造成隐患。工业辅料与药用辅料 之间目前的市场价格相差7％～8％——这就是有些企 业倾向于选用工业辅料的原因所在（无针对性规定， 不检、不查）。 “齐二药” 事件的发生就是受这个大 气候所影响而发生的。
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背景介绍：
1. 2006年6月29日～30日国家局注册司召集中检 所、药典会及有关省市药检所召开了药用辅料 标准研讨会。
2. 会议决定加强药用辅料管理，解决当前药用辅 料突出问题，提高药用辅料标准。
3. 会议讨论并审定“药用辅料标准工作指导原则 ”
4. 讨论了药用辅料标准起草工作中存在问题。 5. 落实了104种药用辅料标准的起草工作。 6. 遴选了61种常用注射用辅料。
2， FDA定义为：制剂中除主药(API)以外的非活性成分。 3， IPEC （国际辅料协会）定义为：在制剂中经过合理的安全 性评价的除了活性成分或前体以外的其他物质，其功能如下：
1) 、在给药系统的生产过程中起辅助作用； 2)、保护、支持、加强药品的稳定性、生物利用度、或病人 的依从性； 3)、 有助于药品的鉴别； 4)、 增强药品的安全性、有效性或者药品在储存或使用过 程中的其他特性。
分步管理：（先行原则：标准先行、高危品种先行、注射用
辅料先行、已经使用未有标准先行） （时间表：明年上半年发布《药用辅料管理/注册
管理办法》；GMP管理；抽检制度；）
分级管理：（国家局/注册、新；省局分级管理/已有标准）
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辅料标准制定原则：
药用辅料的非临床安全性评价指导原则
药用辅料的非临床安全性评价指导原则目录一、 ..................................................................................................................................................2 前言二、 .. (2)背景三、本指导原则的目的和适用范围 (2)四、 (3)安全性数据的提交A. (3)非处方药B. (3)非专利药品C. (4)新化学药或新生物制品D. .........................................................................................................4 对追加安全性数据的要求E. (4)例外五...............................................................................................4 推荐的支持新药用辅料上市的策略A. (4)安全药理学B. .....................................................................................................................拟短期使用的辅料566788C. .....................................................................................................................拟中期使用的辅料D. ..................................................................................................................... 拟长期使用的辅料E. .........................................................................................用于肺部、注射或局部用药的辅料F.............................................................................................................................. 光安全性数据六................................................................................................................................................... 结语药用辅料的非临床安全性评价指导原则一、前言本指导原则为建立新辅料的安全性特征以支持其作为药品或生物制品的组分提供指南，目的是供相关审评人员和行业中的相关个体使用。
改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则
改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则2008年3月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译诺和诺德（中国）制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言.............................................................................错误！未定义书签。
II. 背景.. (2)III. 一般考虑 (2)IV. 全身毒性（SYSTEMIC TOXICITY）考虑 (3)V. 给药途径考虑 (3)A. 所有途径考虑 (3)B. 特定途径考虑 (4)1. 口服给药 (4)2. 经皮给药（包括贴片） (4)3. 静脉注射给药 (5)4. 眼部给药 (5)5. 耳部给药 (5)6. 吸入给药 (5)7. 鼻内给药 (6)8. 阴道给药 (6)9. 直肠给药 (6)10. 口腔内给药（包括含服或舌下，牙周给药） (6)11. 海绵体内或尿道内给药 (7)12.囊内（膀胱内给药） (7)13. 缓释注射或植入给药 (7)14. 椎管注射或硬膜外注射 (7)15. 皮下或肌内注射 (8)改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则I. 前言本指导原则对“已批准药品改变其制剂处方”和“变更为未批准的给药途径”的非临床评价提供建议。
本指导原则是为开发和审评“已批准的药品改变其制剂处方”和“现有处方提出新给药途径的建议”所涉及的个人或组织，以及食品药品监督管理局药品审评和研究中心的审评人员制定的。
本指导原则假定该制剂中的原料药已用于获得批准的药品。
本指导原则概括了用于支持开发已批准药品的新制剂，以及处方组成不变但变更给药途径的药物所推荐提供的非临床评价信息。
虽然本指导原则不代表新剂型药物，这种情况下采用本指导原则列举的考虑要点评价毒性信息也是合适的。
本指导原则并未排除申办者可免予提供药物产品完整的非临床信息，这些非临床信息可以直接提供，或者通过对非临床信息的引述权（right of reference）来提供，或是依据已收录药品（listed drug）的安全性和有效性数据和对已收录药品制定的临床桥接1获取。
药物非临床评价指导原则list
药物非临床评价指导原则list药物非临床评价指导原则list是药物开发过程中的重要参考指南，涵盖了药物的质量、安全性、有效性等多个方面。
本文将按照该指南的内容一步一步回答，以帮助读者了解药物非临床评价的指导原则。
首先，我们来解释一下什么是药物非临床评价。
药物非临床评价是指在药物开发过程中，在进行临床阶段之前，通过实验室和动物模型对药物进行一系列的生物学、药理学和毒理学等评价，以确定药物的质量和安全性。
药物非临床评价是一个必要的环节，可以为临床试验阶段的安全性和有效性提供重要参考。
药物非临床评价指导原则list根据国家相关法律法规和国际药典的要求，包括了以下几个主题：质量控制、药理学评价、药代动力学评价、毒理学评价等。
首先，质量控制是药物非临床评价的基础。
质量控制包括了药物制备、制剂特性、纯度、稳定性等方面的评价。
这些评价可以通过物质特性分析、制剂配方研究、生物等效性测试等方法来完成。
通过质量控制的评价，可以确保药物的质量稳定一致，为后续的药理学和毒理学评价提供可靠的基础。
其次，药理学评价是对药物的药效学特性进行研究和评估。
药理学评价包括了药物的作用机制、药物受体相互作用、药物对生物体的效应等方面的研究。
药理学评价采用体外和体内实验方法，如细胞培养、动物实验等，可以评估药物的药理活性、选择性、组织分布等特征。
通过药理学评价，可以了解药物的活性、靶向性和作用机制，为药物在临床阶段的疗效和安全性提供参考。
药代动力学评价是对药物在生物体内的吸收、分布、代谢和排泄过程进行研究和评估。
药代动力学评价包括了药物的药物代谢、体内药物浓度时间曲线、代谢产物和排泄途径等方面的研究。
药代动力学评价的方法包括了体外微粒级离子流动法、体外红细胞扩散法、体外肝组织均衡法等。
通过药代动力学评价，可以了解药物在体内的代谢和排泄过程，为药物剂量设计和用药方案提供参考。
最后，毒理学评价是对药物在生物体内的毒副作用进行研究和评估。
毒理学评价包括了急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、致畸性、致突变性等多个方面的研究。
《药用辅料功能性相关指标指导原则》修订草案
9601药用辅料功能性相关指标指导原则药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂,是除活性成分或前体以外，在安全性方面已进行了合理的评估，一般包含在药物制剂中的物质。
药用辅料是药物制剂的重要组成部分，是保证药物制剂生产和使用的物质基础，决定药物制剂性能及其安全性、有效性和稳定性。
在药物制剂中使用的药用辅料通常具有特定的功能性，归属不同功能类别（通则0251），而对辅料功能性和制剂性能具有重要影响的物理化学性质，可称为药用辅料的功能性相关指标（functionality-related characteristics，FRCs）。
如稀释剂粒径可能影响固体制剂的成型性，增稠剂分子量可能影响液体制剂的黏度，粒径和分子量就属于功能性相关指标。
因此，对功能性相关指标的测定、分级和制定限度范围对保证制剂的质量具有重要意义。
本指导原则将按药用辅料的功能类别介绍常用的功能性相关指标和研究方法。
药用辅料的功能性一般取决于其物理化学性质，某些情况下，还可能受副产物或药用辅料中其他附加剂影响。
药用辅料需在制剂中发挥其功能性，制剂的处方工艺均可能对药用辅料功能性的发挥产生显著影响。
因此，药用辅料功能性相关指标的评价应针对特定制剂及其处方工艺，并通常采用多种研究方法对功能性相关指标进行研究。
药用辅料可以通过各种物理化学性质表征，而药用辅料功能性相关指标主要针对一般化学的手段难以评价功能性的药用辅料，如稀释剂等十九大类；对于纯化合物或功能性可以通过相应的化学手段评价的辅料，如pH调节剂、渗透压调节剂、抑菌剂、矫味剂、着色剂、抗氧剂、抛射剂等，不在本指导原则中列举其功能性相关指标和评价方法；空心胶囊另文制定。
本指导原则非强制执行，药用辅料供应商及其用户应根据药用辅料本身特性及辅料可能对制剂性能的影响自行评估需要研究的功能性相关指标，并明确研究方法。
同一药用辅料在同一制剂处方中可能发挥多种功能性，应针对不同功能类别建立适宜的评价指标和研究方法。
FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍
FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍审评五部王海学彭健复方制剂是药品研发和评价中的常见品种类型。
随着单组分药物研发成本和筛选难度的不断增加，以及临床联合用药治疗方案的不断优化，复方制剂又成为药物研发的热点。
FDA近年来批准上市的很多新药是复方制剂，主要用于临床上需经常采用联合用药治疗的疾病。
复方制剂研发的目的多是希望提高疗效和/或降低单药的某些不良反应，因此在其非临床研究中应重点比较单药和复方制剂在药效学和安全性方面的可能变化。
在非临床安全性研究评价中，应重点分析复方制剂中单药间可能的相互作用，进而根据这些相互作用可能带来的安全性问题进行相应的非临床安全性研究。
美国FDA于2005年2月刚发布了供企业参考的复方制剂非临床安全性评价的指导原则草案[Guidance for Industry：Nonclinical Safety Evaluation of Drug Combinations，2005]，WHO也在2004年发布过相关指导原则[Guidelines for Registration of Fixed Dose Combination Medicinal Products, 2004]。
本文参考FDA指导原则草案，对复方制剂非临床安全性评价中的考虑要点，如组方类型、单药间可能的相互作用、附加试验研究等进行介绍，以期对我国复方制剂的非临床安全性研究和评价提供一些技术思路，供大家参考。
复方制剂中的组方药物有三种类型：1）均为已上市药物；2）一种或一种以上为新化合物，另一种或一种以上为已上市药物；3）两种或两种以上均为新化合物。
不同类型复方制剂的非临床研究考虑的侧重点可能不同。
FDA评价联合用药非临床研究时主要关注合用后的特点：如合用的毒理学、药代动力学、治疗适应症和用药人群等。
本文将对以上三种不同类型复方制剂分别进行介绍。
I. 两种或两种以上已上市药物组成复方制剂的非临床安全性评价对于由两种或两种以上已上市药物组成的复方制剂，一般认为单药会有充分的临床或非临床信息，但应比较单药与复方制剂的适应症是否相同。
药用辅料在技术审评中的评价要点
药用辅料在技术审评中的评价要点药用辅料是指在制药过程中添加的与药物本体功能无关，但对于药物制剂的质量、稳定性和药效等产生影响的物质。
药用辅料的质量和选择对于药物制剂的质量和治疗效果有着重要的影响。
因此，在新药技术审评中，对药用辅料的评价至关重要。
本文将对药用辅料在技术审评中的评价要点进行详细探讨。
1.药用辅料的质量要求：药用辅料作为药物制剂的重要组成部分，其质量要求应符合《药品质量管理规范》和有关标准的相关要求。
包括但不限于纯度、溶解性、稳定性、酸碱度、微生物控制等方面的要求。
相关的质量控制文件和标准应该具备完整性和准确性。
3.药用辅料的配伍性：大多数药物制剂是由多个成分组成的，不同成分之间可能存在相互作用和相互影响的情况。
因此，在技术审评中，对药用辅料与其他药物成分之间的配伍性进行评价是必要的。
这包括药用辅料的相容性、稳定性、相对溶解性等方面的考虑，以确保药物制剂在使用过程中不发生相互作用或降解等问题。
4.药用辅料的安全性：药用辅料在药物制剂中的使用应符合相关的药品安全性要求。
例如，药用辅料不应具有有毒、致敏、致癌、致畸或其他重要风险的特性。
在技术审评中，需要评估每一种药用辅料的毒性研究结果、兽药安全性研究结果、临床试验结果等，以确保药物制剂的安全性。
5.药用辅料的稳定性：药物制剂的稳定性是指其在一定的储存条件下保持其质量和活性的能力。
药物制剂中的药用辅料对药物的稳定性起着重要作用。
因此，在技术审评中，需要评估药用辅料的稳定性和降解特性，包括吸湿性、光敏性、氧化敏感性等，以确保药物制剂在储存和使用过程中的质量稳定性。
6.药用辅料的药效调节作用：药用辅料可能对药物的药效产生影响。
例如，一些药用辅料可能会增强药物的吸收、提高生物利用度，而其他药用辅料可能会抑制药物的吸收或影响药物的代谢过程。
因此，在技术审评中，需要对药用辅料对药物药效的调节作用进行评价，以确保药物的疗效和治疗效果得到保证。
b申请与复方药物非临床安全评价原则
b申请与复方药物非临床安全评价原则复方药物是由两种或两种以上药物混合合成的药物，以达到更好的疗效和减轻药物副作用的目的。
为了确保复方药物的安全性和有效性，进行非临床安全评价是必不可少的。
本文将介绍申请与复方药物非临床安全评价的原则和要点。
一、申请与复方药物非临床安全评价的原则1.合规性原则：申请与复方药物非临床安全评价的过程必须符合相关法律法规和规定，遵循相关的伦理和伦理准则。
2.科学性原则：评价的设计和实施必须科学合理，确保评价结果的准确性和可靠性。
评价应该依据药物的性质和应用领域进行设计，选择适当的动物模型和评价指标。
3.全面性原则：评价应该全面考虑复方药物可能产生的药理学、毒理学、药代动力学等方面的问题，以发现潜在的安全风险并评估其安全性。
4.适度性原则：评价的设计和实施应当合理，不能过于复杂和繁琐，以避免资源的浪费。
评价应该根据复方药物的使用特点和临床需要进行合理的调整。
二、复方药物非临床安全评价的要点1.毒性学评价：对复方药物进行毒性学评价是保证其安全性的重要环节。
通过研究复方药物的急性毒性、亚慢性毒性和慢性毒性，评估其对机体各个系统的毒性作用，包括对心血管系统、呼吸系统、神经系统等的影响。
2.药代动力学评价：复方药物的吸收、分布、代谢和排泄过程对其安全性和有效性有重要影响。
通过研究复方药物的药代动力学特性，了解其在体内的药物浓度和代谢途径，评估其药理学效应和潜在的药物相互作用。
3.药物相互作用评价：复方药物由于药物种类的增多，可能会产生药物相互作用。
对复方药物进行药物相互作用评价是确保其安全性的重要手段。
通过研究复方药物的药物相互作用机制和严重程度，预测可能的不良反应和药物不良事件。
4.安全性评价：复方药物的安全性评价是评估其应用过程中可能产生的不良反应和不良事件。
通过研究复方药物在不同剂量和疗程下的安全性，评估其不良反应的概率和严重程度，制定合理的用药建议和用药限制。
5.风险评估：复方药物的风险评估是为了确定其使用风险，评估其在人群中的安全性和效果。
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药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则2005年5月 美国FDA发布2009年6月 药审中心组织翻译德国奈科明有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目 录Ⅰ. 前言 (1)Ⅱ. 背景 (1)Ⅲ. 安全性数据的提交 (1)A. 非处方药 (2)B. 非专利药品 (2)C. 新化学药或者新生物制品申请 (3)D. 对追加安全性数据的要求 (3)E. 例外 (3)Ⅳ. 推荐的支持新新药用辅料上市的策略 (3)A. 安全药理学 (3)B. 拟短期使用的辅料 (4)C. 拟中期使用的辅料 (4)D. 拟长期使用的辅料 (5)E. 用于肺部、注射或局部用药的辅料 (6)F. 光安全性数据 (6)Ⅴ. 总结 (7)药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则Ⅰ. 前言本文件为支持新辅料作为药品或生物制品组分而建立安全性特征提供指南。
其目的是供药品审评与研究中心（CDER）和生物制品审评与研究中心（CBER）的审评专家以及行业中相关的个体使用。
它也是为了鼓励和促进新辅料的开发，与药品和辅料生产者就当前CDER和CBER关于支持辅料开发而需要的非临床安全性数据的建议进行沟通，并且增进CDER和CBER在关于辅料非临床安全性评价的一致性。
FDA的指南文件，包括本指南，不具有法定的强制性。
相反，本指南陈述了FDA 关于一个问题当前的考虑，应当被认为只是建议，除非是引用了特定的条例或者法定要求。
在FDA指南中使用“应当”一词，意味着只是建议或者推荐，并不是强制要求。
Ⅱ. 背景在本指南中，“新辅料”这一词汇是指拟添加到治疗用和诊断用药物中的任何无活性成分，但是：（1）尽管它们可能会改善药物输送，我们认为在拟定的剂量下不会产生治疗作用，（例如，增强原料药的吸收或者控制释放）；（2）现有的安全性数据未能充分评估，目前拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式。
这些辅料例子包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂。
在本指南中，词汇“辅料”适用于药品和生物制品中使用的大分子物质，如白蛋白，或者氨基酸和糖类等物质。
然而，它不适用于工艺或者产品相关的杂质（例如降解产物、浸出液、残留溶剂）或者外来污染物。
不是所有的辅料均是惰性物质；一些辅料已经表明具有潜在的毒性。
1938年的联邦食品、药品和化妆品法案（法案）是在1937年磺胺酏剂的悲剧之后颁布的，在磺胺酏剂中，未经监测的辅料是致服用该制剂很多儿童死亡的元凶。
该法案要求生产者进行药物制剂的安全性测试，并提交新药申请（NDAs）来保证上市之前的安全性。
从那时起，FDA已经意识，某些用于商业产品中的其他辅料可能会在美国和其他国家的处方药和非处方药（OTC）消费者中造成严重的毒性反应。
本指南描述了FDA用于确定一种潜在的新辅料用于人用药品是否安全的毒性数据类型。
本指南还讨论了对拟用于OTC和仿制药中的辅料的安全性评价的建议，描述了短期、中期和长期使用的辅料的试验策略。
本指南也描述了对用于肺部给药、注射给药和局部给药的辅料的推荐毒性试验。
Ⅲ. 安全性数据的提交大多数情况下（虽然不是全部）不使用辅料将不能制备药物制剂。
片剂、胶囊、混悬剂和其它制剂在其处方中均需要一种或多种辅料。
辅料也可有功能，比如，缓释制剂或者增强药品穿透皮肤能力。
对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估并建立这些物质可容许的、安全的限度是重要的。
这需要对安全性数据库进行评价。
然而，通过适当计划，相对高效地评价一种辅料的毒理学是可能的。
比如，申办人可以与药物安全性评估的同时开发新辅料，可在原料药的试验中增加辅料组。
CDER与CBER认为，一些辅料现有的人体数据可以替代某些非临床安全性数据，而且对于具有与拟定用途的暴露环境相关的先前人用经验的辅料，也可以不要求进行本指南中提出的完整组合的毒理学评价。
比如，CDER与CBER将继续考虑曾用于以前获得批准的产品的情况，或者作为食品添加剂使用的GRAS状态。
在某些情况下（例如相似的给药途径、暴露水平、患者群体和暴露持续时间），先前的使用经验可以充分的证明一种辅料的合理性。
然而，有必要将与该辅料相关的安全性数据更新至符合当前的标准（例如提交附加的遗传毒理学数据）。
在拟定的新用途中，相关评价部门会考虑支持先前用途的信息。
需要注意的是，一种辅料收录于USP/NF或者其它的非FDA文件中，并不意味着这种物质已经被FDA 审查过，并认为它可以安全地使用。
A. 非处方药对于按OTC上市的药品，21 CFR 330.1（e）要求：“产品只含有合适的无活性成分，这些成分在服用剂量下是安全的，且不干扰制剂的有效性，或者具有合适的检查或者含量测定来确定产品是否符合公开的鉴别、浓度、质量和纯度标准。
着色剂只有在符合法案的721部分和本章A节时才可以使用。
”生产者有责任按照这些要求去做并且在其申请文件中包含适当的支持性数据。
§330.1（e）的规定不适用于以NDAs 或者简化新药申请（ANDAs）上市的OTC产品。
用于NDA-批准的药品中的一些辅料，在OTC产品中使用时可能是不安全的（如用于肿瘤化疗药物中的一些毒性辅料）。
B. 非专利药品21 CFR 314.94（a）（9）中提出了关于非专利药品在ANDAs中提交辅料安全性资料的要求。
在该条例中，拟用于注射途径、眼或者耳用的药物，应该与所列的参考产品含有相同浓度的相同的辅料，如果申办人发现并确定了一些差异，并提供证据说明这些差异不影响拟定药物的安全性，而缓冲剂、抗氧化剂和防腐剂可除外（？？）。
对于其它给药途径（如局部透皮、口服）的药物来说，没有要求最终制剂中的辅料必须与所列的参考产品的相同，尽管申办人必须证明无活性成分不影响拟定药物的安全性或者有效性（21 CFR 314.94（a）（9）（ⅱ））。
然而，我们建议申办人鉴别和描述辅料的差异，并提供证明这些差异不影响拟定药物安全性的资料。
如果使用先前认为安全的辅料，应考虑先前的适应症和患者群体。
应列出支持新用法安全性的新的或追加的资料。
C. 新化学药或者新生物制品申请拟用于依照NDA、生物制品许可申请（BLA）或者ANDA上市产品中的任何新的或者尚未充分评价的无活性成分，应提供充分数据。
这些数据可以直接放在申请文件中，或者放在药品主控文档（DMF）中。
本指南描述了在无充分的先前人用经验时，我们建议的证实拟用辅料在使用剂量下安全时需要提交的非临床数据。
D. 对追加安全性数据的要求如果我们确定现有的数据不能完全支持预期的使用，则我们可以要求提供附加的安全性数据。
对于被大量吸收或者生物转化的辅料，我们可能要求提供药代动力学资料。
如果适用，也可能要求进行药物-辅料相互作用的研究。
新辅料的预期使用（如用于儿科患者）2可能会影响对毒理学数据的要求。
我们鼓励申办人联系合适的评价部门获取指南。
E. 例外我们认为每一种辅料都是独特的，并且对于辅料的特定组合和拟定用途，可能存在科学合理理由来更改和去除本指南中列出的某些非临床研究。
比如，对于用于挽救生命药物的辅料安全性评价可以简化（相对于用于低死亡率适应症药物中辅料的评价），或者在获得批准后再完成，这被认为是合理的。
一个例子是，如果一种辅料是大分子聚合物，与先前评价过的辅料的差异仅在于分子量（链长度），假定新辅料和先前研究过的辅料在物理状态、药代动力学和未反应的单体水平以及其它杂质方面具有充分的相似性，可以采用简化的方式提供较少的安全性数据。
对于这样的辅料我们将按个案的方式来考虑。
我们鼓励申办人在需要时联系适当的评价部门获取特别指导。
Ⅳ. 推荐的支持新新药用辅料上市的策略我们建议所有的关键性毒理学试验按照最新的方案和非临床研究质量管理规范来进行。
下面的建议主要是针对先前没有充分的的人体暴露的辅料。
A. 安全药理学我们建议所有的新辅料采用标准试验组合（见ICH指南S7A）3评估药理学活性。
这些试验可以在毒理学研究过程中完成，或者作为独立的安全药理学试验来进行。
在辅料安全性评价的早期获得这些数据是有用的，因为如果发现辅料具有药理学活性，则该信息会影响随后的开发。
合适的管理指南可以由负责的评价部门提供。
B. 拟短期使用的辅料对用于说明书中每个治疗阶段的临床使用天数限定为14天或者更少且用药频率较低的药物中的新辅料，我们建议至少进行以下的安全评价：1. 在一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物以临床拟用途径来进行急性毒理学试验（参见CDER的行业指南药物单次给药急性毒性试验）。
不必要测定辅料的LD504。
在某些情况下，可以从新辅料的安全性评价中省略急性毒理学试验。
比如，如果进行了重复给药毒性试验，其中高剂量是限制性剂量（即2g/kg或者饮食的2%），并且在该剂量下几乎没有或没有观察到毒性，则可以假定已经充分评估了急性毒性。
在某些情况下，剂量递增试验被认为是单次给药试验设计的一种可以接受的替代方法（参见ICH指南M3）5。
2. 建议按照临床相关的给药途径，以与非临床安全性研究中相同的动物种属来研究辅料的吸收、分布、代谢和排泄（参见ICH指南S3A和S3B）6。
3. 建议按照ICH指南S2B7中所讨论的遗传毒理标准试验组合来评价辅料。
4. 建议按照临床拟用途径，以一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物，进行1个月的重复给药毒性试验。
试验中应包括全面的临床病理学、组织病理学和毒代动力学分析。
5. 建议按照ICH指南S5A和S5B8中所讨论的方法来评价辅料的生殖毒性，包括：（1）评价对生育力或至着床的早期胚胎发育的潜在影响；（2）评估对一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物的致畸性；（3）评估对围产期的影响，包括母体功能。
解决对这些不同发育标志影响的最有效的方式是，采用啮齿类动物单一试验设计（如ICH指南S5A所定义的）来评价生殖毒性的所有阶段，结合非啮齿动物的致畸性试验，其前提是根据现有的数据预测辅料具有很小毒性。
C. 拟中期使用的辅料对于用于说明书中标明每个治疗阶段的临床使用时间超过2周但是少于或者等于3个月的药物的新辅料，我们建议至少进行以下非临床安全性评价：1. 本指南ⅣA.和B.节中除1个月毒性试验以外的所有试验。
注意：如果在短期研究中观察到毒性或者明显的生物学活性，则1个月毒性试验对确定3个月试验的剂量是有用的。
2. 我们建议在一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物上，以适当的给药途径进行3个月的重复给药毒性试验。
重要的是，试验中应包括全面的临床病理学、组织病理学和毒代动力学分析。
3. 我们可能会要求附加的研究（即涉及肠胃外给药的试验）。
这种要求通常根据已经完成试验的问题提出的。
D. 拟长期使用的辅料对于用于说明书中标明在既定患者中的临床使用时间超过3个月（为单一治疗阶段，或者治疗慢性或复发性疾病的多疗程治疗）的药物的新辅料，我们建议至少进行以下的非临床安全性评价：1. 本指南ⅣA.、B.和C.节的所有研究。