乙基纤维素在缓控释制剂中的应用概况
缓释、控释药用高分子材料的研究和应用
1 概述
在药物制剂领域中，⾼分⼦材料的应⽤具有久远的历史。⼈类从远古时代在谋求⽣存和与疾病⽃争的过程中，⼴泛地利⽤天然的动植物来源的⾼分⼦材料，如淀粉、多糖、蛋⽩质、胶质等作为传统药物制剂的黏合剂、赋形剂、助悬剂、乳化剂。上世纪30年代以后，合成的⾼分⼦材料⼤量涌现，在药物制剂的研究和⽣产中的应⽤⽇益⼴泛。可以说任何剂型都需要利⽤⾼分⼦材料，⽽每⼀种适宜的⾼分⼦材料的应⽤都使制剂的内在质量或外在质量得到提⾼。上世纪六⼗年代开始,⼤量新型⾼分⼦材料进⼊药剂领域,推动了药物缓控释剂型的发展.些⾼分⼦材料以不同⽅式组合到制剂中,起到控制药物的释放速率,释放时间以及释放部位的作⽤。
与以往的常规剂型如⽚剂、胶囊、注射剂⽐较，缓释、控释制剂的主要优点是①能够减少给药次数，改善的顺应性；②减少⾎药浓度的峰⾕现象，降低毒副作⽤，提⾼疗效；③增加药物治疗的稳定性。另外克服缓控释制剂还可以避免某些药物对胃肠道的刺激性，避免夜间给药。由于这些优点，缓控释制剂被称为继常规制剂后的第⼆代和第三代药物制剂。是发展最快，产业化⽔平的新型药物制剂。在缓控释制剂中，⾼分⼦材料⼏乎成了药物在传递、渗透过程中的不可分割的组成部分。可以说缓控释制剂的发展虽然与制药设备的不断发展新有关，但起主要作⽤的是新辅料的开发与应⽤。⼀种新辅料的应⽤，可开发出⼀⼤批制剂产品，并促进⼀⼤批制剂产品的质量提⾼，取得⼗分显著的经济效益和社会效应。
2 缓控释制剂的分类
缓控释制剂作⽤机理有多种，制备⼯艺也千差万别，因此有多种不同的分类⽅法。粗略说来，有下列⼏类：
口服缓控释制剂研发概述
口服固体缓控释制剂的开发概述
缓控释制20世纪60年代开发至今，无论在理论研究还是生产实践等方面都取得了很大的发展。对药物释放机理、控释方法和技术、质量控制以及生物等效性等的研究日趋成熟。据预测2010年整个释药系统的市场份额为1290亿美元，其中口服的将占46%。其中2007年单个品种超过10亿美元有埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑钠、雷贝拉唑钠肠溶制剂，文拉法辛控释胶囊、盐酸羟考酮控释片、混合苯丙胺盐控释片、盐酸哌甲酯控释片等品种。目前在国内市场上销售较好的品种有康泰克缓释胶囊、芬必得缓释胶囊、泰诺缓释片等。我国对缓控释的研究开始于80年代中后期，在开发中主要以仿制为主，研究内容以实验室规模为主，基础研究相对薄弱，在实验室成果向生产的转化方面也存在不少问题，因此，缓控制剂在国内尚有很大的发展空间。
一、基本概念及特点
中国药典2005年版对缓控释制剂的定义做了严格的区分，缓释制剂是指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢的非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3~4次减少至1~2次制剂；而控释制剂系指口服药物在规定的释放介质中，按要求缓慢的恒速或接近恒速释放，且且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3~4次减少至1~2次制剂。而在美国药典中，对缓释和控释制剂未做区分，而是将缓释（sustained release）、控释（controlled release）、长效（prolonged release）等视同为延释（extended release），即比普通制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人顺应性或治疗效果的制剂。
缓释控释制剂的技术研究及临床应用综述[1]
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缓释控释制剂的技术研究及临床应用综述
摘要：本文主要概述了缓释，控释制剂的药物释放原理和制剂成型机制及临床应用意义，从现代药剂学的角度阐释了制备口服缓释、控释剂型的常用技术及临床用药特点。同时介绍了缓释，控释制剂的临床测评及应用。
一．缓释，控释制剂的基本概念
1．1缓释，控释制剂的定义：
缓释制剂系指用药后能在长时间内持续放药以达到长效作用的制剂，其药物释放主要是一级速率过程。而控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定的速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围之内的制剂，其药物释放主要是在预定的时间内以零级或接近零级速率释放。
广义：控释制剂包括控制释药速度、方向和时间，靶向制剂、透皮吸收制剂等都属于控释制剂的范畴。
狭义：在预定时间内以零级或接近零级速度释放药物的制剂
1.2缓释，控释制剂的基本特点
优点
（1）降低给药频率
（2）方便给药，提高患者的顺应性
（3）吸收完全，提高药物疗效
（4）减少血药浓度波动
（5）降低毒副作用
（6）降低药物对胃肠道的刺激
（7）全程治疗费用降低
（8）适于儿童及吞咽困难的老年患者
缺点
（1）在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况，往往不能立刻停止治疗。有些国家增加缓释制剂品种的规格，可缓解这种缺点，如硝苯地平有20、30、40、60mg 等规格。
（2）缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药方案。
（3）制备缓释、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。
（4）制备工艺稍有不慎，药物的释放速度就难以符合设计要求，甚至出现药物的突释现象，产生毒性反应。
乙基纤维素在缓控释制剂中的应用研究_郭波红
乙基纤维素在缓控释制剂中的应用研究
郭波红1程怡2
(广州中医药大学,510405,广东广州;2.广州中医药大学中药学院,510405,广东广州//第一作者女,1977年生,2000级硕士研究生)
摘要:近年来,乙基纤维素在药物制剂中的应用越来越广泛,在骨架型缓释片、微丸、微囊、固体分散体及包衣制剂方面都可用乙基纤维素来制备缓释剂型。本文按乙基纤维素在缓释制剂中的制剂工艺不同,对乙基纤维素在缓释制剂中近十几年来的应用情况进行了综述。
关键词:乙基纤维素;缓控释制剂;应用
中图分类号:R944.4文献标识码:A文章编号:1009-5276(2002)05-0601-03
乙基纤维素(EC)是纤维素链中的部分羟基被乙氧基取代的纤维素衍生物,是应用最广泛的水不溶性纤维素衍生物之一,在药剂中有多种用途,如:可用作片剂粘合剂、薄膜包衣材料,亦可用作骨架材料膜制备多种类型的骨架缓释片,用作混合材料制备包衣缓释制剂,缓释微丸,用作包囊辅料制备缓释微囊,还可作为载体材料广泛地用于制备固体分散体。本文就缓释制剂的制备工艺不同,对乙基纤维素在缓释制剂中的应用情况进行了综述。
1制成骨架型缓释片
制成不溶性骨架缓释片以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料为材料制成的片剂,其药物释放主要分为三步:消化液渗入骨架孔内,药物溶解和药物自骨架孔道释出。EC是常用的不溶性骨架材料之一。由于脂溶性药物自骨架内释出的速度过缓,因而只有水溶性药物适于制备此种骨架片,其制法可将药物与EC混匀后压片,亦可将药物与EC一起湿法制粒后压片。S.Indiran Pather等112以EC为主要骨架材料,调节EC和茶碱的不同配比,用直接压片的方法制备了难溶性药物茶碱缓释片,体外溶出度试验表明,用此方法制成的骨架型片剂体外释药符合Higuchi方程,治疗浓度的茶碱缓释片能持续释药12h。
关于药物缓释控释制剂的研究进展概述,药物制剂工程论文
关于药物缓释控释制剂的研究进展概述
摘要
随着医药制剂技术的持续发展，医药界高度重视新产品、新剂型的开发研究。与新化合物实体开发相比，新的制剂具有成本小、周期短而见效快的优势。近年来，药物缓控释制剂的研究取得了较大的进展，而且具有广阔的研究与发展前景。
关键词：药物；缓释控释制剂；辅料；研究进展
随着社会经济的日益增长，我国制药水平也不断发展。近几年来，为了提高药物的使用率、缩短患者的治疗时间及减轻用药时给患者带来的巨大痛苦，国内的许多制药厂都成立了主要以研究药物制剂为主的部门。此类制剂药物因具有给药次数少、对患者的肠胃刺激性小、治疗时间短、使用比较安全等作用，深受患者、医生的信赖。由于缓释、控释药物制剂的应用率不断的上升，现今对缓释、控释药物制剂的要求也越来越严格。药物的一般剂型是片剂和注射剂，但多数药物不适合应用这两种剂型。对治疗糖尿病和心血管疾病的患者，若选择片剂、注射剂治疗时，当药物与血液循环融合后，会产生相对明显的血药浓度波动，出现了峰谷情况，容易产生毒副作用，使之有效治疗浓度较低不能很好的起到治疗的效果。但缓释、控释药物制剂却克服了这一现象。
1、控释缓释制剂的优点
近20 多年来，国外极为重视研究新剂型和新制剂的，其中的控释和缓释口服制剂是热点。相比于普通制剂，缓控释制剂的优点在于：
1.1 对于半衰期短，或者给药频繁的药物，可以减少服药的次数，使病人服药的顺应性得到提高，方便使用。尤其对于需要长期服药的心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等慢性疾病患者特别适用。
1.2 有利于平稳血药浓度，“减缓峰谷”现象，从而使发生不良药物反应的频率和严重程度得以降低，临床用药更为安全。
羟乙基纤维素辅料在药物制剂中的应用
羟乙基纤维素辅料在药物制剂中的应用
任麒,沈慧凤
上海医药工业研究院浦力膜制剂辅料科技公司，上海
1概述
羟乙基纤维素（Hydroxyethl Cellulose, HEC）属非离子水溶性高分子聚合物，白色或类白色、无味，易流动的粒状粉末。在化学上是纤维素与氢氧化钠处理后，再经与环氧乙烷反应为羟乙基醚化过程而制得一系列羟乙基纤维素醚。分子式为[C12H21.5O8]n，结构式见图1：
图1 羟乙基纤维素的典型结构图
HEC的软化温度为135～140℃，一般情况下，它不溶于大多数有机溶剂，但由于分子内含有亲水性的羟乙基，故容易在冷水或热水中溶解，2%水溶液的pH为6.5～8.5，随着所用不同粘度规格而表现出广泛的粘度范围，在pH2～12范围之间粘度变化较小，且其溶液不受阳离子影响，可与大多数水溶性聚合物、表面活性剂、盐共存，是一种能容纳含高浓度电解质溶液的优良的胶体增稠剂。高浓度时，表现为非牛顿型流体特性，假塑性程度主要取决于取代基的分布，分布愈均匀，即不存在未取代或取代不充分的链段或分子链，触变性愈小，假塑性愈高；低浓度时为牛顿型流体。在药剂中主要用作增稠剂、胶体保护剂、粘合剂、分散剂、稳定剂、助悬剂、成膜剂以及缓释材料，可应用于局部用药的乳剂、软膏、滴眼剂，口服的液体、固体片剂、胶囊等多种剂型中[1]。羟乙基纤维素目前已收载于美国药典/美国国家处方集和欧洲药典等。常用的规格如表1：
表1 各种级别的羟乙基纤维素（HEC）典型的溶液粘度值及分子量
规格水溶液浓度（%）粘度值mPa.s(cps) 分子量
纤维素醚类衍生物在缓释制剂辅料中的应用
纤维素醚类衍⽣物在缓释制剂辅料中的应⽤
纤维素醚类衍⽣物在缓释制剂辅料中的应⽤
摘要药⽤辅料是药物制剂的基础材料和重要组成部分，缓释制剂中起缓释作⽤的辅料多为⾼分⼦化舍物。综述了⾼分⼦材料纤维素醚类衍⽣物中羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、⼄基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素等作为药⽤辅料在缓释制剂中的应⽤，并展望了其应⽤前景。
关键词⾼分⼦材料缓释制剂药⽤辅料
1前⾔
缓释制剂可按需要在预定期间内向⼈体提供适宜的⾎药浓度，减少服⽤次数并可获得良好的治疗效果，其重要特点是使⼈体内此种⾎药浓度维持较长时间，可以避免普通制剂频繁给药所出现的“峰⾕”现象，能提⾼药物的安全性、有效性。⼝服缓释制剂通常根据药物的溶出、扩散、渗透及离⼦交换和胃肠道的⽣理特性，主要是通过选适宜的辅料，采⽤制剂⼿段延缓药物在胃肠道内的释药速率和制剂的输送速度，达到缓释释放的⽬的[1]。
药⽤辅料作为药物制剂的基础材料和重要组成部分，在制剂成型的发展和⽣产中起着很重要的作⽤。随着给药系统和给药部位的深⼊，促进了缓释制剂的制备技术和新品种的开发和发展。近年来，缓释剂型发展较快的有缓释⼩丸、各种⾻架缓释制剂、包⾐缓释制剂、缓释胶囊、缓释药膜、树脂药缓释制剂和液体缓释制剂等。在缓释制
剂中，⾼分⼦材料⼏乎成为药物在传递、渗透过程中不可分割的部分，它们作为药⽤辅料在上述各种剂型中得到了⼴泛的应⽤。在此体系中，⾼分⼦⼀般作为药物的载体，控制药物在⼈体内的释放速率，即要求在⼀定的时间范围内按设定的速率在体内缓慢释放，以达到有效治疗的⽬的[2]。由于选⽤的⾼分⼦材料不同，药物的控制释放机制也不同，⽽且不同的剂型对药物缓释的影响也不同。
缓控释制剂研究进展
缓控释制剂研究进展
学术园地加入时间：2011-10-3 18:44:43 来源：访问量：279 缓控释制剂是指在水中或规定介质中缓慢释放药物的制剂。二者的区别在于缓释制剂以非恒速缓慢释放药物，而控释制剂以恒速或接近恒速的方式释放药物。缓控释制剂具有如下优点: 1）对半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，从而提高病人的顺应性。2）血药浓度“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，保证药物的安全性和有效性。3）可减少用药的总剂量，用最小剂量达到最大药效。适宜于制成缓控释制剂的药物范围广泛： 1）首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂。2）一些半衰期很短或很长的药物。3）抗菌类药物。4）一些成瘾性药物制。在保证有效治疗浓度的同时，降低药物的毒副作用，避免耐药性的产生。
近些年随着缓控释药物所需辅料研究逐步深入，更多优良的缓控释辅料的发现，缓控释药物越来越受到人们的重视。片剂作为现代药物制剂中应用最广泛的剂型之一，其向缓控释制剂发展，在扩大其适用范围，减少使用限制方面有着重要作用。下面主要介绍缓控释制剂的基本类型及其常用的辅料。
1 缓控释制剂的基本类型
1.1 骨架型缓控释片剂
骨架片是依靠其骨架材料作为阻释剂的缓控释片剂。药物被包藏在不同的骨架中，以减缓药物的溶出速度和扩散速率而达到缓释效果。传统的骨架片按制剂骨架材料的不同分为水溶性骨架片、肠溶性骨架片、蜡质骨架片、不溶性骨架片和亲水凝胶骨架片。
1.2膜控型缓控释片剂
膜控型缓控释片剂是通过将片芯和小丸的表面包制一层适宜的衣层，使其在一定条件下溶解或部分溶解而释出药物，从而达到缓控释作用。其原理属于扩散释放，能源是基于膜腔内的渗透压，或者药物分子在聚合物中的溶出扩散行为。包衣缓控释制剂是口服缓控释制剂中最广泛应用的类型之一。其中缓控释微丸能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度；通过几种不同释药速率的小丸组合，可获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度，并能维持较长的作用时间，避免对胃黏膜的刺激等不良反应；可由不同药物分别制成小丸组成复方制剂，可增加药物的稳定性，而且也便于质量控制；制成小丸可改变药物的某些性质，如成丸后流动性好、不易碎等。它既可袋装后服用，也可作为制备片剂、胶囊剂等的基础，易制成缓、控释或定位制剂。
缓控释药物制剂的研究和开发
缓控释药物制剂的研究和开发
中国药科大学平其能
一、缓控释制剂的现状与进展
口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看重。国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。2002年，全球口服缓控释制剂的市场规模为216亿美元，年增长率为9%。国内缓释、控释药物制剂也在不断增加，中国药典收录的缓控释制剂也在逐版增加。近年来我国缓释及控释制剂的研发和生产得到很大发展，无论从生产的品种、数量还是从剂型和释放机理的研究等多方面已经大大缩短了与先进国家的距离，还有一些中药有效成分或部位正在开发缓控释制剂。但是，作为一类新剂型和新制剂，其生产水平、质量控制和重现性等方面有待提高，方便临床用药的不同剂量和规格还有待发展。
缓控释制剂发展的趋势是，从延长药物作用时间、方便用药、平稳血药浓度、减小毒副作用为目标进而以提高病人在疾病状态下的药效为目标。根据这一目标，设计缓控释制剂具有治疗需要的释药速度（并非恒释就好）、释药时间（并非延长释放时间就好）及释药部位或靶位。从剂型而言，近几年研发较多的是根据疾病治疗时辰药理学的定时脉冲缓释系统和一天一次用药的缓控释系统。从药物而言，则有更多不同类型的药物进入了口服缓释及控释选择的范围，如一些抗菌素药物开发了缓控释制剂。
二、缓控释药物制剂的设计原则
1、设计目的
（1）适应症及治疗需要主要适用于长期性及慢性疾病如高血压、抑郁、过敏、糖尿病、抗菌、慢性疼痛、关节炎、高胆固醇和癫痫等，但没有严格的限制。
20110427缓控释辅料汇总
20110427缓控释辅料汇总
-参考《药用辅料手册第四版》和《药用辅料应用技术第二版》
一、羟丙基纤维素(非低取代)
做缓释制剂骨架：15-35%
片剂薄膜包衣材料：5%
片剂粘合剂：2-6%
做缓释制剂一般15-35%（w/w），随着HPC粘度的降低，药物释放增加，加入阴离子表面活性剂（如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠等）可使粘度增大，从而降低药物释放。
作为片剂薄膜包衣材料用量5%（w/w），可以与甲基纤维素共同使用，溶剂为水或不同浓度的乙醇。乙醇溶液中可以加入硬脂酸或棕榈酸作为增塑剂。
溶解度：1份HPC可在10份得二氯甲烷、2.5份的乙醇、2份甲醇、5份的和2-丙醇（即异丙醇）、5份丙二醇、2份水中溶解、在烷烃、芳烃、四氯化碳、石油馏出物、甘油及油类中几乎不溶。
HPC在38℃水中形成润滑透明的胶体溶液。在热水中不溶，在40-45℃水中形成高度膨胀的絮状沉淀。HPC在许多冷的和热的极性有机溶剂中溶解，比如二甲酰胺、二甲亚砜、二噁烷、乙醇、甲醇、和2-丙醇（即异丙醇）（95%）、丙二醇。在热的有机溶剂中溶解而不沉降。
高粘度的HPC在例如二氯甲烷、丙酮、和2-丙醇（即异丙醇）中溶解不佳，可以加入5-15%共溶剂（甲醇、乙醇）改善。如二氯甲烷是crucel HF的边界溶剂，形成溶液的质地不匀，加入10%甲醇后形成质地均匀的溶液。
在水中，HPC和无机盐或其它高浓度的物质在水中有竞争，和浓度、温度相关，和7%的氯化钠全溶。
HPC:药用辅料应用技术（第二版）93页
二、HPMC
10-80%（w/w）高粘度的HPMC可作为片剂和胶囊的缓释骨架的阻滞剂。
乙基纤维素包制的微丸或小丸缓控释制剂原理
乙基纤维素包制的微丸或小丸缓控释制剂原
理
乙基纤维素(Hydroxypropyl Methylcellulose, HPMC)是一种聚合物化合物，具有多种功能，包括作为药物缓释制剂的载体材料。乙基纤维素包制的微丸或小丸缓控释制剂是一种常见的制剂形式，可以在药物治疗中起到很好的缓解和控释效果。本文将从乙基纤维素包制的微丸或小丸缓控释原理、制备工艺和应用等方面进行详细探讨。
一、乙基纤维素包制的微丸或小丸缓控释原理
乙基纤维素是一种半合成的纤维素衍生物，其结构中含有甲基和羟丙基等取代基。在制备微丸或小丸缓控释制剂时，乙基纤维素作为载体材料，其主要原理是通过控制溶解度、粘度和膨胀性等特性，来实现药物的缓释和控释。其具体原理如下：
1.控释机制：乙基纤维素本身具有一定的溶解度和水合性，当乙基纤维素包制的微丸或小丸进入人体消化道时，会受到体液的渗透作用，从而导致微丸或小丸逐渐膨胀、溶解和释放药物。同时，乙基纤
维素分子中的羟丙基等取代基具有较好的亲水性，可以增加微丸或小
丸与水的接触面积，从而加速体内药物的释放。
2.缓释机制：乙基纤维素的分子结构中含有大量的羟基，这些羟
基可以与药物分子发生氢键作用，形成稳定的包合物。这种包合物可
以降低药物分子的溶解度和扩散速率，从而实现药物的缓释作用。此外，乙基纤维素本身在水中的溶解度较低，可以有效延缓药物的释放
速度。
3. pH敏感性：乙基纤维素包制的微丸或小丸在不同的pH环境下
具有不同的水合性和溶解特性。例如，当微丸或小丸进入胃酸环境时，乙基纤维素会发生膨胀，形成稳定的胃酸保护膜，延缓药物的释放速度；而在肠道环境下，乙基纤维素会逐渐溶解和释放药物，实现肠溶
兽用缓控释制剂研发要求、应用现状及发展趋势
兽用缓控释制剂研发要求、应用现状及发展趋势近年来养殖业的迅猛发展，给兽药的发展带来新的机遇和挑战。为使我国动物性食品生产与国际接轨，研制出广谱高效低毒的新兽药、新制剂和新的给药技术就成为广大兽药工作者的重要任务。药物须以一定的剂型方可应用于临床，并且不同的剂型影响药物的生物利用度。采用一定的新技术改进传统药物而研发出新型药物制剂，提高其疗效，扩大其用途，比研制新兽药费用低，且周期短，回报率高。而缓控释剂则是当前受到普遍关注的剂型。（操计月）
缓控释剂又称为长效制剂是一种药物新剂型。早在20世纪40年代青霉素油剂应用于临床后，长效制剂开始引起人们的注意。缓/控释制剂系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速/恒速地释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂（中华人民共和国药典委员会，2005）。根据药典有关指导原则，控释制剂要求按零级速率有规律地释放，可以接近恒速释放，其“峰谷”波动更小。缓释制剂包括速释部分和缓释两个部分，其中速释部分能够使药物迅速在体内达到理想浓度，缓释部分能够维持一定时间的有效浓度。
对于半衰期短或需要频繁给药的药物，例如普通制剂每天给药3次，制成缓释或控释制剂可减少至每天1次。使血药浓度相对平稳，避免出现峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。
缓控释剂也有其不利的一面，如临床使用的药量不易调节，如遇特殊情况（如出现较负反应），难以控制药物停止发挥作用。另外在食品安全方面缓释控释制剂延长了药物在体内的滞留时间，使休药期、弃奶期、弃蛋期增加等。另外制备缓释控释制剂所需设备和工艺费用要比常规制剂昂贵。
药用辅料乙基纤维素在药物制剂中的应用探讨
民营科技2018年第5期
科技创新
药用辅料乙基纤维素在药物制剂中的应用探讨
陈静
（南阳医学高等专科学校，河南南阳473000）
药用辅料是生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已经进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质。在药物被加工成型的过程中，药用辅料在药物制剂中扮演着重要的角色，除了赋形、充当载体、提高稳定性，还具有增溶、助溶等重要作用，并且对药品的质量、安全性和有效性起着重要影响[1]。乙基纤维素作为药物制剂制备的过程中应用广泛的一种重要药用辅料，具有无毒、无过敏性、无刺激性的特点，广泛用于口服和外用制剂中，可用作黏合剂、缓释制剂骨架材料、包衣材料、微囊囊材、药物载体和背衬材料等，在药物新剂型的研究方面发挥着重要的作用。
1乙基纤维素的基本性质
乙基纤维素（EC），是纤维素的乙基醚，是乙氧基置换羟基的纤维素衍生物，具有不同的分子量和黏度。乙基纤维素为白色颗粒或粉末，无臭、无味；在甲苯或乙醚中易溶，在二氯甲烷中溶解，在乙酸乙酯、甲醇中微溶，在水、甘油、丙二醇中不溶；松密度为0.4g/cm3，玻璃化温度为129~133℃，密度为1.12~1.15 g/cm3。乙基纤维素的溶解性质与其取代度有关，取代度为2.17~2.35时，可溶解在甲苯-乙醇（60/40，w/w）；而取代度为2.35~2.62时，则在甲苯-乙醇（80/20，w/w）。乙基纤维素性质稳定，耐碱耐盐，对酸比纤维素酯敏感。另外，乙基纤维素溶液的黏度与浓度和溶剂类型有关，随浓度增加，溶液黏度增大[2]。
药用高分子在缓控释制剂中的应用现状_胡颖
实用医药杂志２００８年０７月第２５卷第０７期ＰｒａｃＪＭｅｄ＆Ｐｈａｒｍ．Ｖｏｌ２５，２００８－０７Ｎｏ．０７
缓控释制剂的发展除与制药设备的不断发展、革新有关外，药用高分子在该类制剂中也是不可分割的重要组成部分。近年来，一些新型高分子材料的研究和应用使缓控释制剂步入了定时、定向、定位、速效、高效、长效的精密化给药阶段，出现了口服渗透泵控释制剂、脉冲式释药系统、环境敏感型定位释药系统、结肠定位给药系统等新型缓控释制剂。辅料的成分、组成与结构对药物的释放性能有很大的影响，因此在缓控释制剂中合理应用新型高分子材料，就具有重要的意义。
１药用高分子作为药物载体
药用高分子的广泛研究和应用，促进了缓控释制剂的快速发展。虽然我国批准和正在开发的缓控释制剂不断增多，但是真正上市的品种有限．主要原因是国产缓控释辅料品种少、质量标准不严格等，应该加强有关辅料的研究、开发和引进。
１．１不溶性骨架缓控释系统不溶性骨架片的药物释放是液体穿透骨架，将药物溶解，然后从骨架的沟槽中扩散出来。采用无毒塑料如无毒聚氯乙烯、聚乙烯、聚氧硅烷以及乙基纤维素等作为骨架基质材料，加入药物，再用丙酮等有机溶剂为润湿剂制成软材，制粒，压片。这些材料口服后不被机体吸收，无变化地从粪便排出。应用这类材料制成的释药系统一般适合于水溶性药物。如国外有用聚氯乙烯制成的硝酸异山梨酯、硫酸奎尼丁控释片上市。Ｓ．ＩｎｄｉｒａｎＰａｔｈｅｒ等［１］以ＥＣ为主要骨架材料，调节ＥＣ和茶碱的不同配比，用直接压片的方法制备了难溶性药物茶碱缓释片，体外溶出度试验表明，用此方法制成的骨架型片剂体外释药符合Ｈｉｇｕｃｈｉ方程，治疗浓度的茶碱缓释片能持续释药１２ｈ。
乙基纤维素在缓控释药物制剂中的应用
乙基纤维素在缓控释药物制剂中的应用
陈 磊,周亚球
(安徽中医学院药学院,安徽合肥 230038)
关键词:乙基纤维素;缓控释
缓控释包衣材料中,乙基纤维素(Ethylcellul ose,EC)具有
良好的成膜性和疏水性而成为最常用的辅料之一。EC为白
色或浅灰色的流动性粉末,无臭,EC不溶于水,可溶于各种有
机溶剂,热稳定性好,燃烧时灰分极低,很少有粘着感或发涩,
能生成坚韧薄膜,在低温时仍能保持挠曲性,无毒,有极强的
抗生物性能,代谢惰性,但在阳光下或紫外光下易发生氧化降
解。
EC是纤维素的乙基醚,含乙氧基团(-OC2H)在44.0%
至51.0%之间(US NFX I)。将氯乙烷与碱性纤维素(将粗纤
维素用碱液处理)反应即得乙基纤维素。每一个无水葡萄糖
单位有三个活的羟基可被乙氧基化。结构中所有三个羟基都
被乙氧基化,则称取代度(DS)为3.0。实际应用中,DS可随
聚合物最终的应用而变。
纤维素在一定条件下发生乙基化反应得之。常用乙基化
试剂是一氯乙烷,也可有乙醇、硫酸二乙酯等[1]。反应如下:
[C6H7O2(OH)3]n NaOH
ϖ[C6H7O2
(ONa)]
n
CH3CH2Cl
ϖ
[C6H7O2(OCH2CH3)3]n
EC最初用于涂料、粘台剂、胶粘剂、纸张藏胶剂、织物整理剂、颜料膏等,随着医药工艺的发展,由于其良好的生物相容性、无毒性、胃肠道不溶性等特点,在缓控释制剂中的使用越来越广泛,本文结合缓控释制剂释药机制,综述了EC在其领域的应用。
1 EC在骨架型缓控释制剂的应用
EC是既不溶解也不溶蚀的材料,其在骨架型中的释药机理是液体穿透骨架,将药物溶解,然后从骨架的沟槽中扩散出来,骨架在胃肠中不崩解,药物释放后整体从粪便排出。不同粘度的EC制得的骨架片释放速度不同。Shlieout[2]等对3种型号的EC(7、22、50cp s)制成骨架片进行聚合物压缩测试和药物释放速度测试。测定结果表明低粘度EC比高粘度EC 易压缩,当压成一定硬度的片剂时,低粘度EC中的药物释放速度较高粘度EC快。一般来说乙基纤维素在骨架型缓控制剂中可通过不同的制剂技术制成微球、胶囊、缓释片、固体分散物颗粒等多种剂型。
膜控型多颗粒缓释制剂的包衣技术(三)
膜控型多颗粒缓释制剂的包衣技术（三）（三）离心一流化包衣造粒锅包衣
离心一流化包衣造粒机可同时在一密闭系统内完成混合、起模、成丸、干燥、包衣全过程，也可直接投入小丸进行包衣。
该法具有以下特点：①热风由转盘与外简体间的环缝中进入，能及时干燥潮湿的粒子，粒子间不易黏连；②粒子在离心力和摩擦力的作用下，在转盘与简体的过渡曲ii~i.L形成涡旋运动的粒子流，使粒子得以翻滚和搅拌，微丸表面形成衣膜均匀、连续；③喷枪可白动调节切线角度，并顺着物料运动方向喷雾，雾粒到达球丸表面距离短，不至于产生过早干燥，因而附着良好、衣膜紧密、坚固。
（四）多孔离心装置
该装置最早由美国西南研究所( SWRI)研制。包衣液由离心室上、下部边缘的纹状管进入，装置底盘旋转时，包衣液与从中央管进入的药物液滴相汇，药物经涂层后从室壁中部周边孑L中被抛出。抛出的微丸在空气中自动冷凝或经其他方法固化后进行收集，经改良的多孑L离心装置有16个喷嘴，制微丸速度为227kg/h。其粒径可通过进料速度、装置孔径，离心转速及衣液的表面张力加以调节。
另一种称为A。omatic Roto-Processor的设备是将离心和流化作用结合起来进行设计的。芯粒在转盘内旋转时，受离心力作用而从底部开孔处被抛出并以一定角度在气流中向上运动。转盘上芯粒上方有两个喷嘴，一个喷包衣液，另一个喷药物与辅料的混合物。这样载药微粒在装置内滚动一流化的同时，即不断被包衣液润湿，并干燥成衣。
常用的缓释包衣材料（一）
（一）聚丙烯酸树脂50-:11]
聚丙烯酸树脂（商品名：Eudragit，尤特奇）是由丙烯酸和甲基丙烯酸或它们的酯，＆n甲酯、丁酯、二甲胺基乙酯、氯化二甲胺基酯等单体以一定比例共聚而成的一类高分子
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硕士研究生。研究方向: 固体制剂辅料应用与开发。电话: 02157277214- 8308。E - mail: lijieonlyon e@ yahoo1com1 cn
# 通讯作者: 研究员。研究方向: 辅料应用及固体新剂型。电话: 021- 57277210。E - mail: r enq i711@ yah oo1 cn
3 EC 在膜控制时滞给药系统中的应用
膜控缓释处方 设计的基本思路 是通过利用 包衣薄膜 的低 通透性延缓水分渗入片芯的时间来控制释药时滞, EC 作为一 种惰性高分子聚合 物, 它的低通透 性能完全满 足这方面 的需 要。目前, 时辰释药系统( T ime clock system ) 又称脉冲释药系 统、定位释药系统等缓控释技术相关报道不断, 薄膜包衣在其 中充当了非常重要的角色。薄膜遇水轻微膨胀, 水通过自身孔 道扩散渗入丸芯, 通过调节衣层的 厚度可获得 理想的释 药时 滞; 而通过选用不同种类的添加剂或致孔剂则可以较好控制时 滞及其释药速。L ecom te 等 [12 ]采用肠溶材料 Eudr ag it L 和胃
# 新药与辅料 #
乙基纤维素在缓控释制剂中的应用概况
李
杰
1
,
任
麒 1 ,2 # , 孙冠男 1, 沈慧凤 1 , 2( 11 上海医药工业研究院, 上海市
200437; 21 上海浦力膜制剂辅料
有限公司, 上海市 201Βιβλιοθήκη Baidu06)
中图分类号 R96
文献标识码 A
文章编号 1001- 0408( 2008) 16- 1257- 03
不溶性材料 EC 以一定比例混合作为包衣材料, 调节药物释放 规律, 在酸性环境中 2 种聚合物都不溶, 在小肠高 pH 条件下 肠溶材料 Eudr agit L 溶解, 使衣膜渗透性和孔隙率增加, 便于 药物通 过衣膜释放出来, 该系统主要通过调整 Eudr ag it L 和 EC 的比例来调节药物的 释放规律。EC 的薄膜包衣相关 报道 层出不穷, 其大致可以归纳为以下 3 类。 311 EC 薄膜与崩解层共同控制时滞
通过正交试验优选制备工艺, 所制微球形态圆整, 大小较均匀, 粒径范围 45~ 200 Lm, 载药量 32% , 包封率 2015% , 体外 12 h 漂浮率 3716% 。结果表明, 制备工艺较简单, 重现性好, 体外呈 现较好的漂浮性能与缓释特性。 213 制成囊材
EC 适合作为微囊的囊材控制水溶性药物的释放。制备方 法可采用相分离- 凝聚法、油中干燥法等将 EC 和药物溶解在 甲苯溶液中, 在搅拌条件下逐渐滴加石油醚作为 EC 的非溶剂 和凝聚相, 即形成微囊, 经过滤、洗涤、干燥即得。龚平等 [10] 以 EC 为囊材, 采用物理化学法制备蜂胶微囊。对蜂胶微囊的形
态、粒径分布、释放性能等进行了研究。该法所制蜂胶- EC 微 囊圆整度好, 并具有较好的缓释性能。 214 制成缓控释微丸
宋磊等 [11] 采用溶液上药法 ( 流化床底喷装置) 制备苦参碱 微丸 , 并 进行 微丸 质量 评价 及粉 体学 性质 研 究; 用 苏丽 丝 ( Sure lease) 作为包衣材料、微型流化床进行包衣, 对微丸体外 释放进行评价并考察热处理对微丸释放的影响。结果, 制备的 微丸质量良好, 苦参碱缓释微丸需要热处理, 适宜的热处理温 度为 60 e , 热处理时间为 12 h, 体外释放曲线符合一级动力学 方程。表明制备的苦参碱缓释微丸具有明显缓释作用。
2 EC 在缓控释制剂中的应用
EC 既适用于水溶性药物, 又适用于水不溶性药物, 在不 同制剂中具有不同的溶解性, 与其它辅料以一定比例混合而产 生不同释药速率, 使药物形成稳定而有效的缓控释体系。EC 作 为缓控释骨架材料、包衣材料、载体、囊材等时, 其黏度的不同 对药物的释放有明显影响 [5]。然而, EC 像玻璃, 脆而硬, 这种性
216 稳定性试验 取同一批号 ( 批号: 2007051103) 样品溶液适量, 分别放置
0、2、4、8、12、16、24 h 后进样测定, 记录峰面积。结果, RSD = 017% , 表明样品溶液在 24 h 内稳定。 217 回收率试验
精密量取贮备液 8、10、12 mL , 分别置于 20 m L 容量瓶 中, 按处方比例加入辅料, 加流动相适量, 超声使其溶解并定容 至刻度, 摇匀, 过滤, 按/ 2110项下色谱条件进样测定, 记录峰面 积, 并计算平均回收率, 结果见表 1。 218 样品含量测定
EC 可以制成骨架型缓释片, 包括不溶性骨架缓释片、微 囊骨架型缓释片、混合材料骨架缓释片等。吕占国 [7 ]以羟丙基 甲基纤维素 ( H PM C) 和 EC 为骨架材料, 采用湿法制粒压片制 备石杉碱甲亲水凝胶骨架片, 该制剂体外释放较好地符合一级 动力学方程和 H ig uchi 方程, 主要影响其释放的因素为 H PM C 及 EC 用量、EC 黏度。
时滞- 速释制剂又称定时爆破系统, 这类制剂中控释膜选 用 EC 这样不溶于水, 非 pH 依赖性, 但水能缓慢渗透的材料。 依据时滞后所需释药速率的不同, 在内层包崩解层。崩解层可 选用 H PM C 等。若片芯加以强效崩解剂如羧 甲基淀粉钠 ( 膨 速, DST ) 等, / 爆破0效果更佳。黄桂华等 [13]以一定比例的低取
方式, 现已被应用于许多领域, SCF 作为一门新兴的技术正日 益受到重视。
与传统的制粒方法如研磨、均相沉淀、喷雾造粒等相比, SCF 制粒的优势在于产品粒径小、粒度均匀、几何形状均一、操 作温度较低、工艺简单、无溶剂残留等, 特别适合于生物制品、 药物载体的超细化制备等。其中, 最有代表性的为 SCF 反 ( 或 抗 ) 溶 剂 法 ( Super critical fluid a nt isolvent pr ecipit ation, SA S) , 基本原理是利用 SCF 作为反萃剂, 与溶液接触后, 溶液
中的有机溶剂被 SCF 吸收溶解, 降低了溶剂对溶质的溶解力, 使溶液在短时间内由不饱和变为过饱和而沉积析出溶质。刘学 武等 [2 ]以乙醇为有机溶剂, 超临界 CO 2 为反溶剂, 以自制的超 临界反溶剂过程实验装置制备了 EC 超细微粒, 制备的 EC 微 粒基本呈球形, 最小粒径可降至 1 Lm 以下, 粒径分布较均匀。
回收率 /% 99. 83 99. 93 99. 90 99. 95 99. 89 99. 86 99. 87
100. 10 100. 10
平均回收率/ % R SD / %
99. 94
0. 1
液, 是为了防止卡托普利的氧化降解。 本研究根据参考文献 [2]报道的方法进行改良, 明显改善了
峰形和出峰时间, 而且操作简便、精密度好、成本低, 可用于卡
将泡腾技术用于脉冲制剂的研究是一个新思路, 在片芯中 加入泡腾剂, 泡腾剂遇水产生气体, 利用气体的压力使衣膜破 裂, 确保药物在预定时间的迅速释放。选择水渗性小或脆性大的 薄膜衣料 EC, 以获得合适的压力增速, 从而控制释药时滞 [15]。 312 EC 渗透性薄膜控制时滞
表 1 回收率试验结果
Tab 1 Results of recovery test
加入量/ mg 5. 984 8 5. 984 8 5. 984 8 7. 481 0 7. 481 0 7. 481 0 8. 977 2 8. 977 2 8. 977 2
测得量/ mg 5. 975 1 5. 980 4 5. 978 9 7. 477 5 7. 472 4 7. 470 7 8. 965 4 8. 989 6 8. 985 8
乙基纤维素 ( EC) 是水不溶性纤维素衍生物之一, 因其出 色的成膜性、抗湿性、化学惰性以及 pH 非依赖性, 使得 EC 在 药物制剂中得以广泛应用。研究发现, EC 可以作为一种新的油 包水( W / O) 型乳化稳定剂 [1 ]。为此, 本文讨论了 E C 在缓控释 制剂中的应用概况, 并简要分析如下。
代- 羟丙纤维素 ( L - HP C) 和 HP M C 为内包衣溶胀层, EC 为 外层控释包衣材料, 通过控制溶胀层和包衣层增重, 来控制药 物释放度, 得到较好的脉冲释放效果。有实验研制了基于含药 的 硬明胶胶囊包衣的 破裂式脉冲释放 系统, 模 拟释放实验 显 示, 膜破裂前的时滞主要取决于包衣膜的性质如水的透过性和 机械强度, EC 作为包衣膜, 时滞随着包衣厚度的增加而延长, 但是在 EC 膜中加入亲水性的致孔剂 HP M C 时可降低时滞[14]。
1 应用超临界流体技术制备 EC 超细微粒
作为一种广泛应用于缓释药物制剂的载体, 将 EC 和药物 制成缓释微粒可保护药物免遭破坏, 延缓药物的作用时间, 增 加药物的疗效。从释药特性而言, 微粒的粒径及其分布是决定 药物释放和疗效的重要因素。但传统的方法对其超细化效果不
理想。近年来, 各种基于超临界流体( Super cr itical fluids, SCF ) 应用的超微细化技 术已经被提出并 作为传统生 产的一种 替代
212 作为载体 EC 可以以高分子纳米药物载体携带药物, 能有效提高药
物生物利用度、疗效。冯小花等 [8]以环丙沙星为主药, EC 为主 要辅料, 制备环丙沙星纳米粒 , 并采用透析法进行体外释放度 考察 。结 果 , 纳 米粒 平 均粒 径 690 nm, 载药 量 ( 33190 ? 0154) % , 包封率 ( 90140 ? 0148) % , 在 105 h 后药物体外释放 达 86138% 。表明采用 EC 制备的环丙沙星纳米粒具有明显的 缓释效果。此外, EC 可作为药物载体通过乳化- 溶剂挥发法、 溶剂法或喷雾干燥法制备微球或固体分散体。李晓芳等 [9 ] 以 EC 为载体材料, 采用乳化- 溶剂扩散技术制备阿司匹林微球,
中国药房 2008 年第 19 卷第 16 期
C hin a Pharm acy 2008 Vol. 19 No. 16 # 1257#
质对药物缓释膜非常不利。因此, 需要添加其它组分提高其成 膜性能, 使共混物兼具优良的膜性能和较好的缓释作用。沈一 丁等 [6]使用三氯甲烷作为聚乳酸( P L A ) 和 EC 的共溶剂, 采用 溶液浇铸法成功制备了 P LA / EC 复合膜。该复合膜作为一种 潜在的药物缓释材料, 具有广阔应用前景。 211 作为药物骨架
托普利的含量测定。
参考文献
[ 1] 钟明康, 施晓金, 王宏图, 等 1 复方卡托普利片在人体内的 药物动力学[ J] 1 中国医院药学杂志, 1997, 17( 8) : 3391
[ 2] 杨 青, 展 霞 1 高效液相色谱法测定卡托普利片的含量 [ J] 1 中国药业, 2006, 15( 19) : 431 ( 收稿日期: 2007- 10- 12 修回日期: 2008- 01- 14)
分别量取 3 批样品溶液适量, 按 / 2110 项下色谱条件进样 测定, 记录峰面积, 并计算其含量。结果, 3 批样品的标示量分 别为 99168% 、10013% 、10017% , 平均标示量为 10012% 。
3 讨论
卡托普利化学结构中含巯基, 易氧化, 具有弱酸性, 在酸中 稳定性增 加。本试验含 量测定中流 动相用 0105% 的磷酸 水溶