肿瘤耐药性的机制讲解

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药物耐药性的机制与治疗策略

药物耐药性的机制与治疗策略引言：

药物耐药性是指微生物或肿瘤细胞对特定药物产生抵抗力的一种现象。它是当

前临床和科学研究中面临的一个重要问题。本文将针对药物耐药性的机制进行探讨，并探讨一些目前常用的治疗策略。

1. 药物耐药性的机制

1.1 基因突变导致的耐药性

基因突变是导致微生物或肿瘤细胞耐药性出现的主要机制之一。某些基因突

变会导致靶点结构发生改变，从而使得该类药物无法与靶点结合以发挥作用。

1.2 表观遗传修饰引起的耐药性

表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰等，可以影响基因表达。在某

些情况下，这些表观遗传修饰会导致关键基因表达异常，从而使得该类药物无法发挥应有的效果。

1.3 多药耐药泵导致的耐药性

某些微生物或肿瘤细胞表面具有多药耐药泵，在接触到药物时能够将其从内

部排出，从而减少药物在细胞内的作用时间和浓度，进而导致耐药性的产生。

1.4 药物代谢改变导致的耐药性

部分微生物或肿瘤细胞通过调节代谢途径来改变对特定药物的敏感性。这种

方式包括增加降解酶活性、减少结合蛋白表达等，从而使得该类药物无法充分发挥其效应。

2. 药物耐药性的治疗策略

2.1 多靶点联合治疗

靶向多个关键基因或途径，能够避免单一点突变引起的耐药性。例如，在抗

癌治疗中，常采用同时靶向多个信号通路来提高治疗效果。

2.2 联合使用多种不同机制的药物

组合使用具有不同作用机制和相互协同作用的药物，可以减少耐药性的发生。这种策略经常在临床上被应用于治疗细菌感染和肿瘤等领域。

2.3 应用抗耐药基因修饰技术

抗耐药基因修饰技术通过改变微生物或肿瘤细胞内存在的相关基因，从而提

肿瘤细胞的代谢和耐药性机制

肿瘤细胞的代谢和耐药性是癌症治疗中的两大瓶颈。随着对肿瘤细胞代谢和耐

药性机制的深入研究，我们能够更好地了解肿瘤细胞的生存策略，也能够在未来开发新的治疗方法，提高治疗效果。

一、代谢机制

肿瘤细胞的代谢与正常细胞有所不同。正常细胞通过三大能量转移方式：氧化

磷酸化、葡萄糖解和脂肪酸氧化；而大多数肿瘤细胞喜欢利用葡萄糖酵解生成乳酸来产生能量。这种方式相较于正常的氧化磷酸化代谢可以更快地获取能量，但其效率却很低，同时还造成一定的酸性负荷，增加了细胞死亡的风险。

当肿瘤细胞因为某些原因无法以葡萄糖为代谢底物时会出现代谢转换。肿瘤细

胞可以通过硬化酮体、脂肪酸、氨基酸等多种途径来获得新的能量来源。这样的能量转换机制就是肿瘤细胞的代谢适应性。目前在临床上研究的大多数代谢适应性是针对葡萄糖的代谢适应性，而对于其他底物的代谢适应性研究尚显不足。

二、耐药机制

为了能够生存下来，肿瘤细胞需要不断应对治疗的压力。频繁地应对治疗压力

可以导致肿瘤细胞发生耐药性。对于不同的治疗方式，肿瘤细胞发展出的耐药机制千差万别。

1. 化疗耐药

化疗药物在肿瘤治疗中占据了重要地位。然而，化疗耐药性是其固有的副作用。化疗药物对肿瘤细胞的毒性作用基于细胞分裂的快速和非特异性，以达到减少肿瘤细胞数量的目的。然而，这种毒性作用可能会导致一个或多个细胞发生耐药现象。

2. 靶向治疗耐药

靶向治疗使用药物可以特异性地与肿瘤细胞中的靶标相结合，从而干扰肿瘤细

胞的生长。然而，同样也存在着耐药性。耐药性机制包括肿瘤细胞通过下调或失活靶标等方式来逃避药物的作用，同时还包括了多靶点、转移等机制。

抗肿瘤药物耐药机制的研究进展

顺铂通过破坏靶细胞的DNA发挥作用！
ERCC1的表达对顺铂耐药现象的发生产生怎样的影响？
ERCC1表达与顺铂耐药的关系பைடு நூலகம்－（体外研究）
ERCC1表达与顺铂耐药的关系－（临床研究）
ERCC1高表达
ERCC1低表达
小结
DNA修复：DNA的修复过程是多种机制、多种基因共同参与的分子生物学过程。临床许多化疗药物都是以肿瘤细胞中的某些基因为作用靶点。因此，如果细胞自身的修复能力的增加，势必导致化疗药物的疗效降低，甚至导致耐药现象的发生。
化疗疗效的影响因素
（1）肿瘤的生物学行为（2）药物使用是否得当（3）耐药问题：肿瘤细胞存在着某些机制使其
适应环境的变化，导致疗效的降低。（4）化疗药物的疗效限制（5）患者身体状况差
耐药性的定义
天然耐药性：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。获得性耐药性：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。
耐药机制－DNA修复
Normal
mutation
cancer
Drug resistance
Cancer
Drug sensitive
耐药机制－DNA修复
耐药机制－DNA修复
DNA damage checkpoints
细胞DNA受到损伤后， checkpoints 被活化. 活化的checkpoints可以阻止细胞的正常分裂增生的发生，给受损细胞足够的时间识别、修复受到损伤的DNA。

肿瘤化疗耐药性机理(肿瘤学基础)

环磷酰胺（CTX）进入人体后在肝脏内经P450羟化形成4-羟环磷酰胺，它与醛磷酰胺存在互变异构，醛磷酰胺经历一次β 消除反应，形成丙烯醛与磷酰胺芥。磷酰胺芥对肿瘤细胞产生细胞毒作用，而 ALDH能将醛磷酰胺氧化成无毒性的羧基磷酰氨，不对肿瘤细胞产生细胞毒作用，从而出现肿瘤细胞耐药。
目前化疗已使绒癌、恶性葡萄胎、何杰金病、睾丸精原细胞瘤等获得治愈的机会，使乳腺癌、儿童淋巴瘤、神经母细胞瘤、骨肉瘤等得以缓解，存活期得到延长，从而化疗成为恶性肿瘤治疗的主要手段之一。
但临床抗肿瘤药物治疗的总有效率仅14％。阻碍化疗取得更好疗效的原因是：
1.现行化疗的盲目性、凭经验治疗：个体化治疗
5.肺耐药蛋白 (lung resistance pyotein,LRP)
LRP为分子量110KD穹窿蛋白（穹窿作为胞浆中的一种细胞器，所含的核糖蛋白颗粒50％为LRP）。LRP可能介导顺铂、卡铂、烷化剂等一些P-gp和MRP不能介导的药物从核到胞浆重新分布因而产生耐药。
6.二氢叶酸还原酶
③清除细胞毒性代谢产物，如过氧化物和自由基被GSH还原成毒性较低醇类物质。
④阻止药物与靶细胞DNA结合，并加强对损伤 DNA的修复能力，降低抗肿瘤药物的细胞毒作用。
2.P-糖蛋白 (P-glycoprotein,P-gp):
P-gp由多药耐药基因(mdr)编码分子量为 17KD，具有能量依赖性药泵跨膜糖蛋白。使ATP 水解成ADP，释放能量，并在Mg2+的作用下，与细胞内抗肿瘤药物结合并运输到细胞外，P-gp可将亲脂类化疗药物泵出细胞外，也可能同时存在多种药物结合点而将多种药物泵出细胞外，引起耐药。 P-gp高表达伴随预后不良，可作为肿瘤患者预后评价的指标。

肿瘤耐药性的机制

1.靶点变异：一些药物通过结合肿瘤特定的靶点来发挥作用，如靶向

蛋白激酶抑制剂。然而，肿瘤细胞可能通过突变靶点的基因来产生抗药性。这些基因突变可以导致药物无法结合靶点，或者改变靶点表达的构象，从

而减少药物的结合亲和力。这种机制是肿瘤耐药性最为常见的机制之一

2. 药物转运：细胞膜上存在多种转运蛋白，它们能够将药物从细胞

内转运到细胞外，或者从细胞外转运到细胞内。肿瘤细胞可以通过增加药

物外泌通道的表达、减少药物进入细胞的通道的表达，或者改变药物转运

蛋白的活性来实现耐药性。例如，P-gp（P-糖蛋白）是一种常见的药物外

排通道，被广泛认为参与肿瘤耐药性的发展。

3. 细胞凋亡：细胞凋亡是机体一种正常的细胞死亡方式，它在肿瘤

治疗中起着重要的作用。然而，肿瘤细胞可通过下调凋亡相关基因的表达，增加抗凋亡蛋白的表达，改变凋亡路经的活性等多种方式具有耐药性。例如，抗凋亡蛋白Bcl-2的过表达在多种肿瘤中被认为是导致化疗耐药性的

一个重要因素。

4.DNA修复：肿瘤发生的一个重要特征是其基因组的不稳定性，如染

色体异常、基因缺失和突变等。肿瘤细胞可以通过增强DNA修复能力来应

对这种基因组不稳定性，而这种增强的DNA修复功能也会导致耐药性的产生。例如，肿瘤细胞可通过上调DNA修复相关基因的表达，如PARP1、BRCA1等，来增加DNA修复过程中的效率，从而减少药物所引发的损伤。

总的来说，肿瘤耐药性的机制是多种因素共同作用的结果。针对这些

机制的研究，可以为肿瘤治疗策略的制定提供指导，并促进新的治疗药物

中药学中药对抗肿瘤耐药性的逆转作用研究

中药学中药对抗肿瘤耐药性的逆转作用研究肿瘤耐药性是目前治疗肿瘤疾病面临的一大挑战。传统化疗药物的长期使用导致肿瘤细胞产生耐药性，从而使得治疗变得困难。然而，中药学中的中药被越来越多的科学家发现具有抗肿瘤耐药性的逆转作用，成为研究的热点。本文将对中药学中药对抗肿瘤耐药性的逆转作用进行深入探讨。

一、中药对抗肿瘤耐药性的机制

1. 激活细胞凋亡途径

一些中药具有激活细胞凋亡途径的作用，通过调节凋亡相关蛋白的表达，促进肿瘤细胞凋亡，从而逆转耐药性。例如，黄芩中的黄芩素能够通过下调Bcl-2的表达，上调Bax的表达，改变肿瘤细胞凋亡相关蛋白表达比例，从而提高化疗药物对肿瘤细胞的敏感性。

2. 影响细胞周期

中药中的一些有效成分可以干扰肿瘤细胞的细胞周期，从而逆转耐药性。例如，三七中的七叶皂苷能够引发肿瘤细胞的G1期停滞，减少肿瘤细胞的增殖速度，提高化疗药物的作用。

3. 抑制肿瘤血管生成

中药中的某些成分具有抑制肿瘤血管生成的作用，从而导致肿瘤细胞缺氧、营养供应不足，加强了化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。比

如，中药中的大青叶素能够抑制肿瘤细胞中的VEGF表达，降低血管

生成，从而增加化疗药物的疗效。

二、中药在抗肿瘤耐药性研究中的应用

1. 单一中药的应用

一些单一中药的应用已经在抗肿瘤耐药性研究中取得了一定的成果。中药可以根据其药理特性，选择合适的中药进行治疗。例如，黄连具

有抗菌、消炎、抗氧化等多种特性，在逆转耐药性方面发挥了积极作用。

2. 中药复方的应用

中药复方是将多种中药成分合理组合，相互协同作用，以产生更好

肿瘤细胞耐药性与Keap1Nrf2P62的研究进展

肿瘤细胞耐药性与Keap1/Nrf2/P62的研究进展

【摘要】

肿瘤细胞耐药性是导致化疗失败及愈后不良的重要原因。在肿瘤治疗中，化疗药物作用于肿瘤细胞， Keapl/Nrf2通路上调, Nrf2及其介导的下游二相抗毒酶表达增高，是导致肿瘤细胞耐药性升高的重要机制。近年来有报导认为自噬通过促进肿瘤细胞产生凋亡抵抗从而产生耐药性。P62参与调节Keapl-Nrf2通路，影响了Keapl 的基础水平和Nrf2的基本活性，对肿瘤细胞耐药都具有重要意义。本文对肿瘤细胞耐药性与P62/Keapl/Nrf2通路的相互作用和分子机制进行综述。

【关键词】 Keap1；Nrf2； P62；自噬；肿瘤细胞耐药性

肿瘤严重影响着人类健康，目前人类已知的癌症种类已经超过200多种。通常情况下，化疗对于大多数癌症患者能取得较好疗效，但少数患者会走向难以治愈的耐药阶段，肿瘤细胞产生耐药性仍是目前肿瘤治疗中面临的一大难题。在反复多次使用化疗药物后，少数肿瘤细胞能抵抗化疗药物的杀伤作用而存活下来并不断增殖，导致患者肿瘤复发，这严重影响了癌症患者的生存质量。肿瘤细胞为了适应高氧化应激(ROS)的内环境，抗氧化能力会得以提升并可导致其耐药性增强。因此，研究肿瘤细胞适应这种氧化应激的相关机制，有助于寻找克服肿瘤耐药的途径。肿瘤细胞产生耐药性是肿瘤化疗失败的关键因素。肿瘤细胞对于化疗药物的耐受性分为先天性耐药和获得性耐药。先天性耐药是指肿瘤细胞在未接触药物时，耐受相关因子就已存在肿瘤细胞内；获得性耐药则是接触药物后，肿瘤细胞内相关信号通路代偿性反应，某些基因或其表达发生改变，使得化疗效果降低。肿瘤产生耐药性的机制多而复杂，包括凋亡抵抗、细胞内药物泵出增强、核酸损伤修复能力增强、P 糖蛋白（P-gp ）表达增加、多药耐药相关基因（Mdr ）的表达增多以及活性氧(ROS)水平升高等。

探究肿瘤免疫治疗的耐受性和耐药性机制

肿瘤免疫治疗是一种革命性的癌症治疗方法，通过激活和加强患者自身免疫系统来攻击肿瘤细胞。它已经取得了显著的治疗效果，但是在临床应用中也面临着一些挑战，尤其是耐受性和耐药性的问题。本文将针对这两个问题进行探究。

一、肿瘤免疫治疗的耐受性机制

(a) 肿瘤免疫治疗与自身免疫抑制的平衡

肿瘤免疫治疗的成功依赖于患者免疫系统的激活和调节。然而，肿瘤细胞通过多种机制逃避免疫系统的攻击，包括抑制T细胞功能、抑制抗原递呈细胞的活性、增加免疫抑制细胞数量等。这种免疫逃逸机制在肿瘤免疫治疗中表现为耐受性的产生。患者耐受性的形成可能与自身免疫抑制之间的平衡失调有关。

(b) 肿瘤微环境的免疫抑制作用

肿瘤组织内存在大量的免疫抑制细胞和免疫抑制因子，这种免疫抑制微环境能够抑制肿瘤免疫治疗的效果。免疫抑制细胞包括调节性T细胞（Tregs）、肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和粒细胞等，它们通过分泌免疫抑制因子如TGF-β、IL-10等抑制T细胞的活性。免疫抑制因子的产生和释放也会在肿瘤组织中形成免疫抑制的微环境。

肿瘤细胞经常发生基因突变，这些突变可能使肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击。例如，突变的抗原递呈分子能够降低肿瘤细胞被免疫系统识别的可能性。此外，肿瘤突变可能导致免疫抗原的改变或丢失，进一步增加了肿瘤免疫逃逸的可能性。

(d) 免疫检查点信号通路的激活

肿瘤细胞可以通过激活免疫检查点信号通路来抑制患者免疫系统的活性，这也可以导致肿瘤免疫治疗的耐受性。免疫检查点信号通路包括PD-1/PD-L1和CTLA-4等，它们通过抑制T细胞的激活和增殖来抑制免疫系统的活性。

肿瘤免疫治疗的耐药机制

前言

自从2014年anti-PD-1单抗Opdivo和Keytruda被批准上市以来，肿瘤免疫治疗的热浪席卷全球，取得了空前的成功。除Opdivo 和Keytruda外，还有anti-CTLA-4单抗Yervoy以及anti-PD-L1单抗Tecentriq获FDA批准上市。这些免疫检查点抑制剂在黑色素瘤，非小细胞肺癌，肾细胞癌，霍奇金淋巴瘤，膀胱癌等多种癌症中表现出了令人欣喜的疗效，其中Keytruda还在2016年获批一线治疗PD-L1高表达(>50%)的非小细胞肺癌。然而免疫检查点抑制剂并不是万能的“神药”，也存在其缺陷，其中一项就是由于耐药性而导致的响应率不高与肿瘤复发再进展。肿瘤免疫耐药可分为原发性耐药(primary resistance)，适应性免疫耐药(adaptive immune resistance)以及获得性耐药(acquired resistance)。在anti-PD-1疗法治疗黑色素瘤中，约有60%的患者不响应(primary resistance)，还有一部分患者在初始响应后肿瘤出现了再进展。本文就详细介绍下肿瘤免疫耐药的机制。

▲黑色素瘤患者对anti-PD-1疗法的临床响应

导致原发性/继发性耐药的肿瘤内在原因

这些原因主要是肿瘤细胞上特定基因或通路的表达或上调，从而导致肿瘤微环境中免疫细胞的浸润以及功能受到抑制。具体如下:

▲导致免疫疗法耐药的肿瘤内在原因

•MAPK通路的激活与或PTEN表达的缺失而引起的PI3K通路的增强。癌基因信号通过MAPK通路导致VEGF与IL-8的产生，从而抑制T细胞的招募与功能。此外，在多种肿瘤中，肿瘤抑制基因PTEN表达缺失从而PI3K通路增强，这与IFNγ，颗粒酶B的基因表达量降低以及肿瘤浸润CD8+ T细胞的数目减少是高度相关的。

肿瘤耐药性的机制

人恶性肿瘤对化疗的耐药性可分为先天性耐药（nature resistance ）和获得性耐药（acquired resistance）；根据耐药谱又分为原药耐药（primary drug resistance ， PDR）和多药耐药（multidrug resistance ， MDR）。PDR只对诱导的原药产生耐药，面对其它药物不产生产交叉耐药；MDR是由一种药物诱发，但同时又对其它多种结构和作用机制迥异的抗癌药物产生交叉耐药。
P-糖蛋白结构
P糖蛋白是一种能量依赖性药物排出泵，也就是说它可以与一些抗肿瘤药物结合，也有ATP结合位点。P-糖蛋白一旦与抗肿瘤药物结合，通过ATP提供能量，就可将药物从细胞内泵出细胞外，使药物在细胞内浓度不断下降，并使其细胞毒作用减弱直至散失，出现耐药现象。
P-糖蛋白由mdr基因编码，耐药细胞中mdr 基因扩增，P糖蛋白表达增多，表达程度与耐药程度成正比。自发性恢复药物敏感性的细胞不再表达这种糖蛋白。
⒈拓扑异构酶Ⅱ拓扑异构酶是DNA复制时必需的
酶，它在染色体解旋时催化DNA断裂和重新连接，拓扑异构酶是许多DNA插入和非插入药物作用的靶点，拓扑异构酶Ⅱ在数量和功能上的改变可能是产生细胞耐药的机制。已经发现在几种缺乏P-糖蛋白表达的耐药细胞中，拓扑异构酶Ⅱ活性降低。另外，在P-糖蛋白大量表达、对阿霉素耐药的L1210细胞中，拓扑异构酶Ⅱ 介导的DNA断裂减少。

肿瘤药物耐药性的研究进展

近年来，肿瘤药物耐药性一直是临床治疗中面临的重要挑战之一。虽然肿瘤治

疗中出现耐药性并非新问题，但其机制复杂多样，使得寻找有效的解决方案一直困扰着科学家和医生。然而，在不断深入的研究中，我们逐渐揭示了肿瘤药物耐药性的相关机制，并取得了一些令人鼓舞的进展。

一、细胞内抗药基因调控网络的发现

近年来，通过高通量技术和系统生物学方法，科学家们开始揭示细胞内抗药基

因调控网络在肿瘤耐药性中的重要作用。这些基因调控网络可以通过影响药物代谢、减少靶点表达或改变信号转导等途径来参与耐药性的形成。例如，某些基因可以促进细胞内脱毒酶的表达增加，减少细胞对化疗药物的敏感度；还有一些基因可以调节耐受性相关途径的活性，从而减少化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用。这些发现为我们深入了解肿瘤药物耐药性的机制和寻找新的治疗靶点提供了重要线索。

二、肿瘤异质性与耐药性的关系

肿瘤异质性是指同一肿瘤组织中存在多个亚克隆，每个亚克隆都有不同的遗传

和表型特征。最近的研究表明，肿瘤异质性与耐药性密切相关。通过分析不同亚克隆中基因突变和表达差异，科学家们发现在某些情况下，存在于少数亚克隆中Mutation形成突变堵塞整体生长抑制因子系统而使整个腫块对某些治疗手段产生防

范反应，使得这些特定亚克隆比其他亚克隆更易产生耐受性。此外，在环境选择

压力下，耐药亚克隆具有优势并迅速取代敏感亚克隆，导致整个肿瘤呈现耐药特征。这一研究进展提醒我们，在临床治疗中需要充分考虑肿瘤异质性并采取个体化治疗策略，以避免或减轻耐药性的发生。

三、环境因素对耐药性的影响

肿瘤耐药表型的关键分子与信号通路

肿瘤缘何耐药，皆因这些靶分子、信号通路......

肿瘤一旦产生耐药性，就相当于练就了金钟罩铁布衫，有了应对机体免疫卫士的绝佳防护，是肿瘤肆意猖狂的“首席助攻”。因而，如何攻克肿瘤耐药性就成为了困扰临床的重要难题和亟待解决的困境。

那么为了让大家从肿瘤耐药研究中杀出一条血路出来，老谈祭出神兵利器，深扒肿瘤耐药的前因后果，为各位学员保驾护航。但基于肿瘤耐药非常复杂、涉及面广，因而会分为上、下两期进行讲述。

本期则详细讲解肿瘤耐药的基本概念、介导肿瘤耐药现象的关键分子以及肿瘤耐药信号通路的自噬、AKT通路，已达到对肿瘤耐药知根知底的目的，为后续击破肿瘤耐药打下坚实的基础。

肿瘤耐药表型

肿瘤耐药表型分为两大类：

1）先天性耐药（natural resistance）/原发性耐药（Primary resistance）：在使用抗肿瘤药物前，肿瘤细胞（如非增殖期G0期的细胞）就对药物不敏感的现象。

2）获得性耐药（acquired resistance）/继发性耐药（Secondary resistance）：肿瘤细胞初始对化疗药物敏感，但经过数个治疗疗程后，药物的疗效逐渐降低，产生不敏感的现象，从而导致肿瘤细胞内部产生对于药物的抗性。

而获得性耐药又可细分为以下两种现象：

A）原药耐药现象（PDR）：肿瘤细胞只对诱导耐药现象的原始药物（原药，primary drug）产生耐药现象，但对于其他类型的抗肿瘤药物并不产生交叉耐药的现象。

B）多药耐药现象（MDR）：肿瘤开始对化疗药物敏感，但经过几个疗程后，肿瘤细胞不仅对治疗使用的药物（也就是原药）产生耐药，而且对结构和作用机理不同的药物也产生耐药现象。

化疗药物的耐药机制及克服策略

化疗药物的耐药机制及克服策略化疗是治疗癌症的主要手段之一，但令人遗憾的是，癌症细胞常常对化疗药物产生耐药性，使得治疗效果降低甚至完全失效。这一问题一直是临床医学和医药研究领域的热点问题之一。本文将探讨化疗药物的耐药机制及克服策略。

第一部分：耐药机制

1. 通过细胞毒性药物外排途径减少药物累积

许多细胞毒性药物进入细胞后会与胞浆内的细胞器结合，形成可溶性或不可溶性的药物结晶，导致细胞死亡。但癌症细胞可以通过多种途径将这些药物排出细胞，从而降低药物在细胞内的积累水平。这些途径包括细胞外胞浆泵（P-gp）、多药耐药蛋白（MDR1）、肝素结合蛋白（HBP）、多种阳离子转运蛋白（OCT）、有机阴离子转运蛋白（OAT）、有机阳离子转运蛋白（OCTN）、耐药相关蛋白（MRP）等。

2. 减少铂类药物和DNA交联药物的结合

铂类药物和DNA交联药物（如环磷酰胺和异环磷酰胺）可以通过与DNA中的不同部位发生化学反应，破坏DNA的结构和功能，并诱导细胞凋亡。但有证据表明，癌症细胞可以通过减少药物与DNA的结合来防御这些药物的毒性。这可能是因为癌症细胞通过保持DNA合成和修复的功能，降低药物与DNA结合所引发的损伤。

3. 引起DNA修复酶的高水平表达

DNA修复酶是负责维护DNA结构和功能的关键酶，在DNA 双链断裂或DNA损伤时扮演着重要的角色。癌症细胞存在多种机制来增强DNA修复酶的表达或活性，从而降低细胞对化疗药物的敏感性。

4. 减少细胞凋亡

细胞凋亡是细胞在DNA受损、应激或产生其他异常情况下的自毁程序。正常情况下，细胞凋亡是防止细胞肿瘤形成的重要手段。但癌症细胞通过多种途径来调节细胞凋亡的程度和时机，从而降低细胞对化疗药物的敏感性，包括通过调节Bcl2、Bax、P53等凋亡相关基因表达的方式。

4.5 肿瘤耐药性

肿瘤耐药性

1 肿瘤耐药性机理

化学疗法是治疗癌症的首选方法，由于肿瘤出现的耐药性限制了最终治疗效果。肿瘤对化疗药物的耐药性可以分为两大类：内在的或获得性的耐药性。内在的耐药性是肿瘤在接受化学药物治疗之前已预先存在抗药性中介因子，导致肿瘤细胞的化学治疗失效。获得性的耐药性是最初治疗敏感的肿瘤在治疗期间出现突变现象和各种适应性反应，化疗药物再次治疗时难以发挥作用，从而导致治疗失效和肿瘤难以被治愈。研究耐药性的机理发现，肿瘤细胞主要通过降低药物在细胞内的富集量、降低药物的生物活性、破损DNA的自修复机制和抑制凋亡过程来实现对化疗药物的耐药性和抑制自身凋亡(Figure1-5)。

Figure 1-5．This cartoon summarizes many ofthe ways in which cultured cancer cells have been shown to become resistant to cytotoxic anticancer drugs．The effiux pumps shown schematically at the plasma membrane include MDR 1，MRP family members，and MXR(ABC G2)，which is presumed to function as a dimer．

1.1降低药物在细胞内的富集量

肿瘤细胞通过降低对化疗药物的摄取和提高对胞内药物的排出，来减少药物在细胞内的富集量和作用量，从而产生耐药性。水溶性药物以扩散、受体或转运蛋白介导的主动运输或内吞作用方式进入细胞，而耐药性癌细胞常表现出药物受体或转运蛋白变性，抑制了药物被肿瘤细胞摄取。例如，化疗药物顺铂通过细胞膜表达的铜转运蛋白介导的方式进入细胞，而对顺铂显示耐药性的肿瘤细胞内铜转运蛋白的表达量远低于非耐药性的肿瘤细胞，从而导致

探究肿瘤免疫治疗的耐受性和耐药性机制

肿瘤免疫治疗作为目前肿瘤治疗领域的一大突破，在一定程度上带来

了治疗效果的提升。然而，随着治疗的进行，一些患者却出现了耐受性和耐药性问题，这给治疗带来了挑战。为了更好地应对这一问题，科研人员们开始积极。本文将从多个方面进行探讨，以期为未来的治疗提供新的思路和方法。

首先，肿瘤免疫治疗的耐受性和耐药性问题是一个复杂的系统工程，

涉及到肿瘤细胞、免疫细胞、肿瘤微环境等多个方面的相互作用。在肿瘤免疫治疗中，免疫细胞如T细胞、NK细胞等被用来攻击肿瘤细胞，但是肿瘤

细胞可以通过多种途径来逃避免疫系统的攻击，从而导致治疗的失败。例如，肿瘤细胞可以通过降低表达抗原来减少被免疫细胞识别的概率；肿瘤细胞还可以通过增加免疫抑制因子的表达来抑制免疫细胞的活性；此外，肿瘤细胞还可以通过改变自身代谢途径来逃避免疫系统的攻击。这些机制的破坏都会导致患者对免疫治疗的耐受性降低，甚至导致耐药性的发生。

其次，肿瘤免疫治疗的耐受性和耐药性问题还与肿瘤微环境密切相关。肿瘤微环境可以被认为是肿瘤发展的土壤，其中包含了多种细胞、细胞因子、细胞外基质等多种成分。在肿瘤免疫治疗中，肿瘤微环境可以被用来帮助肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击，从而导致治疗的失败。例如，肿瘤微环境中的免疫抑制细胞如MDSC、M2巨噬细胞等可以抑制免疫细胞的活性，从而减少

肿瘤的被清除效果；肿瘤微环境中的细胞因子如TGF-β、IL-10等可以抑制免疫细胞的活性，从而减少肿瘤的被清除效果；肿瘤微环境中的细胞外基质还可以抑制免疫细胞的浸润，从而减少肿瘤的被清除效果。这些机制的破坏都会导致患者对免疫治疗的耐受性降低，甚至导致耐药性的发生。

肿瘤化疗耐药性机理(肿瘤学基础)

7.O6-烷基鸟嘌呤DNA烷基转移酶
(O6-alkylguanine DNA alkyltransferase,AGT) AGT由甲基鸟嘌呤转移酶基因编码，AGT
能修复损伤DNA，即修复许多烷化剂类抗肿瘤药物所诱导形成O6-烷基鸟嘌呤DNA加成物，因而使肿瘤细胞产生耐药。
8.醛脱氢酶 (aldehydrase,ALDH)
GSH含量及相关酶： GST 、γ-GCS、 GS、 GR活性是GSH引起耐药的相关因子。
具体机理：
①GST可催化GSH与亲电性抗肿瘤药物迅速结合，加速抗肿瘤药物的降解，使药物在靶部位的积蓄迅速减少，从而达不到致死浓度。
②GST可催化亲脂性抗肿瘤药物与胆红素及甾体化合物等结合，加速药物的排泄，并保护膜脂质成分免受自由基等损伤。
(四)多药耐药模型的建立 1.体外耐药细胞系的建立：药物浓度递增持续作用法、大剂量药物间歇诱导法、采用转基因方法。 2.体内耐药细胞系的建立：
(五)耐药株细胞检测 1.细胞形态变化：光镜、电镜观察 2.细胞生长曲线：计算群体倍增时间 3.耐药指数：耐药株IC50/亲代株IC50 4.细胞染色体检测：染色体均匀染色区、双微核。 5.免疫细胞化学法：P-gp、MRP、 GST-π、bcl-2
逆转耐药测试，筛选新抗治疗药物（抗癌谱、半致死量等），其他细胞毒作用的药物如细胞因子、反义核苷酸的作用检测，新合成人类替代材料对正常细胞的毒性作用。