遗传性果糖不耐受症诊疗指南(罕见病指南)

40.遗传性果糖不耐受症

概述

遗传性果糖不耐受症（hereditary fructose intolerance，HFI）是一种罕见的常染色体隐性遗传性果糖代谢病。是由于编码果糖-1，6-二磷酸醛缩酶B（fructose-1，6-bisphosphate aldolase，醛缩酶B）ALDOB基因突变致B型醛缩酶缺乏，导致1-磷酸果糖在肝脏、肾、肠中堆积，使肝糖原分解和糖异生受抑制而致病。表现为低血糖发作，如未能及时诊治，可导致严重肝病、低血糖脑病及肾损害，有潜在致命危险。

病因和流行病学

醛缩酶由A、B、C3种同工酶组成，其主要在肝脏、肾脏和小肠表达。在正常情况下，外源性果糖在空肠吸收，通过门脉系统进入肝脏，在醛缩酶的作用下完成1-磷酸果糖裂解，1，6-二磷酸果糖裂解，生成磷酸二羟丙酮与三磷酸甘油醛。遗传性果糖不耐受因主要醛缩酶B活力降低所致，因此HFI主要临床症状及受累器官与肝、肾、肠有关。

人类醛缩酶B基因ALDOB定位于染色体9q21.3-22.3，长约14.4kb，包含9个外显子和8个内含子，调控合成醛缩酶B蛋白，醛缩酶B由364个氨基酸组成，呈一个四聚体结构。目前已报道了60种ALDOB基因突变类型，其中该基因在欧洲人群中的常见突变是p.Ala150Pro和p.Ala175Asp，c.324+1G＞A剪切变异常见于印度北部人群。ALDOB基因突变后，使醛缩酶B的结构和活性均发生改变。患者摄入或输注含果糖成分的物质后，1-磷酸果糖不能转化磷酸二羟丙酮与三磷酸甘油醛，从而在肝中大量堆积。可造成如下病理生理过程：①消耗细胞内库存的无机磷酸盐，造成三磷酸腺苷（ATP）缺乏，导致肝线粒体氧化磷酸化减少，肝细胞ATP依赖性离子泵功能障碍，细胞肿胀，细胞内容物外溢，引起组织如肝脏、肾小管功能障碍，导致多种物质代谢紊乱；②抑制磷酸化酶、果糖1，6-二磷酸酶、果糖激酶活性，糖原分解和糖异生作用异常，出现低血糖及多脏器损害；③抑制磷酸甘露糖异构酶，导致蛋白-N-糖基化障碍。患者对一切来源的果糖都很敏感，包括饮食、药物中的蔗糖、山梨醇及果糖。

遗传性果糖不耐受症在活产婴儿发病率大约为1/20 000。欧洲人群预测患病率在1/31 000 ～1/18 000，非欧洲人群患病率估算为1/34 461，我国尚无流行病学资料。

临床表现

遗传性果糖不耐受患者的临床表现随年龄、接触果糖的量和时间而存在差异。一般而言，发病年龄越小，症状越重。经典型遗传性果糖不耐受患儿于6个月左右起病，通常在首次食用了含有果糖的食物，如水果、蜂蜜和某些蔬菜时发病。另外，部分配方奶粉及加入甜味剂的药品中含有蔗糖、山梨醇等成分，在肝脏中水解为果糖，因此HFI也可以在新生儿及小婴儿添加辅食前发病。常见临床症状包括进食含果糖食物后出现低血糖发作，表现为恶心、呕吐、腹痛、腹胀、出汗、震颤、抽搐甚至昏迷。

如果诊断未明，患者长期慢性摄入果糖食物，除了低血糖表现外，会出现生长发育迟缓，肝肿大、腹水、黄疸及代谢紊乱，如低血糖、代谢性酸中毒、低磷酸盐血症、高尿酸血症、高镁血症、高丙酮酸血症。病情严重者出现多脏器损害，肝、肾功能衰竭，抽搐、昏迷，甚至死亡。

在急性发作时，实验室检查会发现低血糖、低血磷和低血钾，同时伴有尿酸、乳酸、丙酮酸、游离脂肪酸和甘油三酯升高。慢性患者出现肝功能损害及肝纤维化的指征，包括血清胆红素，转氨酶升高，凝血障碍。尿液检查可见蛋白尿及果糖阳性。

诊断

遗传性果糖不耐受目前尚无统一的诊断标准，病史调查为诊断关键。当患者进食含果糖、蔗糖或山梨醇食物后出现恶心、呕吐、腹痛、腹胀，甚至面色苍白、震颤、抽搐，同时低血糖（血糖＜60mg/dl；正常值70～120mg/dl）、低血磷，高尿酸（血尿酸＞5.0mmol/L；正常值2.0～5.0mmol/L）、高乳酸（血乳酸＞2.5mmol/L；正常值0.5～2.2mmol/L）及血镁和丙酮酸升高应怀疑此病。反复发作伴有慢性生长发育迟缓/身材矮小，合并肝功障碍，也应疑诊HFI。

疑诊病例应进行ALDOB单基因分析或者与糖代谢相关基因包序列分析，如

果存在ALDOB单基因纯合或者复合杂合致病突变可以确诊。

如果基因检测未发现突变，临床又高度怀疑时再考虑取肝、肠、肾组织活检进行果糖-1-磷酸醛缩酶活性测定确诊。

因为果糖耐受试验可导致严重的低血糖，严重者会致命，通常不作为常规诊断手段。

鉴别诊断

1.与引起婴幼儿肝功能异常、黄疸、低血糖及类瑞氏综合征的相关疾病进行鉴别如感染性肝炎、败血症、弥散性血管内凝血、自身免疫性肝病、尿素循环障碍、希特林蛋白缺乏症、脂肪酸 -氧化障碍（中链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症、长链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链脂酰辅酶A脱氢酶缺乏症）、酪氨酸血症Ⅰ型、半乳糖血症、线粒体DNA衰竭综合征等。

2.与引起高乳酸血症和低血糖症的疾病相鉴别如严重感染、糖异生障碍、糖原贮积症、有机酸血症、线粒体病、酮代谢障碍等。

3.与范可尼综合征、氨基酸尿及生长迟缓先关疾病鉴别如Fanconi-Bickel 综合征、肾小管酸中毒、先天性糖原合成障碍、囊性纤维变性病、胱氨酸贮积症。

4.果糖吸受不良是指果糖在小肠吸收不良，在症状上和遗传性果糖不耐受有重叠，都可以有腹泻、腹胀，严重者可以有腹痛存在，易于与HFI混淆，前者在大便中可以检出果糖，后者在尿中果糖阳性。

5.先天性糖基化异常Ⅰ型与HFI有部分重叠，包括肝功异常、生长受限、氨基酸尿症/肾型范可尼综合征。临床上HFI糖基化异常是继发性改变，可以出现转糖基化铁蛋白阳性，在严格限制果糖摄入及肝脏功能好转后可以转阴。ALDOB单基因分析和肝组织活检进行果糖1-磷酸醛缩酶活性测定可以予以鉴别。应注意的是，在自限性果糖不耐受病例，糖基化异常可能会自行缓解，因此转铁蛋白糖基化阳性不能单独诊断HFI。

6.儿童及成人起病的HFI 应与其他原因所致慢性肝病（如感染、中毒及肿瘤）鉴别。

7.新生儿及婴儿起病的HFI 应与其他难以解释的呕吐性疾病鉴别，如胃食管反流、幽门狭窄、尿素循环障碍、半乳糖异构酶缺乏症等。