临床药代动力学

临床意义：
• 对血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和 时，再增加给药量，血药浓度骤增.
• 两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白 结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加， 产生毒性反应。
• 当血液中蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）时也容 易发生药物中毒。
举例：
• 文献报道：一老年心脏起搏器植入术后患者 服用华法林抗凝治疗，同时服用格列奇特， 导致患者脑出血死亡。
四、排泄
✓药物原形或代谢产物通过排泄器官或 分泌器官排出体外的过程
排泄途径
肾脏
消化道 肺脏 汗腺 乳汁
罗盖全说明书（部分）
• 【药代动力学】 a)活性成分的一般性质 吸收 骨化三醇在肠道内被迅速吸收。口服单剂本品0.25-1.0μg，3-6小时内达血药峰浓
度。 多次用药后，在7日内血清骨化三醇浓度达到稳态，同给药剂量有关。 分布 单剂量口服本品0.5μg，2小时后，骨化三醇平均血药浓度从基础值
案例1
• 1979年瑞典发现一批癫痫病人中，使用不同批号 苯妥英钠后，发生严重中毒。
原因：苯妥英钠的晶体颗粒大小差异甚大，造成生 物利用度从低于50%到高于98%。
案例2
• 卡托普利：进食服药，吸收减少，宜餐前1小时服用。 • 福善美:必须在每天第一次进食前至少半小时
清晨用一满杯白水送服 服药避免躺卧 • 有些药物和食物同服又能促进其吸收，如维生素B2、螺内 酯等。
第一节. 药物的体内过程
➢吸 收 ➢分 布 ➢代 谢 ➢排 泄
absorption distribution metabolism excretion
一、吸 收
• 指药物由给药部位进入血液的过程。 • 通常认为，只有吸收的药物，才能发挥
预期疗效，因此，药物吸收的多少与难 易，对药物作用有决定性的影响。
PK/PD
• PK指pharmacokinetics,即药物代谢动 力学。指体内药物浓度与时间的关系。 PD指pharmacodynamics即药物效应动 力学。指体内药物浓度与作用效应强度 的关系。
药物代谢动力学
临床药物代谢动力学（clinical pharmacokinetics） 简称药动学，是研究药物在体内变化规律的一门科学。主要 以数学公式定量地描述药物的吸收(absorption)、分布 (distribution)、代谢(metabolism)和排泄(excretion)过 程随时间变化动态规律。 • 研究目的：制定最佳给药方案、指导临床合理用药。
✓ 静脉内给药无吸收过程 ✓ 其它给药途径按吸收速度排序通常如下：
吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→透皮
影响药物吸收的因素
➢ 药物方面 理化性质 剂型 药物的相互作用
➢ 机体方面 吸收环境：胃肠内PH 胃排空速度和肠蠕动 胃内容物
循环系统因素：首关效应 衡量药物吸收快慢、高低、多少的参数：有达峰时 间、峰浓度、曲线下面积、生物利用度等。
药物的代谢影响因素
➢生理因素
年龄 遗传差异 病理状态
➢药物因素
给药途径、剂量、剂型 酶抑制和诱导作用
奥美拉唑、巴比妥类、 苯妥英钠、地塞米松
卡马西平、利福平 水合氯醛等
酶诱导剂 (+)
药效降低, 延误治疗 促进药物代谢
P45O(CYP)
酶抑制剂 (-)
喹诺酮类、氟西汀 多潘立酮、酮康唑
保泰松、红霉素 克拉霉素、西米替丁等
2 诊断：高血脂、上呼吸道感染 洛伐他汀 红霉素
药师建议：尽量避免合用。
原因：红霉素是CYP3A4强抑制剂，而 CYP3A4 是洛伐他汀主要代谢酶，二者合用易致血药 浓度升高，增加肌溶解和急性肾功能衰竭发 生的危险 。
处方分析
3. 诊断：胃炎 神经痛 卡马西平 多潘立酮 西咪替丁
药师建议：调整为卡马西平 、莫沙必利 、 法 莫替丁（因为后两者对肝药酶影响小或无影响） • 原因：卡马西平为肝药酶诱导剂，西咪替丁为 肝药酶抑制剂，多潘立酮为CYP3A4强效抑制 剂，三者合用有待商榷.
主要部位 肝脏 肝外部位：胃肠wk.baidu.com、肺、肾、及脑组织等
药物被代谢
①多数药物失去活性； ②少数药物被活化后出现药理活性。 ③有时生成不同活性的物质； ④甚至有时可能生成有毒物质
代谢过程并不等于解毒过程
药物代谢酶
药物代谢必须在酶的催化下才能进行，这些催化药物代谢 的酶又简称药酶，根据在细胞内位置分为：
• 可能格列齐特较高的蛋白结合率，置换出已 与血浆蛋白结合的华法林，使游离的华法林 浓度升高，此外格列齐特还可降低血小板的 粘附与聚集，刺激纤溶酶原的合成，从而加 剧出血。
大分子 水溶性 解离型
血脑屏障
高脂溶性
胎盘屏障 孕妇服药应非常慎重
三、代 谢
定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化， 这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。
➢ 非微粒体酶系
➢ 微粒体酶系
主要肝药酶
肝药酶包括：
细胞色素 P450药物代谢酶系，（P450，CYP）、单胺氧化酶系、环氧 化物水解酶系、结合酶系、脱氢酶系等 与药物代谢密切CYP主要有CYP3A4、CYP1A1、 CYP2A6、 CYP2B6、CYP2C8、 CYP2C9、 CYP2C19、 CYP2D6、 CYP2E1。
抑制药物代谢 药效增强或延长, 不良反应增加
处方分析
1 诊断：心衰、高血压 地高辛 硝苯地平缓释片
药师建议：减少地高辛的用量，加强监测。原因： （1）硝苯地平是CYP3A4抑制剂，能干扰地高辛 的代谢,使血药浓度↑。（2）硝苯地平能改变肾小 管对地高辛的重吸收。故二者合用易造成地高辛 中毒。
处方分析
肺—多，皮肤、肌肉—少）
• 体液的PH与药物的解离度
血浆蛋白结合率
药物
＋ ﹦ 血浆蛋白
血浆蛋白结合物
（1）酸性药物
白蛋白结合；
（2）碱性药物 （3）脂蛋白结合
a1酸性糖蛋白 脂溶性强药物
（4）许多内源性物质及维生素 球蛋白结合
这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。
结合型药物无药理活性，且不能通过细胞膜。
首关效应 （First Pass Effect）
二、分 布
• 药物吸收后随血液循环到达各组织器官的 过程。
• 分布规律：
（1）再分布现象 （2）明显选择性 （3）经过一段时间的平衡
影响药物分布的因素
• 血浆蛋白结合率 • 体内特殊屏障（血脑屏障、胎盘屏障、血眼
屏障等） • 器官血流量与膜的通透性（肝、肾、脑、