临床药代动力学
药物的药代动力学与临床应用
药物的药代动力学与临床应用在医学领域中，药物的药代动力学是理解药物在体内如何发挥作用的关键环节。
它不仅有助于揭示药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，还为临床合理用药提供了重要的科学依据。
药代动力学主要研究药物在体内的动态变化过程。
当我们服用药物后，首先面临的是吸收环节。
药物的吸收速度和程度会受到多种因素的影响，比如药物的剂型、给药途径以及患者自身的生理状况。
以口服药物为例，药物首先要在胃肠道中溶解，然后穿过胃肠道黏膜进入血液循环。
不同的药物在胃肠道中的溶解速度不同，有的可能很快溶解并被吸收，而有的则需要较长时间。
此外，胃肠道的 pH 值、蠕动速度以及食物的存在与否等，都可能影响药物的吸收。
药物被吸收进入血液循环后，就开始在体内进行分布。
这一过程涉及药物在不同组织和器官中的分布情况。
药物在体内的分布并不是均匀的，而是受到多种因素的调控。
比如，药物的脂溶性会影响其通过细胞膜的能力。
脂溶性高的药物更容易进入脂肪组织，而水溶性药物则更多地分布在血浆和细胞外液中。
此外，血浆蛋白结合率也是影响药物分布的一个重要因素。
一些药物会与血浆蛋白结合，形成结合型药物，而只有游离的药物才能发挥药理作用。
当同时使用多种药物时，它们可能竞争血浆蛋白结合位点，从而改变彼此的分布和药效。
药物在体内还会经历代谢过程。
这主要是通过肝脏中的各种酶系统来完成的。
药物代谢可以将药物转化为活性代谢物，增强其药理作用；也可能将药物转化为无活性的代谢物，使其失去药理活性。
药物代谢酶的活性在个体之间存在差异，这也是导致相同剂量的药物在不同个体中产生不同药效和不良反应的原因之一。
例如，某些人的肝脏中某些代谢酶活性较低，导致药物代谢缓慢，可能会出现药物蓄积和不良反应增加的情况。
最后是药物的排泄过程。
肾脏是药物排泄的主要器官，通过肾小球滤过、肾小管分泌和重吸收等过程，将药物及其代谢产物排出体外。
此外，胆汁排泄、肠道排泄以及呼吸道排泄等途径也在药物的清除中发挥一定作用。
药物的药代动力学与临床应用研究
药物的药代动力学与临床应用研究在医学领域，药物的研发和应用是一个复杂而又关键的过程。
其中，药代动力学作为一门研究药物在体内吸收、分布、代谢和排泄等过程的学科，对于理解药物的作用机制、优化治疗方案以及预测药物的疗效和安全性具有重要意义。
本文将详细探讨药物的药代动力学及其在临床应用中的相关研究。
一、药代动力学的基本概念药代动力学主要关注药物进入体内后的动态变化过程。
吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。
不同的给药途径，如口服、注射、吸入等，其吸收的速度和程度可能会有所不同。
分布则是药物在体内各组织器官间的转运过程，受到药物的理化性质、血浆蛋白结合率以及组织器官的血流量等因素的影响。
代谢是指药物在体内发生化学结构的改变，这一过程通常由各种酶系统催化完成。
而排泄则是药物及其代谢产物从体内排出的过程，主要通过肾脏、肝脏、肠道等途径。
药代动力学参数是描述药物在体内动态变化的定量指标，常见的有半衰期、血药浓度时间曲线下面积、清除率等。
半衰期是指药物在体内血药浓度下降一半所需的时间，反映了药物从体内消除的速度。
血药浓度时间曲线下面积则代表药物在一定时间内吸收进入体内的总量。
清除率表示单位时间内从体内清除的药物量。
二、影响药代动力学的因素（一）生理因素年龄是一个重要的影响因素。
儿童和老年人由于生理机能的差异，药物的吸收、分布、代谢和排泄过程可能与成年人不同。
例如，儿童的肝肾功能尚未发育完全，对药物的代谢和排泄能力较弱；而老年人的肝肾功能可能会逐渐衰退，也会影响药物的处理。
性别也可能对药代动力学产生影响。
一些研究表明，女性在脂肪含量、激素水平等方面与男性存在差异，这可能导致某些药物在体内的分布和代谢有所不同。
此外，个体的遗传差异也会导致药物代谢酶的活性不同，从而影响药物的代谢速度和效果。
（二）病理因素疾病状态会显著影响药代动力学。
例如，肝功能不全可能导致药物代谢减慢，肾功能不全则可能影响药物的排泄，从而使药物在体内蓄积，增加药物不良反应的风险。
药物动力学-临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施业界精制
3 不良反应： 药代动力学试验时, 应观察记录不良反应
优选知识
14
药时曲线及药物浓度－作用关系
Conc.
Cmax
作
用
强
度
AUC
tmax
持续作用时间
中毒浓度
作 用 浓 度 范
围 有效浓度
Time
优选知识
15
药代动力学参数的生物学意义
AUC area under concentration-time curve 血药浓度时间曲线下面积
优选知识
19
表观分布容积
表观分布容积是对一种分布容量的测定。但并不等 于真正的容积（如血浆容量3L，细胞外液16L）。 药物可能分布于某一组织或多个组织，也可能分布 于总体液内。另外，药物可能与机体某一组织成份 结合，导致分布容积数倍于机体的总液体量。
某药物100mg溶于含10克活性碳的1L的水中，其中， 99%的药物与活性碳结合。活性碳沉淀以后，此药 物在水中的浓度为1mg/L，按照公式计算：V=A/C
40 %
30 % 11 % 10 %
5% 4%
18 % 14 % 36 %
7% 12 % 13 %
* n= 56
优选知识
6
体外PK/PD 动物PK/PD
动物试验
正常人体PK 剂量递增 安全评价
I期
在广泛
疗效评
上
价的基
市
剂量（浓度）
础上进 行群体
后
/效应的评价
PK/PD
检
剂量选择
研究
测
患者的 变异
特殊人 群的 PK/PD
Absorption Excretion
优选知识
2
临床药物代谢动力学
◆ 胎儿和新生儿药物代谢 酶 活性很低，常规剂量就可出 现很强毒性。
◆老年人的药物代谢功能会 降低。
n 性别: CYP2C19活性，女性＞男 性
o 3.病理因素 ：肝炎患者药物代谢减慢
o 4.药物相互作用
o 酶诱导剂：苯巴比妥、其他巴比妥类药物、苯妥英钠 、卡马西平、利福平等 o 酶抑制剂：氯霉素、异烟肼、西咪替丁等，
结合率＜20%，与血浆蛋 白结合低
o弱酸性药物主要与白蛋白结 合（水杨酸钠80-90%）
o②弱碱性药物主要与α1酸性 糖蛋白或脂蛋白结合（如奎尼 丁80%）
o③许多内源性物质及维生素 等主要与球蛋白结合
（糖皮质激素-CBG 80%，10%结合白 蛋白）
o这种结合是可逆的，结合与解离 处于动态平衡。
血浆蛋白结合率 临床意义：
2）主要经胆汁排泄而非肾脏排泄的药物，当肾功能 不全时，可不必调整剂量 3）药物从胆汁排出量大时，有肝肠循环的药作用时 间延长
肝肠循环（hepatoenteral circulation） 由胆汁排入十二指肠的部分药物可再经肠 黏膜上皮细胞吸收，经门静脉到肝脏后重 新进入体循环。
如洋地黄毒苷
o 肝肠循环延迟药物排泄（半衰期延长 ），延长作用时间
影响药物分布的因素：
o血浆蛋白结合率： o器官血流量 o细胞膜屏障：
n 血脑屏障 n 胎盘屏障
o体液PH
n 细胞内液PH7.0，细胞外液7.4 n 弱酸性药在细胞外液浓度高，不易进入细胞内
o药物与组织亲和力 o药物转运体
血浆蛋白结合率
药物血浆蛋白结合率%= 【结合药物的浓度】/【 总浓度】
结合率＞90%，表示高度 结合；
老年人血浆蛋白含量减少
临床药代动力学
• 2.2 分布 • 药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织 药物吸收进入循环后， 的转运称为分布。 的转运称为分布。 • 2.2.1 血浆蛋白结合率 • 进入循环系统的药物，部分以游离状态存 进入循环系统的药物， 在于血浆，部分被血细胞摄取，另有部分 在于血浆，部分被血细胞摄取， 与血浆蛋白结合， 与血浆蛋白结合，结合后的药物难以自由 向血管外扩散。 向血管外扩散。
• 7.3 药代动力学研究 • 新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物 在人体内的吸收、分布、 在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的规 律。
• 7.3.1 健康志愿者药代动力学研究 在药物临床试验的起始期，以健康志 在药物临床试验的起始期， 愿者为受试对象进行的单次给药、 愿者为受试对象进行的单次给药、多次给 药的药代动力学研究和饮食对口服药物药 代动力学影响研究。 代动力学影响研究。
• ①个体差异，如年龄、性别、体重、药物代谢类 个体差异，如年龄、性别、体重、 型以及其他遗传因素； 药物剂型、 型以及其他遗传因素；②药物剂型、给药途径及 生物利用度。 生物利用度。不同剂型及给药途径影响药物的吸 不同厂家的产品， 收，不同厂家的产品，可因生物利用度的差异而 导致体内药量的显著差异； 疾病状况， 导致体内药量的显著差异；③疾病状况，影响药 物处置的重要脏器，如心、 肾等功能的改变， 物处置的重要脏器，如心、肝、肾等功能的改变， 将影响药物的t1/2及清除率 及清除率， 将影响药物的t1/2及清除率，同样会影响所需剂 合并用药引起的药物相互作用等。因此， 量；④合并用药引起的药物相互作用等。因此， 只有针对每个病人的具体情况制定出给药方案 个体化给药方案）， ），才能使药物的治疗实现安 （个体化给药方案），才能使药物的治疗实现安 全有效。 全有效。
6. 药代动力学参数及其意义
临床药代动力学概述
采样点旳拟定
一种完整旳血药浓度-时间曲线，应涉及 药物各时相旳采样点，一般在吸收相至 少需要2－3个采样点， 峰浓度附近至少 需要3 个采样点， 消除相至少需要 3~5 个采样点。一般不少于11～12 个采样点。 应有 3～5个消除半衰期旳时间，或采样 连续到血药浓度为Cmax旳1/10～1/20。
Css,max=FD/Vd(1-e-τ) Css,min=FD e-τ/Vd(1-e-τ) Css,avg(Cp)=AUCss/τ= (FD/CL)/τ DF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg×100%
屡次静脉注射给药
MTC MEC 静脉注射屡次给药血药浓度Байду номын сангаас时间曲线
总面积＝各间隔时间内梯形面积和
AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+ (1/2)(C2+C3)(t3-t2)
+ + (1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)
AUC0： 以 最 小 二 乘 法 先 求 ， 再 按下式算出
AUC0= AUC0n+ Cn/
总清除率
（CL, Total body c1earance）
健康志愿者药代动力学研究
单次给药旳药代动力学研究 屡次给药旳药代动力学研究 进食对口服药物药代动力学影响研究 药物代谢产物旳药代动力学研究 药物－药物旳药代动力学相互作用研究
经过新药Ⅰ期临床药代动力学研究取得药物 旳主要药代动力学参数：Tmax（实测值）， Cmax（实测值），t1/2，对Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临 床研究旳用药方案提出提议。
假设药物在体内各组织和体液中均匀分布 时，药物分布所需要旳空间，常以L/kg表 达
临床药代动力学研究
临床药代动力学研究临床药代动力学研究是药理学中的一个重要分支，主要研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程以及药物在体内的浓度与治疗效果之间的关系。
通过研究药物在人体内的动力学过程，可以为药物的合理使用和个体化治疗提供科学依据。
首先，临床药代动力学研究可以研究药物在人体内的吸收过程。
吸收是指药物从给药部位进入循环系统的过程。
通过研究药物的吸收速度和程度，可以确定最佳给药途径和剂量，以及药物的药效和毒性。
其次，临床药代动力学研究可以研究药物在人体内的分布过程。
分布是指药物在体内的分布情况，包括药物在组织和器官中的浓度分布和药物与蛋白质的结合情况。
通过研究药物的分布情况，可以确定药物的目标器官和组织，进一步指导药物的给药方案和个体化治疗。
再次，临床药代动力学研究可以研究药物在人体内的代谢过程。
代谢是指药物在体内发生化学变化的过程，一般在肝脏中进行。
药物的代谢会影响药物的活性、半衰期和副作用。
通过研究药物的代谢方式和代谢途径，可以预测药物的代谢速率和药物效应，从而指导药物的使用和个体化治疗。
最后，临床药代动力学研究可以研究药物在人体内的排泄过程。
排泄是指药物从体内排出的过程，主要通过肾脏进行。
药物的排泄速度和方式会影响药物的药代动力学参数和剂量调整。
通过研究药物的排泄途径和排泄速率，可以预测药物的蓄积情况和药效持续时间，从而指导药物的合理使用和个体化治疗。
总之，临床药代动力学研究是药理学中的重要分支，通过研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄过程，可以提供药物合理使用和个体化治疗的科学依据。
在临床实践中，临床药代动力学研究具有重要的意义，可以提高药物疗效，降低药物不良反应，促进个体化治疗的发展。
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则一、目的和意义：1.评估化学药物在人体内的药代动力学特征，包括吸收、分布、代谢和排泄等。
2.评价药物的安全性、疗效和剂量选择。
3.支持新药研发的临床药代动力学评价。
4.了解个体差异对药物动力学的影响。
二、研究内容：1.临床试验设计：根据研究目的和药物特点，合理设计临床试验，包括剂型、给药途径、剂量选择等。
2.样本采集：根据药物的药代动力学特征，确定合理的样本采集时间点和样本量。
3.样本分析：选择合适的仪器和方法，测定药物及其代谢物在体内浓度。
4.数据质量控制：采用适当的方法，确保数据的准确性和可靠性。
三、研究方法：1.生理药代动力学模型：根据药物的基本特性和代谢途径，建立适当的生理药代动力学模型，预测药物在人体内的药代动力学过程。
2. 药物动力学参数计算：结合药物浓度-时间数据，计算血药浓度与时间的曲线下面积(AUC)、血药浓度峰值(Cmax)、血药浓度峰值时间(Tmax)等药代动力学参数。
3.药代动力学分析软件：使用药代动力学分析软件进行数据处理和统计分析，评估药物在人体内的动力学特征。
四、数据分析和结果解释：1.描述性统计分析：对药代动力学参数进行描述性统计，包括均值、标准差、变异系数等。
2.相关性分析：评估药代动力学参数与药效和毒性之间的关系，进行相关性分析和模型拟合。
3.个体差异分析：分析个体差异对药代动力学的影响，包括性别、年龄、肝肾功能等影响因素。
4.结果解释：对结果进行综合分析和解释，评估药物的药代动力学特征和药效安全性。
五、伦理和法规要求：1.临床研究伦理：研究中要遵守伦理审查和知情同意的要求，确保研究的道德合规性。
2.数据保密和隐私：保护受试者的个人隐私和数据保密，在数据采集、分析和发布过程中要注意保护隐私权。
3.法规和指导文件：遵守当地国家和地区的临床药代动力学研究法规和指导文件，确保研究的合规性。
以上是化学药物临床药代动力学研究技术指导原则的主要内容。
临床药代动力学
• 1979年瑞典发现一批癫痫病人中，使用不同批号 苯妥英钠后，发生严重中毒。
原因：苯妥英钠的晶体颗粒大小差异甚大，造成生 物利用度从低于50%到高于98%。
• 卡托普利：进食服药，吸收减少，宜餐前1小时服用。 • 福善美:必须在每天第一次进食前至少半小时
清晨用一满杯白水送服
服药避免躺卧
• 有些药物和食物同服又能促进其吸收，如维生素B2、螺内 酯等。
• 原因：卡马西平为肝药酶诱导剂，西咪替丁为 肝药酶抑制剂，多潘立酮为CYP3A4强效抑制 剂，三者合用有待商榷.
泄
✓药物原形或代谢产物通过排泄器官或 分泌器官排出体外的过程
排泄途径
肾脏
消化道 肺脏 汗腺 乳汁
罗盖全说明书（部分）
• 【药代动力学】 a)活性成分的一般性质 吸收 骨化三醇在肠道内被迅速吸收。口服单剂本品0.25-1.0μg，3-6小时内达血药峰浓
在血液转动过程中，骨化三醇和其他维生素D代谢产物同特异血浆蛋白结合。 可以设想，外源性骨化三醇能通过母体血液进入到胎儿的血和乳汁中。 代谢 已鉴别出数种骨化三醇的代谢产物，各有不同的维生素D活性。1α，25-二羟-24氧代-维生素D3,1α，23，25-三羟-24-氧代-维生素D3，1α，24R，25-三羟基维生素 D3,1α，25R-二羟基维生素D3-26，23S-内酯，1α，25S-26-三羟维生素D3,1α，25-二 羟-23-氧代-维生素D3,1α，25R-26-三羟-23-氧代-维生素D3和1α-羟基-23-羧基-24，25 ，26，37-四去甲维生素D3。 排泄 血中骨化三醇的清除半衰期为3-6小时，但单剂量骨化三醇的药理学作用大约可持 续3-5天。骨化三醇被分泌进入胆汁并参与肝肠循环。健康志愿者静脉使用放谢标记的 骨化三醇后，24小时内，大约27%的放射活性在粪便中发现，大约7%的放射活性在尿 中发现。健康志愿者口服1μg放射标记的骨化三醇，24小时内大约10%的放射活性在 尿中发现。静脉使用放射标记的骨化三醇后第6天，尿中和粪便中平均累积排泄量分别 是16%和49%。 b)病人的特性 肾病综合征或接受血液透析的病人中，骨化三醇血药浓度降低，达峰时间延长。
药代动力学参数的临床意义
药代动力学参数的临床意义1. 药代动力学参数里的吸收速度，那可太重要啦！就好比你饿了要吃饭，吸收快才能让身体更快得到营养呀。
比如说吃退烧药，吸收快就能更快退烧，让你不那么难受，你说重要不重要？2. 分布容积这个参数也不简单呀！它就像给药物在身体里找个“家”，不同的药物有不同的“家”。
像有些药专门分布在特定器官，才能更好地发挥作用，这不就像给战士安排合适的战场吗？比如治疗心脏病的药就主要在心脏发挥作用，神奇吧！3. 代谢速率可是很关键的哟！你想想，药物要是代谢得太慢，那不就一直留在身体里啦？就像垃圾不及时清理会发臭一样。
比如一些止痛药，代谢快的话，副作用也会少很多呢，是不是很有意思？4. 半衰期也有大意义呀！它就像药物的“有效期”。
有的药半衰期长，能持续作用好久；有的药半衰期短，就得频繁吃。
就像跑步比赛，有的选手耐力强能跑很久，有的选手跑一会儿就得休息，能理解吧？比如抗生素，半衰期合适才能既有效又安全。
5. 清除率就像是身体的“清洁队”呀！它决定了药物离开身体的速度。
如果清除率低，药物就容易积累。
这就好像家里打扫卫生，打扫得快家里就干净，不然就脏兮兮的。
像一些对肝肾有影响的药，就得关注清除率呢！6. 生物利用度是不是很神奇？它关乎着药物到底能被我们身体利用多少。
就好像吃东西，得真正消化吸收了才有营养。
比如说肠溶片，就是为了提高生物利用度，让药更好地发挥作用，多棒呀！7. 达峰时间也很重要呀！就像你去目的地，得知道什么时候能到峰值。
药物也是，要知道什么时候能发挥最大效果。
比如降压药，达峰时间合适才能更好地控制血压，你说是不是很关键？8. 稳态浓度就像是药物在身体里的“稳定状态”。
只有达到了稳态浓度，药物才能持续有效地发挥作用。
这就好像你要保持一个稳定的心情，才能更好地做事。
像一些需要长期服用的药，就得关注稳态浓度啦！9. 首过效应可不能小瞧呀！药物经过肝脏等器官，可能就被“吃掉”一部分。
这就像你带着礼物去别人家，路上可能会被人“打劫”一部分。
临床药代动力学
（二）给药途径
✓ 静脉内给药无吸收过程 ✓ 其它给药途径按吸收速度排序：
气雾→腹腔注射→吸入→舌下→ 肌注→皮下注射→口服→直肠→皮肤
消化道内吸收
吸 收 途 径
非消化道内吸收
口服给药 舌下给药 直肠给药
皮肤黏膜 肌注或皮下 鼻黏膜、支气管、肺泡
1、口服给药
吸收部位在胃肠道，影响药物吸收的因素： 1）药物方面： 1、药物的理化性质
以利迅速排除体外。
称为生物转化。 ③有时生成不同活性的代谢物；
如硝酸甘油，首过灭活约95%。
药物被代谢后： 结合率低于，则药物与血浆蛋白结合低。
肝外组织如胃肠道、肾、肺、皮肤、脑、肾上腺、卵巢等也能代谢某些药物；
（酸性药物中毒时，用碳酸氢钠洗胃，苯巴比妥）
①多数可能转化为无活性物质； ①多数可能转化为无活性物质；
缺点：吸收面积小，给药量有限；
肝药酶诱导剂 分2个时相进行：
②也可能从原来无药理活性的物质转变为有活性
酸性药物载体、 碱性药物载体
的代谢物（环磷酰胺）； 促进自身代谢，连续用药可因自身诱导而使药效降低；
管、直肠下静脉吸收进入直肠下静脉） 应。（直肠栓剂正确的给 药应塞入肛门2厘米左右）
缺点：吸收面积小、肠腔液体少 、左右；
二、分 布
药物吸收进入血液循环后，到达各脏器和组织的转 运的过程称为分布。
药物分布不仅与药物效应有关，而且与药物毒性有关 。如大环内酯类很难透过血脑屏障，不能治疗中枢神 经系统感染；氨基糖苷类浓集于肾小管，是造成肾毒 性的原因之一。
与血浆蛋白结合的药物分子量大，难以通过；
即研究某一时间人体内药物的存在位置、数量（浓度）。
2、解离度 非解离药物易吸收。
临床药物代谢动力学
P-糖蛋白的作用是将药物（包括其他化学物质）从细胞内转运到细胞外，降低细胞内的药物浓度。P-糖蛋白在药物吸收、分布、代谢等过程介导了重要的外排作用 。
药物转运体（举例）
P-糖蛋白在ADME过程介导的外排作用 引自：Lemahieu W, Maes B. Current Enzyme Inhibition, 2007; 3: 217-241.
t1/2的计算
一室模ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 二室模型 当药物在体内符合一级动力学过程时，其消除半衰期与血药浓度水平无关。
指单位时间内机体清除药物的速率，其单位有：L/h，mL/min等 。
总清除率 CL总 = CL肾 +CL肾外
01
02
清除率（CL）
CL的计算
根据静注剂量与药-时曲线下面积的比值计算 静脉给药： 血管外给药：
多次静脉注射负荷剂量的确定
多次给药方案的确定
求D,τ
多次血管外给药
给药方案的调整
T为滴注持续时间
多次静脉滴注给药 维持剂量 滴注速率
多次静脉滴注给药
01
给药间隔时间
02
负荷剂量 如果负荷剂量不是首次给予，给予时的血药浓度为Cb，那么
03
给药方案的调整
当t1/2 > 24 h，一般每日给药一次，给药间隔时间小于t1/2，初始剂量高于2倍的维持剂量。
09
K12
10
K21
11
K代表消除速率常数
12
一室模型与二室模型的比较（静脉注射）
一室模型与二室模型的比较
一房室模型 （血管外给药）
二房室模型 （血管外给药）
C，V
X0
K
中央室 XC，VC
临床药物代谢动力学
2 ，体内药量时
τ不大于t1/2 若t1/2太小，可用缓释制剂
28
例题2：某男性病人患严重旳耐药金黄色葡萄球菌感染 合并肾功能不全，请根据病人旳万古霉素表观分布容积 31.5L,清除率0. 83L/h，设计万古霉素给药方案，要求血药 浓度峰值在30mg/L，而血药浓度谷值在7. 5mg/L。有效平 均血药浓度为20mg/L。（p64）
主要依据。 药物肾清除率旳变化与肾小球滤过率变化平行，肾小球 滤过率可用内生肌酐清除率估计。正常CLcr为120ml/min。 二十四小时尿中肌酐旳量与年龄、体重、性别和肌肉发 达使用程度有关。同一种体，在稳定情况下，肌酐二十 四小时旳产量相当稳定。肌酐清除率与稳态肌苷血浓度 上升成反比。
26
当血肌苷浓度变化时，肌酐清除率：
而且在体内为一室模型拟合 3. 不能克服药效学个体差别造成旳误差 4. 不适于血药浓度与药物效应无关旳药物 5. 不用于前药合药物代谢物旳给药方案设计
35
第三节 特殊情况下给药方案调整
一、肾功能障碍时药物剂量调整 （一）肾衰引起药动学变化 1.影响给药部位旳血液灌注，可能降低药物吸收 2.影响血液pH值、蛋白含量，变化药物分布 3. 影响药物排泄（尤其是水溶性药物，主要从肾排泄）
Dss＝k0/k
fss＝C/CSS(稳态分数）
fss1ekt
13
五、单室非血管给药
DkaFD0 (ektekat) (ka k)
C kaFD 0 (ektekat) (ka k)Vd
14
4－5个半衰期后血药浓度到达稳态
15
六、多剂量给药：多剂量给药常以稳态浓度旳水平评价给 药方案合理性。
（一）多剂量静脉注射稳态血药浓度
24
临床药代动力学
临床药代动力学临床药代动力学（Clinical Pharmacokinetics）是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的科学。
它是现代药物治疗的重要基础，对于合理应用药物、制定个体化用药方案有着重要的指导意义。
药物的吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程。
常见的给药途径有口服、肌肉注射、静脉注射等。
吸收过程受多种因素影响，如药物的物化性质、给药途径、肠道功能状态等。
了解药物吸收过程有助于确定用药的合适时间和途径，提高用药效果。
药物的分布是指药物在体内组织和器官中的分布情况。
常用的描述参数有药物的体积分布（Vd）和药物的蛋白结合率。
药物在血浆中的蛋白结合率高，会导致药物在组织中的有效浓度降低，从而影响药物的疗效。
了解药物的分布情况可以帮助调整用药剂量、优化给药途径，提高药物的组织靶向性。
药物的代谢是指药物在体内发生化学变化的过程。
药物代谢通常发生在肝脏中，通过一系列酶的作用将药物转化成代谢产物，进而被排泄出体外。
药物代谢的速度和途径影响药物在体内的持续时间和药效。
了解药物的代谢途径和代谢酶的饱和情况，可以预测相互作用和药物副作用等潜在问题。
药物的排泄是指药物从体内被排除的过程，在体内主要由肾脏负责。
药物排泄受肾功能状态、药物的分子大小、药物的酸碱性等多种因素影响。
了解药物的排泄途径和排泄速率，有助于制定合理的给药剂量，避免药物在体内积蓄过多导致的毒性。
临床药代动力学的研究不仅可以澄清药物的药代学特性，还可以提供个体化用药方案的指导。
通过利用临床药代动力学参数，如清除率、半衰期等，可以根据患者的年龄、性别、肝肾功能等因素进行个体化用药的定量预测和调整，提高药物治疗的安全性和有效性。
总之，临床药代动力学是研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程的科学，具有重要的指导意义。
通过了解药物在体内的药代动力学参数，可以制定个体化的用药方案，提高药物治疗的疗效和安全性。
未来，临床药代动力学的研究将更加深入，为合理用药提供更科学、个体化的指导并推动药物治疗的进一步发展。
临床药代动力学基本概念
一房室模型示意图
Ka D
DD kel
D
一房室模型药时曲线（静脉给药）
C
logC
T
T
一房室模型的药时曲线（血管外给药 ）
logC
T
2、二室模型
三、房室模型(compartment model) 一级药动学部分参数间的关系式 微分方程：dC/dt＝-KCn 1.
静注时药－时半对数曲线由二段不同的直线构成的。 药代动力学的计算,一般是指血浆半衰期
封闭系统与开放系统
封闭系统：
药物进入机体后，仅在各个室间运转，不再从 机体排出和代谢转化者，称为“封闭系统”。
开放系统：
药物以不同速度，不同途径不可逆的从机体排 泄或转化着，称为开放系统。
1、一室模型
最简单的药物代谢动力学模型 假设静脉给药后，药物立即均匀地分布在可到达的体液 与组织中 机体组织内药量与血浆内药物分子瞬时取得平衡 实际上这种情况比较少
4. AUC0-t ：不加上Cn/Ke ∞
c3 c4
C c2
c5
c1
c6
cn
T t1 t2 t3 t4 t5 来自6 tn计算AUC的其它方法：
积分法 求积仪 称量法
程序法
AUC=A/α+B/ β
三、房室模型(compartment model)
模拟分析药物在体内转运的动态规律的较常用模型
将身体视为一个系统，系统内部按动力学特点分为若干室 (compartment)
t1/20/Ｋ
可见 ：按零级动力学消除的药物，血浆半衰期随C0 降低 而缩短，不是固定值。
零级动力学药-时曲线
• 药-时曲线
• 药-时半对数曲线
C logC
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首关效应 （First Pass Effect）
二、分 布
• 药物吸收后随血液循环到达各组织器官的 过程。
• 分布规律：
（1）再分布现象 （2）明显选择性 （3）经过一段时间的平衡
影响药物分布的因素
• 血浆蛋白结合率 • 体内特殊屏障（血脑屏障、胎盘屏障、血眼
屏障等） • 器官血流量与膜的通透性（肝、肾、脑、
PK/PD
• PK指pharmacokinetics,即药物代谢动 力学。指体内药物浓度与时间的关系。 PD指pharmacodynamics即药物效应动 力学。指体内药物浓度与作用效应强度 的关系。
药物代谢动力学
临床药物代谢动力学（clinical pharmacokinetics） 简称药动学，是研究药物在体内变化规律的一门科学。主要 以数学公式定量地描述药物的吸收(absorption)、分布 (distribution)、代谢(meta目的：制定最佳给药方案、指导临床合理用药。
肺—多，皮肤、肌肉—少）
• 体液的PH与药物的解离度
血浆蛋白结合率
药物
＋ ﹦ 血浆蛋白
血浆蛋白结合物
（1）酸性药物
白蛋白结合；
（2）碱性药物 （3）脂蛋白结合
a1酸性糖蛋白 脂溶性强药物
（4）许多内源性物质及维生素 球蛋白结合
这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。
结合型药物无药理活性，且不能通过细胞膜。
主要部位 肝脏 肝外部位：胃肠道、肺、肾、及脑组织等
药物被代谢
①多数药物失去活性； ②少数药物被活化后出现药理活性。 ③有时生成不同活性的物质； ④甚至有时可能生成有毒物质
代谢过程并不等于解毒过程
药物代谢酶
药物代谢必须在酶的催化下才能进行，这些催化药物代谢 的酶又简称药酶，根据在细胞内位置分为：
药物的代谢影响因素
➢生理因素
年龄 遗传差异 病理状态
➢药物因素
给药途径、剂量、剂型 酶抑制和诱导作用
奥美拉唑、巴比妥类、 苯妥英钠、地塞米松
卡马西平、利福平 水合氯醛等
酶诱导剂 (+)
药效降低, 延误治疗 促进药物代谢
P45O(CYP)
酶抑制剂 (-)
喹诺酮类、氟西汀 多潘立酮、酮康唑
保泰松、红霉素 克拉霉素、西米替丁等
✓ 静脉内给药无吸收过程 ✓ 其它给药途径按吸收速度排序通常如下：
吸入→舌下→直肠→肌注→皮下→口服→透皮
影响药物吸收的因素
➢ 药物方面 理化性质 剂型 药物的相互作用
➢ 机体方面 吸收环境：胃肠内PH 胃排空速度和肠蠕动 胃内容物
循环系统因素：首关效应 衡量药物吸收快慢、高低、多少的参数：有达峰时 间、峰浓度、曲线下面积、生物利用度等。
第一节. 药物的体内过程
➢吸 收 ➢分 布 ➢代 谢 ➢排 泄
absorption distribution metabolism excretion
一、吸 收
• 指药物由给药部位进入血液的过程。 • 通常认为，只有吸收的药物，才能发挥
预期疗效，因此，药物吸收的多少与难 易，对药物作用有决定性的影响。
四、排泄
✓药物原形或代谢产物通过排泄器官或 分泌器官排出体外的过程
排泄途径
肾脏
消化道 肺脏 汗腺 乳汁
罗盖全说明书（部分）
• 【药代动力学】 a)活性成分的一般性质 吸收 骨化三醇在肠道内被迅速吸收。口服单剂本品0.25-1.0μg，3-6小时内达血药峰浓
度。 多次用药后，在7日内血清骨化三醇浓度达到稳态，同给药剂量有关。 分布 单剂量口服本品0.5μg，2小时后，骨化三醇平均血药浓度从基础值
临床意义：
• 对血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和 时，再增加给药量，血药浓度骤增.
• 两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白 结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加， 产生毒性反应。
• 当血液中蛋白过少（慢性肾炎、肝硬化）时也容 易发生药物中毒。
举例：
• 文献报道：一老年心脏起搏器植入术后患者 服用华法林抗凝治疗，同时服用格列奇特， 导致患者脑出血死亡。
➢ 非微粒体酶系
➢ 微粒体酶系
主要肝药酶
肝药酶包括：
细胞色素 P450药物代谢酶系，（P450，CYP）、单胺氧化酶系、环氧 化物水解酶系、结合酶系、脱氢酶系等 与药物代谢密切CYP主要有CYP3A4、CYP1A1、 CYP2A6、 CYP2B6、CYP2C8、 CYP2C9、 CYP2C19、 CYP2D6、 CYP2E1。
• 可能格列齐特较高的蛋白结合率，置换出已 与血浆蛋白结合的华法林，使游离的华法林 浓度升高，此外格列齐特还可降低血小板的 粘附与聚集，刺激纤溶酶原的合成，从而加 剧出血。
大分子 水溶性 解离型
血脑屏障
高脂溶性
胎盘屏障 孕妇服药应非常慎重
三、代 谢
定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化， 这就是药物代谢过程，也可称为生物转化。
案例1
• 1979年瑞典发现一批癫痫病人中，使用不同批号 苯妥英钠后，发生严重中毒。
原因：苯妥英钠的晶体颗粒大小差异甚大，造成生 物利用度从低于50%到高于98%。
案例2
• 卡托普利：进食服药，吸收减少，宜餐前1小时服用。 • 福善美:必须在每天第一次进食前至少半小时
清晨用一满杯白水送服 服药避免躺卧 • 有些药物和食物同服又能促进其吸收，如维生素B2、螺内 酯等。
抑制药物代谢 药效增强或延长, 不良反应增加
处方分析
1 诊断：心衰、高血压 地高辛 硝苯地平缓释片
药师建议：减少地高辛的用量，加强监测。原因： （1）硝苯地平是CYP3A4抑制剂，能干扰地高辛 的代谢,使血药浓度↑。（2）硝苯地平能改变肾小 管对地高辛的重吸收。故二者合用易造成地高辛 中毒。
处方分析
2 诊断：高血脂、上呼吸道感染 洛伐他汀 红霉素
药师建议：尽量避免合用。
原因：红霉素是CYP3A4强抑制剂，而 CYP3A4 是洛伐他汀主要代谢酶，二者合用易致血药 浓度升高，增加肌溶解和急性肾功能衰竭发 生的危险 。
处方分析
3. 诊断：胃炎 神经痛 卡马西平 多潘立酮 西咪替丁
药师建议：调整为卡马西平 、莫沙必利 、 法 莫替丁（因为后两者对肝药酶影响小或无影响） • 原因：卡马西平为肝药酶诱导剂，西咪替丁为 肝药酶抑制剂，多潘立酮为CYP3A4强效抑制 剂，三者合用有待商榷.