FDA批准的单克隆抗体一览表(1986-2014.8)
单克隆抗体概述
我国情况
相比处于上升期的国外单抗产业，我国单抗产业仍处于初创期，单 抗药物仍以仿制为主，单抗药物无论产品种类和销售规模都远低于 欧美发达国家，并且进口单抗药物占据了主要市场。2015年中国单 抗药物市场容量约为70多亿元人民币，约80%的市场被外资制药企 业占据。在单抗药物领域，国内制药企业面临市场快速增长和进口 替代的双重机遇。单克隆抗体研究已被列入863计划和国家重点攻 关项目。十三五期间，生物产业将是国家重点支持的战略性新兴产 业。单抗药物的研究、开发和市场应用必将吸引一大批制药企业的 参与和布局。
Fab抗体 单链抗体 单域抗体 双特异性抗体
Fab抗体
Fab抗体由一条完整的轻链和重链Fd段通过一个链间 二硫键连接组成一个异二聚体，大小为完整抗体的 三分之一，但其仍保持了亲本抗体的fv段结构和与 抗原结合的特异性与活性的能力。并且分子结构比 较稳定具有穿透力强、免疫原性低，可与多种药物 及放射性同位素偶联，可与多种毒素和酶结合，用 作药物的导向治疗载体和显影等特点。
全人源单克隆抗体
由于免疫原性的存在，人们一直在努力制备全人源化的单 克隆抗体，目前主要有抗体库技术和人源性抗体转基因小 鼠技术两种。
抗体库技术：噬菌体抗体库技术 核糖体展示技术
人源性抗体转基因小鼠技术：HuMAb-Mouse、HuMAbMouse、VelocImmuneTM
单克隆抗体(McAb)
单克隆抗体临床应用进展
主讲人：张志虹
•概念：
•由单一克隆B细胞杂交瘤产生的，只识别抗原分子某一特定抗原决定簇的特异性抗体。
•特点：
•结构均一、纯度高、特异性强、效价高、少或无血清交叉反应、制备成本低
发展
•1975年杂交瘤技术问世，开创了抗体技术的新时代。
•1982年单抗首次应用于人体治疗，用于治疗肿瘤、自生免疫疾病、组织器官移植排斥反应。
•同时，鼠单抗应用于人体的毒副作用越来越明显，使单抗在人体的治疗应用受到限制。
•近年，分子生物学的发展带动抗体库技术、鼠抗体人源化改造技术、转基因技术研制完全人抗体。
现状
•自1986年，美国FDA批准抗CD3单抗OKT3进入市场，用于治疗器官移植排斥反应以后，OKT3是唯一能持续成功
应用的单抗。
•2000年抗体市场收益21亿美元，2005年达40亿美元
•近年，美国FDA批准的新药中，16个治疗用抗体上市，包括2个鼠源抗体，4个人-鼠嵌合抗体
•目前，130多种人源化单抗处于不同的临床试验，其中40多种用于肿瘤治疗，60多种用于过敏症、自身免疫性疾病、炎症和感染性疾病的治疗，其余的用于心血管疾病治疗和抗移植排斥。
生物导弹
•把单克隆抗体与抗癌药物或毒素结合起来，就成为威力强大的抗体“生物导弹”。把这种抗体“导弹”注射到癌症患者的血液中，它就会发挥导弹样的作用，在患者体内追踪并附着于癌细胞上，然后与抗体结合的抗癌药物或毒素杀伤和破坏癌细胞，而且很少损伤正常组织细胞。这种抗体“导弹”具有高度选择性，对癌细胞命中率高，杀伤力强的优点，没有一般化学药物那样不分好坏细胞，格杀勿论的缺点。
单克隆抗体与疫苗
单克隆抗体与疫苗
——在肿瘤治疗中的作用
20090056
云南农业大学农学与生物技术学院昆明，650201
摘要：一直以来，对于肿瘤的治疗多采用手术，放疗和化疗三大常规方法。而在科学技术高度发达的今天，单克隆抗体以及疫苗在在肿瘤的诊断和治疗中发挥了很大的作用，其技术研究和临床应用发展前景取得了明显的突破。单克隆抗体（monoclonal antibody）自发现以来，便成为人体细胞特异地识别和抗击外来病源入侵而产生的一种生物抗性物质，简称单抗。它具有灵敏度高、特异性强、高效、低毒等特点。单抗目前主要用于诊断各类疾病，其药物制备技术也日益完善。单克隆抗体制剂研究已取得理想的成果。目前，全球有500余种诊断和治疗用的单克隆抗体投放市场，100多种用于临床研究，据资料统计，截止到2004 02，美国FDA已经批准了18种用于临床治疗的体内单克隆抗体药物；我国也成功的研制了300多种单克隆抗体，并已用于肿瘤治疗。一百多年前，Canley用细菌疫苗免疫机体时，观察到肿瘤缩小。此后人们认识到肿瘤可以诱发免疫反应，而机体免疫系统对肿瘤也具有监视作用。肿瘤疫苗的产生正是基于这种认识，运用增强肿瘤特异性抗原的免疫原性的基本方法，诱发机体的抗肿瘤免疫应答，以达到缩小和消除肿瘤的目的。
关键字：单克隆抗体；肿瘤；肿瘤免疫；肿瘤疫苗。
1 肿瘤治疗现状［1］
肿瘤是一种严重威胁人类健康的基因性疾病，是体细胞后天获得性DNA 的改变导致细胞无节制地增殖，且这种增殖不断地侵袭周围正常组织所致。［2］
１，存在的问题
与会专家对既往的研究和科技攻关项目做了简单的回顾和总结。中医药抗肺癌、大肠癌和肝动脉导管术后复发及转移是前一时期中医肿瘤研究课题的主要目标,研究的最终目的是开发出几个相应的药物并搞清它们的作用机理。课题研究在开发抗复发转移有效方剂,探索有效方剂的作用机理方面取得了不少成果,但也还存在一些问题值得总结。这些存在的问题也是中医肿瘤科学研究中相对普遍的问题。
单克隆抗体研发全景概况
单克隆抗体研发全景概况
抗体是一种由效应B细胞分泌的免疫球蛋白，协助免疫系统鉴别、中和抗原或其他外来物质。抗体由对称的2条重链及2条轻链组成，其中重链类型决定抗体亚型，抗原结合域是重链的轻链可变区组合形成的抗原结合位点。1975年，Kohler和Milstein首先建立了杂交瘤技术。该技术通过体外持续培养骨髓瘤细胞，融合可分泌抗体的B淋巴细胞，再次经黄嘌呤氨基蝶呤胸苷筛选及克隆化得到大量单克隆细胞株。这一技术为治疗性单克隆抗体的发展奠定了基础。单克隆抗体根据其来源可以分为鼠源化单克隆抗体（-omab，莫单抗）、人鼠嵌合体单克隆抗体（-ximab，昔单抗）、人源化单克隆抗体（-zumab，珠单抗）和全人源化单克隆抗体（-umab）。截止发稿之时，FDA已经批准50余种单克隆抗体类药物，其中多个药物实现了超级重磅炸弹级别的销售额。
效应B细胞：浆细胞
抗体是具有4条多肽链的对称结构，其中2条较长、相对分子量较大的相同的重链（H链）；2条较短、相对分子量较小的相同的轻链（L链）。链间由二硫键和非共价键联结形成一个由4条多肽链构成的单体分子。轻链有κ和λ两种，重链有μ、δ、γ、ε和α五种。整个抗体分子可分为恒定区和可变区两部分。在给定的物种中，不同抗体分子的恒定区都具有相同的或几乎相同的氨基酸序列。可变区位于"Y"的两臂末端。在可变区内有一小部分氨基酸残基变化特别强烈，这些氨基酸的残基组成和排列顺序更易发生变异区域称高
变区。高变区位于分子表面，最多由17个氨基酸残基构成，少则只有2 ～ 3个。高变区氨基酸序列决定了该抗体结合抗原抗原的特异性。一个抗体分子上的两个抗原结合部位是相同的，位于两臂末端称抗原结合片段（antigen-binding fragment, Fab）。"Y"的柄部称结晶片段（crystalline fragment,FC），糖结合在FC 上。
全球单克隆抗体药物获批上市情况分析
全球单克隆抗体药物获批上市情况分析自1986年第一只单抗进入市场以来，截至2013年，经美国FDA 批准上市的单抗药物一共有46种，进入临床试验阶段的单抗则接近220多种，治疗范围涵盖肿瘤、自体免疫疾病、治疗器官移植排斥反应、抗感染、止血、呼吸道疾病等，其中又以肿瘤与自体免疫疾病药物市场最大，种类最多。2010年肿瘤与自身免疫抗体药物占据整个单克隆药物市场76%的份额。此外，抗体还应用于病毒感染、心脑血管、骨质疏松等领域。
在已批准的抗体药物中，抗肿瘤药物占42.5%，免疫性疾病药物占32.5%，器官移植药物占7.5%，心血管疾病药物占7.5%，感染性疾病药物占2.5%，其他药物占7.5%。
图1：全球已批准单抗药物-治疗领域分类
国际批准的抗体药物中，主要靶点有二十五个，包括CD20、CD25、CD33、CD52、CD6、CD3、CD11a、Her2、GpIIb/IIIa、呼吸道合胞体病毒F蛋白、人表皮生长因子受体-2（Her2）、肿瘤坏死因子alpha（TNFα）、VEGF（血管内皮生长因子）与EGFR （表皮细胞生长因子受体）等。
抗体药物治疗因其靶向、低毒、疗效好、能杀灭对化疗药物不敏感或耐药的肿瘤细胞，在与化疗药物联用时取到了良好的疗效，因而发展迅速，逐步的成为部分肿瘤领域一线治疗选择。
1997年，FDA批准美罗华（利妥昔单抗）用于非霍奇金氏淋巴瘤；1998年赫赛汀（曲妥珠单抗）用于Her2阳性的乳腺癌治疗。至2013年2月，FDA共批准14个抗肿瘤单抗。2013年FDA批准Genetech抗体偶联抗癌药（ADC）Ado-trastyzymabemtansine 上市，用于HER2转移性乳腺癌的治疗，为晚期HER2转移性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。
FDA批准的已上市靶向药物
FDA批准的已上市靶向药物
FDA批准的已上市的靶向药物
根据药物分子的大小，可将分子靶向抗肿瘤药物分为大分子单克隆抗体类和小分子化合物类。
一、抗肿瘤大分子单克隆抗体类
单抗靶向药物是利用单抗对肿瘤表面相关抗原或特定受体特异性识别，从而把药物直接导向肿瘤细胞，提高药物的疗效，降低药物对循环系统及其他部位的毒性。根据其结构，抗肿瘤单克隆抗体类可以分为：
①抗肿瘤单克隆抗体药物。这类药物能结合到肿瘤细胞，通过直接的抗原－抗体反应导致细胞死亡，如Rituximab、Trastuzumab、Alemtuzumab、Cetuximab、Bevacizumab、Panitumumab。
②抗肿瘤单克隆抗体偶联物，又称免疫偶联物（immunoconjugate），由单抗与“弹头”药物2部分构成，用作弹头的物质主要有化学药物、毒素、放射性核素、生物因子、基因、分化诱导剂、光敏剂、酶等，与单抗连接分别构成化学免疫偶联、免疫毒素、放射免疫偶联物、酶结合单抗偶联物、光敏剂结合单抗偶联物等，如Gemtuzumab、Ibritumomab、Tosi-tumomab。
1997年以来，美国食品与药品管理署（FDA）已先后批准9种抗体药物用于肿瘤治疗。
1. 作用于细胞膜分化相关抗原的抗肿瘤单克隆抗体
1.1 Rituximab（利妥昔单抗注射液，Rituxan；商品名：Mabthera，美罗华）：
【来源】
通过基因重组技术生产的一种人鼠嵌合型抗CD20单抗。1997年，第一个被FDA批准用于临床治疗的单抗。
【作用机制】
利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造
治疗性单克隆抗体药物的现状及发展趋势_王志明
1
1． 1
全球治疗性单克隆抗体药物概况
经 FDA 批准上市的治疗性单抗药物 截至 2012 年底已有 29 种治疗性单克隆抗体药物
通过 FDA 审批并正在上市销售（ 表 1 ， 按照审批通过时 间顺序排序） ［ 本文中的治疗性单克隆抗体药物是指结 构中含有抗体可变区（ Fv 区） 的分子， 只含有 Fc 区的分 etanercept） 并未统计在内］ 。 其中一个 子（ 如依那西普， 于 2012 年 6 月 通 过 FDA 审 批： 帕 妥 珠 单 抗 （ Pertuzumab ） 用于治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌。 它被 “HER 二聚化抑制剂” ， 2 受体胞外结构域 称作 与 HERII 区结合， 抑制 HER 二聚体的形成， 阻断信号转导通 路。另一个于 2012 年 12 月由 FDA 审批通过： 瑞西巴 库（ Raxibacumab ） ， 用于预防和治疗炭疽感染， 瑞西巴 库为全人源单抗， 用于治疗吸入性炭疽病， 吸入性炭疽 病由吸入炭疽杆菌芽胞引起感染， 炭疽杆菌产生的毒 素会引起大范围不可逆组织损伤和死亡， 瑞西巴库能 中和这种毒素
阿达木单抗 奥马珠单抗 托西 莫 单 抗 加 I131 西妥昔单抗
全人源 人源化
Bexxar
鼠源
放射 标 记 CD20 IgG
爱必妥
Erbitux
Cetuximab
嵌合
单克隆抗体的种类
单克隆抗体的种类
抗体是由B淋巴细胞分化形成的浆细胞合成、分泌的。每一个B淋巴细胞在成熟的过程中通过随机重排只产生识别一个抗原的抗原受体基因。动物脾脏有上百万种不同的B淋巴细胞系，重排后具有不同基因不同的B淋巴细胞合成不同的抗体。当机体受抗原刺激时，抗原分子上的许多决定簇分别激活各个具有不同基因的B细胞。被激活的B细胞分裂增殖形成效应B细胞（浆细胞）和记忆B细胞，大量的浆细胞克隆合成和分泌大量的抗体分子分布到血液、体液中。如果能选出一个制造一种专一抗体的浆细胞进行培养，就可得到由单细胞经分裂增殖而形成细胞群，即单克隆。单克隆细胞将合成针对一种抗原决定簇的抗体，称为单克隆抗体。
单克隆抗体药物的技术开发经历了鼠源单克隆抗体、人-鼠嵌合抗体、人源化抗体、全人源抗体。这三种治疗性的单克隆抗体都已经在美国上市，鼠源性单克隆抗体由于副反应大，代谢快，已经逐渐退出市场。不过，由于这一特点，目前放射性元素标记的单克隆抗体药物主要使用鼠源性单克隆抗体。近年来开发的单克隆抗体主要是人源化的单克隆抗体，人源化及全人源单克隆抗体由于副反应小，在体内停留时间长，有利于治疗。
Rituxan：Idec Pharmaceutical/Genentech的小鼠抗CD20抗体，含人IgG1κ恒定区，用于治疗B淋巴瘤。它的抗淋巴瘤作用主要可能来自于补体作用、ADCC和诱导肿瘤细胞凋亡。Remicade：Centocor公司的抗TNF-α抗体，用于治疗风湿性关节炎和节段性回肠炎。Simulect: Novartis公司的抗CD25抗体，用于抗移植排斥。
-单克隆抗体药物综述
单克隆抗体药物综述
摘要: 通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备单克隆抗体药物,已经成为生物制药领域的一个重要方面,由于单克隆抗体药物专一性强、疗效显著,因此成为近年来研究的热点药物之一。此文就单抗药物的分类、应用进行了综述,并对其应用前景及存在的不足作了概述。
关键词:单克隆抗体抗体药物靶向联用
自1975 年Koeh ler 和M ilstein 首先报道利用小鼠杂交瘤细胞制备单克隆抗体以来, 经过近30 年的发展, 单抗技术在生命科学研究及医学实践方面作出了杰出的贡献, 已经成为了现代生物技术产业的支柱之一。
然而, 尽管单抗推动了生物诊断技术的革命, 但是在将单抗应用于人体疾病的治疗方面, 却在长时间内迟迟没有进展。早期的临床试验结果都不尽人意, 这是因为鼠源单抗应用于人体有许多限制].
现今上市的单抗药物, 治疗的领域主要集中在肿瘤、自身免疫疾病、器官移植排斥及病毒感染等领域。由于单抗具有明确的作用位点, 与靶位点亲和力高, 而且通过改造的抗体其免疫原性大大减弱, 这些因素使得单抗在临床治疗中具有特异性强、见效快、副作用较低等优点, 因而单抗治疗有着广阔的前景。目前, FDA 批准上市的17 个单抗药物中即有8 个是用于治疗淋巴细胞肿瘤、乳腺癌及结直肠癌等, 而在开发阶段的单抗也有一半以上是与治疗各种癌症相关。可以预见, 在未来几年来将有更多的治疗性单抗药物上市, 其市场份额将进一步扩大。
目前, 单抗类药物的市场销售逐年提升的年均增长幅度在20%以上, 表现强劲。用于治疗非霍奇金淋巴瘤的单抗药物R ituxan 已成为世界第一的抗肿瘤药物, 2003 年销售为14 . 89亿美元, 2002 年为11 . 63 亿美元, 在2002 年全球最畅销前50位商标名处方药中排名43 位。用于治疗关节炎的单抗药物Rem icade, 2002 年销售额为12 . 97 亿美元, 当年全球药物销售排名第37 位。2000 年世界单抗药物的销售额为22 . 05 亿美元, 据 F ro st&Sullivan 预测, 到2003 年销售额将达到47 亿美元。
人源化单抗的发作和未来
泰欣生——人源化单抗发展现状及前景
一从单克隆抗体到人源化单克隆抗体
单克隆抗体自发现以来，便成为人体细胞特异地识别和抗击外来病源入侵而产生的一种生物抗性物质，简称单抗。单抗目前主要用于诊断各类疾病，药物制备技术也日益完善。单克隆抗体制剂研究已取得理想的成果。目前，全球有5 0 0余种诊断和治疗用的单克隆抗体投放市场，1130多种用于临床研究。据资料统计，截止到2004年2月，美国FDA已经批准了18 种临床治疗的体内单克隆抗体药物；我国也成功的研制了300种单克隆抗体，并已用于肿瘤治疗。单抗具有灵敏度高、特异性强、高效、血清交叉反应少或无、制备成本低等优点，缺点是其鼠源性对人具有较强的免疫原性，反复人体使用后可诱导产生人抗鼠的免疫应答，从而削弱了其作用。因此，既保持单克隆抗体均一性，特异性强的特点，又能克服其中鼠源性的不足，是拓展Ma b广泛应用的思路。随着DNA重组技术的发展，将部分或全部人源抗体的编码基因克隆到真核或原核表达系统中，体外表达人一鼠嵌合或人源化抗体；或转基因至剔除自身抗体编码基因的小鼠体内主动免疫，诱生人源抗体。因此，基因工程抗体的根本出发点是解决鼠源性问题，其优点是人源化或完全人源化抗体，均一性强，可工业化生产。
二人源化单克隆抗体制备方法
人源化单克隆抗体制备是从鼠抗体改造而来的，主要方法包括嵌合抗体﹑表面重塑抗体、重构抗体。
嵌合抗体：利用DNA重组技术将鼠单抗的轻﹑重链可变区基因插入含有人抗体恒定区的表达载体中，转化哺乳动物细胞表达出人鼠嵌合抗体，其人源化程度达到70%左右，完整地保留了异源单抗的可变区，最大限度地保持了其亲和性，降低了免疫原性。但由于人鼠嵌合抗体人保留了30%的鼠源性，可诱发人抗小鼠反应HAMA。
全球制药近25年大事件回顾
全球制药近25年大事件回忆
与现在相比，上世纪80年代的制药界相对简单，那时非专利药畅销的潮流尚未出现，品牌药的竞争也远不及当前剧烈，制药企业还无需为产品生命周期治理而费尽心机，如火如荼的DTC〔直面消费者〕广告还未广泛开展……从1981～2006年的25年间，全球制药界到底走了多远？从历年来的里程碑事件中，或许能够寻到答案。
大事纪年表
1981年
首次检测出AIDS病毒
1981年6月5日美国疾病操纵中心的每周发病率和死亡率报告公布了5例患者的具体病症，此后被证实为AIDS患者。此次公布日期被官方认定为HIV/AIDS流行的起始时刻。
首个ACE抑制剂上市
百时美施贵宝公司〔Bristol-MyersSquibb〕的卡托普利〔captopril，Capoten〕获准用于治疗高血压和充血性心力衰竭，成为首个上市的血管紧张素转换酶〔ACE〕抑制剂和首批口服抗高血压药之一。本品的上市是药物结构开发方面的重大突破。此后10余年，ACE类药物迅猛开展，截至
1997年，共计16种ACE抑制剂投进市场。
1982年
首个重组DNA产品上市
1982年，FDA批准了礼来公司〔EliLilly〕的重组人胰岛素〔insulin，Humulin〕，本品是全球首个采纳重组NDA技术的产品，也标志着全球首个基因工程药物的诞生。
1983年
罕用药法案出台
为鼓舞针对罕见疾病的药物开发，1983年美国通过罕用药法案，法案给予罕用药7年的市场独占期，并准许临床研究本钞票进行税收抵扣。法案的出台为罕用药市场开展起到巨大的推动作用。
20年来外科手术领域的突破——环孢霉素上市
医疗药品单克隆抗体药物科普知识
1
单克隆抗体药物----科普知识
单克隆抗体药物
2009-10-1915:47
1986年，美国FDA批准了第一个单克隆抗体药物上市，距今已经整整20年了。截止到现在，全世界共有21个治疗用抗体药物被批准上市，实现300亿美元的销售额，在国际，也在国内形成了抗体药物开发热潮。巨大的市场前景和现存的技术问题及壁垒并存的现实不可避免地引发抗体药物新一轮技术革命。而其结果又将毫无疑问地改变抗体药物的市场格局。抗体药物的研究开发能否真能成为中国生物技术药物开启国际市场大门的新钥匙？什么是我们首选的切入点，又如何形成我们自己的特色和竞争优势？回顾国际抗体药物20年风雨飘摇的发展经历，总结其中的经验教训无疑会给我们一些有益的启示。
1986年，美国FDA批准上市了第一个抗体药物Orthoclone，用于治疗移植物抗宿主病（GVHD），翻开了生物医药历史崭新的一页。时隔8年，美国才批准了第二个抗体药物上市。进入21世纪，抗体药物研发上市的速度明显加快。20年后的今天，全球共批准上市21个抗体药物。进入临床验证的数量也直线上升，从上个世纪80年代的70个，到90年代新增140个，以及2000年至2005年6月又增加的130个，预计2010年将再增240个【1】，显示抗体药物研究异常活跃。目前共有150余个抗体药物正在临床评估中，其中16个已进入III期临床【2】。
抗体药物研发进展迅速及竞争激烈的主要原因是1）抗体药物具有高度特异性，是靶向治疗的基础，在这一方面远优于小分子药物；2）虽然在世界范围内20年仅仅批准上市了21个抗体药物，事实上其淘汰率仍明显低于小分子药物，临床转化率以及批准成功率都较高，以治疗癌症的抗体药物为例，其批准成功率为29％；3）抗体药物即使在专利保护到期后，由于其生产条件的复杂性，也很难受到通用名药价格的威胁；4）更为重要的是已上市的抗体药物具有很高的市场回报率，大大刺激了投资热情。目前，上市抗体药物中已盈利的有8个，其中4个已经成为年销售额10亿美元以上的“重磅弹”，5个销售总额超过30亿美元【3】。预计2005-2010年抗体药物销售的平均增长率为20％，年销售额将超过300亿美元，市场潜力巨大。
[医学]抗肿瘤分子靶向药物应用进展
![[医学]抗肿瘤分子靶向药物应用进展](https://img.taocdn.com/s3/m/2ad5bd386edb6f1afe001f14.png)
（二）各类概述及代表药物简介
单克隆抗体治疗实体瘤存在的难题
1）嵌合型单克隆抗体进入人体后，有可能引发 种属排斥反应，导致人抗鼠抗体(HAMA)的产生， 引起严重过敏反应和其他不良反应； 2）实体瘤的细胞有一层致密的基质包裹，单克 隆抗体难以穿透此屏障； 3）单克隆抗体生产成本及价格均非常昂贵； 4）肿瘤细胞具有异质性，单一清除含有某种受 体的肿瘤细胞并不代表着治愈肿瘤。
单克隆抗体的组成成分
早期单克隆抗体全由鼠源性蛋白组成，对人潜在高 度抗原性，在输注期间存在引起超敏反应的风险。 另外，患者使用此类单克隆抗体治疗也常会形成抗 鼠蛋白抗体，由此抵消单克隆抗体的治疗效应。 近年来开发的单克隆抗体已含有或含有更高比例的 人组分蛋白，其中，嵌合型抗体含65％，人源化抗 体含95％，人型抗体含100％的人蛋白。 抗体分属类型亦能从其药名的后缀上加以识别， 即～莫单抗(-momab)为鼠源性、～昔单抗(-ximab) 为嵌合型、～珠单抗(-zumab)为人源化、 ～目单 抗(-mumab)为人型单克隆抗体。
治疗性单克隆抗体概述
治疗性单克隆抗体药物
生物技术是当今世界高技术发展最快的领域之一。作为生物技术领域之一的单克隆抗体药物，近些年，在不断地提高患者健康水平和生活质量的同时，也取得了瞩目的市场业绩。另外，新药研发不断增加投入的同时，重磅炸弹级创新药物却在明显减少，且目前众多重磅炸弹级小分子药物还面临着专利悬崖的威胁。所以，为了寻求新的增长点，能进一步促进企业自身的盈利能力，众多制药企业尤其是生物技术制药公司，逐渐进入单克隆抗体药物研发领域，我国也有部分企业涉足单克隆抗体药物领域。
一、单克隆抗体及其相关概念
抗原(antigen)：指能刺激机体的免疫系统使之发生免疫反应,产生抗体或致敏淋巴细胞,并能与相应的抗体或致敏淋巴细胞在体内或体外发生特异性结合的物质。它通常（但也不一定）是一种产生免疫反应的外来物质。
抗体（antibody）：由机体免疫系统与外来物质或抗原发生反应而产生的一种免疫球蛋白。它能特异性地与特殊物质和这种物质上的特别结合点或抗原决定簇结合。是主要有B 细胞产生的一种大分子Y型免疫球蛋白。一种抗体只能与其相应的抗原呈特异性结合，这是抗体与其他免疫球蛋白和血清中正常球蛋白的根本区别。
B 细胞（B cells）：或叫B淋巴细胞，是两类淋巴细胞中的一种，是由淋巴组织产生的一种白细胞，负责产生抗体。
单克隆抗体的发现：
1975年，德国科学家G.Kohler与英国科学家stein发现单克隆抗体的杂交瘤（Hybridoma）生产技术。其通过将一个B淋巴细胞和一种骨髓瘤（癌）细胞通过细胞融合技术产生一种杂合细胞，这种杂合细胞就被成为“杂交瘤”。这种杂交瘤包含两种母细胞的特性，既可无限生长，又可无休止产生抗体。当这种杂交瘤细胞在体内或体外培养时，它就会产生具有B母细胞相同特征的抗体。那群遗传上相同的后代中的一个被称为一个纯种细胞系，由此单个杂交瘤纯种细胞产生的抗体就叫单克隆抗体（monoclonal antibody，mAb），简称单抗。生产此类产品的技术就叫做单克隆抗体技术，亦即：将能在体外无限繁殖的恶性瘤细胞与能产生单一抗体的B淋巴细胞融合，使融合细胞具有两种母细胞特性的技术。
人源化单克隆抗体的研究进展
论人源化单克隆抗体的研究进展
***
（生物工程一班生命科学学院 ***大学哈尔滨 150080）
摘要：自从单克隆抗体问世至今已广泛应用与临床治疗，然而鼠源性单克隆抗体在临床治疗中会产生人抗鼠抗体反应，从而使鼠源性单克隆抗体的应用受到极大限制。随着基因工程技术和抗体工程技术的迅速发展，人源性单克隆抗体开始快速发展而逐渐代替鼠源性单克隆抗体。本文将就人源化单克隆抗体的构建以及其在临床治疗方面的应用进行综述。
关键词：单克隆抗体人源化临床治疗
Theory humanized monoclonal antibody research progress
***
(The 1st class of Bioengineering , College of Life Science, *** University, Harbin, 150080) Abstract: Since the advent of monoclonal antibody has been widely applied in clinical treatment, but the mouse source sex monoclonal antibodies in clinical treatment will produce people resistance to mouse antibody response, so that the rat source sex monoclonal antibody application are highly limited. Along with the genetic engineering technology and the rapid development of antibody engineering technology, humanized sex monoclonal antibody began to rapid development and gradually replaces the rat source sex monoclonal antibody. This paper will review humanized monoclonal antibody construction and the application of clinical treatment in this article.
单克隆抗体上市公司一览
单克隆抗体上市公司一览
单克隆抗体是针对肿瘤（癌症)的特异性药物。单克隆抗体不仅为基础医学研究提供极有价值的抗癌载体,而且在临床医学上也得到广泛的实际应用，为肿瘤、自身免疫等许多临床疾病的诊断、治疗和预防提供了新的手段，是人类治疗肿瘤的希望所在。
单克隆抗体具有三种独特的作用机制.主要包括靶向效应、阻断效应、信号传导效应等，从而使抗体药物的开发进入了生物工程时代,单克隆抗体也成为全球生物医药技术市场上利润最高的品种之一。
目前单克隆抗体药物已经成为生物制药中增长最快的细分领域，单抗药物以靶向性强、副作用小等优势在癌症、自身免疫性疾病等领域应用广泛，诞生了多个销售收入超过50亿美元的“超重磅级的药物”。通过对比我国单抗行业的发展历程,大胆判断:在国外多个单抗过专利保护期、国内单抗进入地方医保的利好刺激下;我国的单抗行业将迎来至少20年的黄金发展时期，国内单抗药物拐点将至,未来实现50%以上的高成长值得期待。由于单抗技术的进入壁垒较高,研发周期长，所以目前已经拥有核心技术、工艺的企业兰生股份(中信国健)、海正药业的单抗业务即将进入高速发展时期,成为我国单抗行业第一个五年辉煌期的受益者;放长远看目前已经开始布局单抗产业的一致药业、丽珠集团、复星医药、双鹭药业、华北制药等有望分享单抗行业高增长的第二个五年辉煌期。
一、单克隆抗体
1。1 抗体的介绍
抗体：抗原就是指机体不能识别的异源物，如病毒、细菌等等.当这些异源物入侵机体的时候，抗原物最先会被巨噬细胞吞噬，的免疫系统就会发生如下图的反应, 最终B淋巴细胞在抗原刺激下活化成浆细胞之后，分泌的一类能与相应抗原发生特异性结合，并消除抗原的免疫球蛋白,这些蛋白就被称为抗体主要分布在体液中，已知有IgG、IgA、IgM、IgD 和IgE 等5 类免疫球蛋白，主要分布在血液、体液、外分泌液及某些细胞（如淋巴细胞)的细胞膜上。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Regeneron Pharmaceutic
als，Inc.
2008.02
治疗成人和 12 岁及以上儿童的家族冷自 主炎症综合征和穆-韦二氏综合征
Certolizumab Pegol Cimzia（人源化，
（anti-TNFα）
大肠杆菌）
UCB
2008.04 治疗克隆氏病（Crohn′s disease）
治疗类风湿性关节炎
治疗结直肠癌
Eculizumab（anticomplement protein
C5）
Soliris（人源化， 骨髓瘤细胞）
Alexion Pharmaceutic
als
2007.03
治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）
Rilonacept白介素 1阻断剂
ARCALYST （CHO）
YERVOY（全人， CHO）
BristolMyers Squibb Company
Belatacept融合蛋白
NULOJIX（哺乳动 物细胞）
BristolMyers Squibb Company
2011.03
治疗系统性红斑狼疮（SLE）
2011.03
治疗晚期（转移性）黑色素瘤
2011.06
适用于在成年患者接受肾移植中预防器 官排斥
Canakunumab （anti-human-IL-1β
）
ILARIS（全人，骨 髓瘤细胞）
Novartis Pharmaceutic
als Corporation
2009.06
Ustekinumab（antiIL-12/23）
STELARA（全 人，重组细胞株）
Centocor Ortho
Biotech Inc.
2009.09
治疗成年和儿童4岁和以上隐热蛋白 (cryopyrin)-相关周期综合症(CAPS)
治疗银屑病关节炎
Tocilizumab（antihuman IL-6 receptor
）Leabharlann Baidu
ACTEMRA（人源 化）
Genentech, Inc.
2010.01
治疗中重度活动性类风湿关节炎（RA） 。
Denosumab（antiRANKL）地诺单
瑞西巴库单抗
Abthrax（全人， 鼠细胞）
Human Genome Sciences，
Inc.
2012.12
吸入性炭疽治疗
Ado-trastuzumab emtansine （anti-
HER2 ）
KADCYLA（人源 Genentech，
化，CHO）
Inc.
2013.02
对转移疾病以前接受治疗，或完成辅助 治疗期间或6个月内疾病复发。
单抗
Raptiva (人源化， CHO)瑞体肤
Xoma/ Genentech
2003.01
慢性中重度银屑病
I-131 Tositumomab (Anti-CD20)
Bexxar (鼠源，杂 交瘤)
Corixa Corp. and
GlaxoSmithK line
2003.06
non-Hodgkin's淋巴瘤
2004.02
癌
Technetium(99mTc) fanolesomab（anti-
CD15）
NeutroSpec（鼠 源，杂交瘤）
Palatin Technologies
2004.07
阑尾炎疑似患者的鉴别诊断
Natalizumab（antiα4-integrin）那他
珠单抗
TYSABRI（人源 化，骨髓瘤细胞）
2014.05
溃疡性结肠炎或克罗恩病
Ranibizumab（anti- LUCENTIS（人源
VEGF-A）雷珠单 化，大肠杆菌）诺 Genentech
抗
适得
2006. 06
治疗新生血管性(湿性)年龄相关性黄斑 变性(AMD)
隆抗体
销售情况
费用
目标市场
中国（1999）
63.6亿瑞典克朗 治疗费3000～4500美元 （2010）、60.05亿 /月， 5万美元/人/年， 瑞典克朗（2011） 年销售额50-60亿美元
2000.05 2001.05
CD33+急性髓性白血病 B-细胞慢性淋巴细胞白血病
Ibritumomab tiuxetan (Anti-
CD20)
Zevalin (鼠源，杂 交瘤)
IDEC
2002.02
B细胞non-Hodgkin's淋巴瘤
Adalimumab (antiTNFa)阿达木单抗
Humira (人源)修美 乐
欧盟（2004）、中 国（2006）
12.3亿美元（2010） 、15.1亿美元 （2011）
欧盟（2006）
5.56亿美元（2011）
3.22亿美元（2011）
29.3亿美元（2010） 、37.7亿美元
（2011）、15.23亿 瑞典克朗（2011）
欧盟（2007）
CD25)
CHO)
Roche
1997.12
肾移植急性排斥
Basiliximab (Anti- Simulect (嵌合，鼠 CD25)巴利昔单抗 骨髓瘤)舒莱
Novartis
1998.05
肾移植急性排斥
Palivizumab(Anti-F protein of RSV) 帕
利珠单抗
Synagis (人源化， NS0)
美国、欧盟 （1998）、中国
（2001）
中国（2001）
中国（2003）
10.4亿美元（2010） 、9.75亿美元 （2011）
欧盟（1999）
80.1亿美元（2010） 、89.9亿美元 （2011）
欧盟（1999）、中 国（2007）、日本
（2002.05）
每月费用为3000～4500
54.3亿瑞士法郎 美元，，单个病人年度 美国、欧盟
Centocor 1994.12
抗凝
Rituxan
Rituximab (AntiCD20)利妥昔单抗
/MabThera(嵌合， CHO)美罗华
IDEC/ Genentech
1997.11
CD20+ B细胞non-Hodgkin's淋巴瘤；类 风湿性关节炎（2006）；慢性淋巴细胞
白血病
Daclizumab (Anti- Zenapax (人源化， Hoffmann-La
Biogen Idec
2004.11
Abatacept，融合蛋 ORENCIA（哺乳
白
动物细胞）
BristolMyers Squibb Company
2005.01
Panitumumab （anti-EGFR）帕
尼单抗
Vectibix（全人， CHO）维克替比
Amgen
2006.09
治疗多发性硬皮症（multiple sclerosis MS）
Gemtuzumab ozogamicin (Anti-
Mylotarg (人源化，
CD33)
NS0)
Celltech / Wyeth
Ilex
Alemtuzumab (antiCD52)
Campath (人源化， CHO)
Oncology/ Millennium Pharmaceutic
als/ Berlex
2011.11
用于新生血管性年龄相关性黄斑变性 （wet-AMD，湿性AMD）的治疗
Pertuzumab（anti- PERJETA（人源 Genentech,
HER2 ）
化，CHO）
Inc.
2012.06
治疗HER2-阳性的晚期(转移性)乳腺癌
RAXIBACUMAB （anti-PA
component of B.anthracis toxin）
联合苯丁酸氮芥（chlorambucil）化疗， 用于既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血
病（CLL）患者
Ramucirumab （anti-VEGFR2）
雷莫芦单抗
Cyramza（嵌合， CHO）礼来
Elililly And Co
2014.04
晚期胃癌或胃-食管结合部腺癌
Siltuximab（anti- SYLVANT（嵌
（2010）、52.53亿 费用高达 5万美元，年 （2000.08）、中国
瑞典克朗（2011） 销售额达到50-60亿美
（2003）
元
37.01亿美元 （2011）
67.0亿美元（2010） 、81.9亿美元 （2011）
欧盟、中国 （2010）
9.85亿美元（2010）
、11.6亿美元 （2011）6.03亿瑞典
Golimumab（antiTNF）
SIMPONI ARIA （全人，重组细胞
株）
Janssen Biotech，
Inc.
联合甲氨蝶呤治疗中度至重度成人活动
2013.07
型风湿关节炎（RA）成人患者
Obinutuzumab （anti-CD20）
GAZYVA（人源 化，CHO）
Genentech
2013.11
欧盟（2005）
克朗（2011）
62.1亿美元（2010）
、59.9亿美元 每剂5000—6000元，年 欧盟（2005）、中
（2011）、52.92亿 治疗费用在18万元左右 国（2010）
瑞典克朗（2011）
17.5亿美元（2010） 、18.8亿美元 （2011）
每剂5000—6000元，年 治疗费用在18万元左右
国外上市单克隆抗体 及其市场
产品
商品名
公司
首次批准 时间
适应证
Muromomab-CD3
Orthoclone
(anti-CD3) 莫罗单 OKT3(鼠源，杂交
抗
瘤)爱欧山
Ortho Biotech
1986.06
肾移植急性排斥
Abciximab(AntiGPIIb/IIIa) 阿昔单
抗
ReoPro(嵌合， NS0)
Omalizumab (Anti- Xolair (人源化， Genentech/
IgE)奥马珠单抗
CHO)索雷尔
Tanox/ Novartis
Bevacizumab (anti- Avastin (人源化，
VEGF)贝伐（珠） CHO)安维汀，阿
单抗
瓦斯汀
Genentech
Cetuximab (anti- Erbitux (嵌合，鼠 ImClone/
抗
Herceptin (人源 化，CHO)赫赛汀
Genentech
1998.09
过度表现基因HER2的转移性乳腺癌；乳 腺癌的辅助性疗法；HER2受体为阳性的
转移性胃癌
Etanercept（TNFRFc融合蛋白）依那
西普
ENBREL (CHO)恩 利
Amgen/Wyet h
1998.11
中重度类风湿关节炎；银屑病
CAT/ Abbott
2002.12
风湿性关节炎、幼年特发性关节炎、银 屑病性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩
氏病、溃疡性结肠炎、斑块状银屑病
Alefacept，LFA3Fc融合蛋白
Amevive (CHO)
Biogen/Idec
2003.01
中重度银屑病
Efalizumab (antiCD11a) 依法利珠
EGFR) 西妥昔单抗 骨髓瘤)爱必妥
BMS
中重度持续性哮喘；慢性特发性荨麻疹
2003.06
（CIU）（2014）；
2004.02
结肠或直肠转移性癌；局部蔓延、复发 、转移性非小细胞肺癌（2006）；蔓延 性HER2-阴性乳腺癌（2008）；胶质母 细胞瘤（2009）；转移性肾细胞癌的治
疗（？）
转移性结肠癌或直肠癌；头颈鳞状细胞
抗
Prolia（全人， CHO）
Amgen Inc.
用于具有骨折高风险的绝经后女性骨质
2010.06
疏松症的治疗
Belimumab（antiBLyS ）
BENLYSTA（全 人，哺乳动物细
胞）
Human Genome Sciences，
Inc.
Ipilimumab（antiCTLA4）易普利姆
玛单克隆抗体
IL-6）
合，CHO）
Janssen Biotech
2014.04
多中心Castleman氏病(MCD)人免疫缺陷 病毒(HIV)阴性和人类疱疹病毒-8 (HHV-
8)阴性患者
Vedolizumab（antiα4β7整合素）维多
珠单抗
Entyvio（人源化， CHO）
Takeda Phlarms USA
MedImmune
1998.06
防治小儿下呼吸道合胞病毒感染
Infliximab(antiTNFa))英夫利昔单
抗
Remicade(嵌合， NS0)类克
Centocor
1998.08
Crohn's病；溃疡性结肠炎、类风湿关节 炎、强制性脊柱炎、银屑病性关节炎、
斑块状银屑病
Trastuzumab (antiHER-2) 曲妥珠单
Brentuximab Vedotin（cAC10-
MMAE）
ADCETRIS （CHO）
Seattle Genetics, Inc.
2011.08
治疗霍奇金氏淋巴瘤和系统性间变性大 细胞淋巴瘤
Aflibercept重组融 合蛋白
Regeneron EYLEA（CHO） Pharmaceutic
als, Inc.