11.《维格列汀片生物等效性研究技术指导原则》
1.生物等效性研究的统计学指导原则 2018年第103号 2018-10-17
附件1生物等效性研究的统计学指导原则一、概述生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。
目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。
平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。
在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。
例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。
本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。
在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
二、研究设计（一）总体设计考虑生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。
—1 —1.交叉设计生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。
交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。
两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。
表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计周期序列1 21 T R2 R T如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。
重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。
表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计周期序列1 2 31 T R R2 R T R3 R R T—2 —表3 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计周期序列1 2 3 41 T R T R2 R T R T2.平行组设计在某些特定情况下（例如半衰期较长的药物），也可以使用平行组设计。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后，在作用部位可利用 的速度和程度，通常用血浆浓度-时间曲线来评估。
口服固体制剂的生物利用度 数据提供了该制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利用度比较，以及吸收进入 系统循环的相对分数的估计。
此外，生物利用度试验提供关于分布和消除、食物 对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性物质以及某些情况下非活性物质药动学 的线性等其他有用的药动学信息。
如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代，并且它们在 相同摩尔剂量下给药后，生物利用度（速度和程度）落在预定的可接受限度内， 则被认为生物等效。
设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当，即两 种制剂具有相似的安全性和有效性。
在生物等效性试验中，一般通过比较受试药品和参比药品的相对生物利用 度，根据选定的药动学参数和预设的接受限，对两者的生物等效性做出判定。
血 浆浓度-时间曲线下面积 AUC 反映暴露的程度，最大血浆浓度 Cmax，以及达到最 大血浆浓度的时间 tmax，是受到吸收速度影响的参数。
本指导原则的主要目的是提出对生物等效性试验的设计、实施和评价的相关 要求。
也讨论使用体外试验代替体内试验的可能性。
1. 普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价1.1 范围本节内容规定了对全身作用的普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价 的要求。
生物等效性是仿制药品申请的基础。
建立生物等效性的目的是证明仿制药品 和一个参比药品生物等效，以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验。
仿 制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量相同，以及药剂学形式相同，并且 其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。
一个活性物质不同 的盐、异构体混合物或络合物，被认为是相同的活性物质，除非它们在安全性或 有效性方面的性质差异显著。
此外，各种普通口服药物剂型也被认为药剂学形式 相同。
人体生物等效性研究技术指导原则
附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述.............................................................................................................................................二、基本要求.....................................................................................................................................（一）研究总体设计.................................................................................................................（二）受试者选择.....................................................................................................................（三）参比制剂的选择.............................................................................................................（四）给药方法.........................................................................................................................（五）餐后生物等效性研究.....................................................................................................（六）生物样品分析.................................................................................................................（七）用于评价生物等效性的药动学参数.............................................................................（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 .............................................三、常见剂型的生物等效性研究.....................................................................................................（一）口服溶液.........................................................................................................................（二）常释制剂：胶囊和片剂.................................................................................................（三）混悬液.............................................................................................................................（四）调释制剂.........................................................................................................................（五）咀嚼片.............................................................................................................................四、特殊问题考虑要点.....................................................................................................................（一）检测物质.........................................................................................................................（二）长半衰期药物.................................................................................................................（三）Cmax出现在首个样品的情况.......................................................................................（四）含酒精饮料对调释制剂的影响.....................................................................................（五）内源性化合物.................................................................................................................（六）口服给药发挥局部作用的药物.....................................................................................以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三）Cmax出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性（bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
生物等效性原理及原则
生物等效性原理及原则生物等效性试验原理和原则1.背景美国对药品质量监管的三项制度安排，使得它在制定和颁布行业法规方面领先于世界。
首先，美国国会授予美国药典（US P）和国家处方集（NF）修订委员会制定药品及其制剂的规格、质量和纯度标准的权利。
尽管USP和NF是私人机构，对美国食品药品监督管理局（FDA）没有管理权。
其次，FDA也由美国国会授权，为开发和制造安全有效的药物制定法规。
最后，主要由美国食品及药物管理局制定，药品生产商实施的药品生产质量管理规范，确保了药品的质量。
FDA还颁布了药品的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）的规范。
所有新药申请（NDAs）和新药补充申请必须通过体外的测试阐明药品在体内的生物利用度，以确保各个批次的质量，通常用溶出度测试的方法。
表5.1展示了各种监管法规对不同注册类型的要求。
需要需要需要需要需要根据联邦食品、药品和化妆品（FD&C）法案第505（b）节的规定，提交NDA或新动物药品申请（NADA）必须记录BA(21CFR320.21(a))。
如果药品获得批准，NDA药品可能随后成为参比制剂（RLD）。
根据505（j）章节的规定，申请人提交简化新药申请（ANDA）或简化动物新药申请（AN ADA）时必须达到药学等效，再达到生物等效，才能被视为和RLD 药品治疗等效。
BE是利用相对生物利用度的方法，比较仿制药和参比制剂的体内行为。
（药学等效是指药品含有相同的活性成分、相同的说明书BE在21 CFR 320.1中被定义为“在相似的试验条件下给以相同摩尔剂量的药物后，受试制剂的活性成分、活性分子的吸收速度和程度与参比制剂相比，无显著性差异。
”FDA通常考虑用血浆中的药物浓度作为药物作用位点的浓度的替代指标。
21 CFR 320.24给出了实现BE的途径。
证明生物等效需要综合多项研究证据，如PK、PD、临床试验、体外实验，以及其他能证明等效的研究资料。
2.获得上市许可的等效性文件药学等效的不同厂家的医药产品必须证明治疗等效，才可以相互替换。
《维格列汀片生物等效性研究技术指导原则》
《维格列汀片生物等效性研究技术指导原则》《维格列汀片生物等效性研究技术指导原则》（以下简称《指导原则》）是中国食品药品监督管理局制定的一项技术指导文件，旨在规范维格列汀片（一种抗癌药物）的生物等效性研究工作，确保其安全有效地使用。
《指导原则》的全文共有1200字以上，主要内容包括以下几个方面：1.引言：说明《指导原则》的制定目的、依据和适用范围。
指出该药物具有重要的治疗意义，但由于其特殊性，临床应用中需要谨慎选择药物，并进行生物等效性研究。
2.技术要求：详细阐述进行维格列汀片生物等效性研究的技术要求，包括研究设计、研究对象选择、样本数量和收集、实验方法、数据分析等。
3.质量控制：介绍保证生物等效性研究质量的质量控制措施，包括研究设施和设备、药物样品的制备、实验操作人员的培训和资质要求等。
4.结果评价和解释：对生物等效性研究结果的评价和解释进行详细说明，包括所得数据的统计学分析方法、达标要求的判断标准等。
5.不确定性评价：描述生物等效性研究中的不确定性评价措施，包括因素影响分析、灵敏度分析等，以准确评估研究结果的可靠性。
6.研究报告：要求研究人员制作详尽的研究报告，包括研究设计、实验方法、结果分析等，以便于监管部门对研究工作的审查和评估。
7.持续监测：强调维格列汀片的生物等效性研究是一个持续的过程，监管部门将根据研究结果和临床使用情况对该药物进行持续监测，及时调整使用策略。
8.其他要求：对生物等效性研究中可能遇到的其他问题进行了规范和解答，如合理调整研究方案、参比制剂的选择等。
通过制定《维格列汀片生物等效性研究技术指导原则》，能够更好地规范维格列汀片的生物等效性研究工作，保证监管部门和临床医生对该药物的安全性和有效性有一个准确的评估和认识，有助于进一步提高该药物的治疗效果，并为其他类似药物的研究和审批提供借鉴和参考。
生物等效性研究的统计学指导原则
附件2高变异药物生物等效性研究技术指导原则一、概述化学药物制剂生物等效性评价，通常采用平均生物等效性（Average bioequivalence, ABE）方法，等效标准为受试制剂与参比制剂的主要药动学参数（AUC和C max）几何均值比的90%置信区间落在80.00%~125.00%范围内。
某些药物由于生物利用度过低、酸不稳定、吸收前的广泛代谢等原因，导致一个或多个药动学参数的个体内变异系数（Within-subject coefficient of variation, CV W%）大于或等于30%，称为高变异药物（Highly variable drug, HVD）。
在其他因素不变的情况下，随着个体内变异增加，生物等效性研究所需受试者数量也会相应增加。
对于高变异药物，采用常规样本量和等效性判定标准，有时即使参比制剂与自身相比较，也可能出现不能证明其生物等效的情况。
对于安全性较好、治疗窗较宽的高变异药物，在充分科学论证的基础上和保证公众用药安全、有效的前提下，通过部分重复或完全重复交叉设计，根据参比制剂的个体内变异，采用参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence, RSABE）方法，将等效性判定标准在80.00%~125.00%的基础上适当放宽，可减少不必要的人群暴露，达到科学评价不同制剂是否生物等效的目的。
当采用RSABE方法进行生物等效性评价时，应首先根据药—1 —物体内过程特点等因素，分析造成药物制剂高变异特征的可能原因，结合预试验或文献报道结果，充分论证和评估采用该方法进行生物等效性评价的适用性。
采用部分重复或完全重复交叉设计，在符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）相关要求的条件下，正式试验获得的参比制剂药动学参数个体内变异系数大于或等于30%时，方可适用RSABE方法进行生物等效性评价。
本指导原则旨在为开展以药动学参数为主要终点指标的高变异化学药物生物等效性研究时，如何进行研究设计、样本量估算、统计分析、结果报告等方面提供技术指导。
生物等效性研究的统计学指导原则
附件2高变异药物生物等效性研究技术指导原则一、概述化学药物制剂生物等效性评价，通常采用平均生物等效性（Average bioequivalence, ABE）方法，等效标准为受试制剂与参比制剂的主要药动学参数（AUC和C max）几何均值比的90%置信区间落在80.00%~125.00%范围内。
某些药物由于生物利用度过低、酸不稳定、吸收前的广泛代谢等原因，导致一个或多个药动学参数的个体内变异系数（Within-subject coefficient of variation, CV W%）大于或等于30%，称为高变异药物（Highly variable drug, HVD）。
在其他因素不变的情况下，随着个体内变异增加，生物等效性研究所需受试者数量也会相应增加。
对于高变异药物，采用常规样本量和等效性判定标准，有时即使参比制剂与自身相比较，也可能出现不能证明其生物等效的情况。
对于安全性较好、治疗窗较宽的高变异药物，在充分科学论证的基础上和保证公众用药安全、有效的前提下，通过部分重复或完全重复交叉设计，根据参比制剂的个体内变异，采用参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence, RSABE）方法，将等效性判定标准在80.00%~125.00%的基础上适当放宽，可减少不必要的人群暴露，达到科学评价不同制剂是否生物等效的目的。
当采用RSABE方法进行生物等效性评价时，应首先根据药—1 —物体内过程特点等因素，分析造成药物制剂高变异特征的可能原因，结合预试验或文献报道结果，充分论证和评估采用该方法进行生物等效性评价的适用性。
采用部分重复或完全重复交叉设计，在符合《药物临床试验质量管理规范》（GCP）相关要求的条件下，正式试验获得的参比制剂药动学参数个体内变异系数大于或等于30%时，方可适用RSABE方法进行生物等效性评价。
本指导原则旨在为开展以药动学参数为主要终点指标的高变异化学药物生物等效性研究时，如何进行研究设计、样本量估算、统计分析、结果报告等方面提供技术指导。
生物等效性研究的统计学指导原则
附件1生物等效性研究的统计学指导原则一、概述生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。
目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。
平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。
在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。
例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。
本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。
在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
二、研究设计（一）总体设计考虑生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。
—1 —1.交叉设计生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。
交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。
两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。
表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计周期序列1 21 T R2 R T如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。
重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。
表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计周期序列1 2 31 T R R2 R T R3 R R T—2 —表3 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计周期序列1 2 3 41 T R T R2 R T R T2.平行组设计在某些特定情况下（例如半衰期较长的药物），也可以使用平行组设计。
生物等效性研究的统计学指导原则
附件1生物等效性研究的统计学指导原则一、概述生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。
目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。
平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。
在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。
例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。
本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。
在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
二、研究设计（一）总体设计考虑生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。
1.交叉设计生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。
交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。
两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。
表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计—1 —周期序列1 21 T R2 R T如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。
重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。
表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计周期序列1 2 31 T R R2 R T R3 R R T表3 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计周期序列1 2 3 41 T R T R2 R T R T2.平行组设计在某些特定情况下（例如半衰期较长的药物），也可以使用平行组设计。
11.《维格列汀片生物等效性研究技术指导原则(征求意见稿)》起草说明
《维格列汀片生物等效性研究技术指导原则（征求意
见稿）》起草说明
为构建以指导原则为核心的审评标准体系，进一步规范维格列汀片生物等效性研究，药品审评中心组织起草了《维格列汀片生物等效性研究技术指导原则》，经中心内部讨论并征求专家意见，形成征求意见稿。
现将有关情况说明如下：
一、背景和目的
维格列汀片主要成分为维格列汀，是一种二肽基肽酶IV （DPP-4）抑制剂，主要用于治疗2型糖尿病。
目前，我国尚无本品生物等效性研究技术指导原则。
为进一步规范维格列汀片生物等效性研究，更好地帮助国内企业研发本品，生产出安全、有效、质量可控的药品。
药审中心组织起草了本指导原则，以期为维格列汀片生物等效性研究提供技术指导。
二、起草过程
1
本指导原则由统计与临床药理学部牵头，纳入了中心2020年指导原则制订计划。
核心工作组成员经充分研究后，于2020年6月形成初稿并组织召开改稿会，结合参会专家意见以及中心内部反馈意见，并经部门技术委员会审核，形成征求意见稿。
三、主要内容与说明
本指导原则旨在为维格列汀片生物等效性研究提供具有操作性和科学性的技术指导，主要内容包括研究设计、受试者选择、给药剂量、给药方法、血样采集、检测物质、生物等效性评价以及生物等效性研究豁免。
维格列汀片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。
1。
(完整word版)1.生物等效性研究的统计学指导原则 2018年第103号 2018-10-17
附件1生物等效性研究的统计学指导原则一、概述生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T）与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。
目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性（Average Bioequivalence, ABE）方法。
平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平，未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。
在某些情况下，可能需要考虑其他分析方法。
例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性（Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。
本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导，是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。
在开展生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。
二、研究设计（一）总体设计考虑生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。
—1 —1.交叉设计生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。
交叉设计的优势包括：可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚；在样本量相等的情况下，使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。
两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计，见表1。
表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计周期序列1 21 T R2 R T如果需要准确估计某一制剂的个体内变异，可采用重复交叉设计。
重复交叉设计包括部分重复（如两制剂、三周期、三序列）或者完全重复（如两制剂、四周期、两序列），见表2和表3。
表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计周期序列1 2 31 T R R2 R T R3 R R T—2 —表3 两制剂、四周期、两序列重复交叉设计周期序列1 2 3 41 T R T R2 R T R T2.平行组设计在某些特定情况下（例如半衰期较长的药物），也可以使用平行组设计。
最新药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则1生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。
生物等效性是指一种药物2的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力3学参数没有明显的统计学差异。
4口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工5艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、6溶剂、助悬剂等。
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证7含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。
生物利用度与生物等效性概念虽不完全8相同，但试验方法基本一致。
为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制定9本指导原则。
何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁10布的法规要求进行。
11进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供12机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。
13一、生物样品分析方法的基本要求14生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物15等效性试验成功的关键。
首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS联用16技术，一般应采用内标法定量。
必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。
17由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢18物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质19和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。
201．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和21相应的代谢物不得干扰样品的测定。
对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白22生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。
对于复方制剂23应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。
生物等效性实验指导原则
生物等效性试验生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。
生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段，其作用可能稍有差别,但究其根本，生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法，来比较不同的制剂对药物吸收的影响，以及药物不同制剂之间的差异，以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性，即不同制剂之间的可替换性。
按照《药品注册管理办法》的要求，属于化学药品注册分类5、注册分类6的口服固体制剂需要进行生物等效性研究。
《仿制药生物等效性试验指导原则2012版》目录第1章序言第2章专业用语第3章试验部分A．口服普通制剂与肠溶制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法1）试验计划2）例数3）受试者4）给药条件a.给药量b.给药方法①单次给药②多次给药5）测定a.体液采集b.采集次数与时间c.测定成分d.分析方法6）停止给药时间2．评价方法1）等效性评价参数2）生物学等效性判定范围3）统计学分析4）等效性判定III.药效学试验IV.临床试验V.溶出试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件1）酸性药物制剂2）中性或碱性药物制剂、包衣制剂3）难溶性药物制剂4）肠溶制剂4．溶出行为等效性的判定VI.生物等效性试验报告的记录事项1．供试样品2．试验结果1）试验目的2）溶出试验3）生物等效性试验4）药效学试验结果5）临床试验结果B．口服缓释制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验1．试验方法2．评价方法1）生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2）等效性判定III.药效学试验及临床试验IV.溶出度试验1．试验次数2．试验时间3．试验条件4．溶出行为等效性的判定V.生物等效性试验报告的记录事项C．非口服制剂I.参比制剂与试验制剂II.生物等效性试验III.药效学试验及临床试验IV.溶出替代试验及物理化学常数测定V.生物等效性试验报告记录事项D．可豁免生物等效性试验的制剂附件图1 生物等效性试验研究决策树图2 溶出行为相似性判定图3 口服缓（控）释制剂溶出曲线同等性判定序言本指导原则为仿制药生物等效性试验（以下简称“BE试验”）实施办法的基本原则。
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则
指导原则编号：【H】G C L 2-1化学药物制剂人体生物利用度和生物 等效性研究技术指导原则二○○五年三月目 录一、概述 (1)二、生物利用度和生物等效性基本概念及应用 (2)三、生物利用度和生物等效性研究方法 (4)四、生物利用度和生物等效性研究具体要求 (6)（一）生物样本分析方法的建立和确证 (6)（二）实验设计与操作 (11)（三）数据处理及统计分析 (17)（四）结果的评价 (20)（五）临床报告内容 (21)五、特殊制剂 (22)（一）口服缓控释制剂 (22)（二）特殊活性成分制剂 (24)（三）复方制剂 (25)六、结语 (25)七、名词解释 (25)八、参考文献 (26)九、著者 (28)化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则一、概述药物制剂要产生最佳疗效，其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。
大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的，作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系，因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数，间接预测药物制剂的临床治疗效果，以评价制剂的质量。
允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。
生物利用度（Bioavailability BA）是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。
过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件，使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证，尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原创制剂进入临床使用的时候。
鉴于药物浓度和治疗效果相关，假设在同一受试者，相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度，并产生相同的疗效，那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性，即生物等效性（Bioequivalence BE）。
BA和BE 研究已经成为评价制剂质量的重要手段。
生物等效性研究的统计学指导原则
一、概述 生物等效性（Bioequivalence, BE）研究是比较受试制剂（T） 与参比制剂（R）的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围 内的研究，可用于化学药物仿制药的上市申请，也可用于已上市 药物的变更（如新增规格、新增剂型、新的给药途径）申请。 目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性 （Average Bioequivalence, ABE）方法。平均生物等效性方法只 比较药代动力学参数的平均水平， 未考虑个体内变异及个体与制 剂的交互作用引起的变异。在某些情况下，可能需要考虑其他分 析方法。例如气雾剂的体外 BE 研究可采用群体生物等效性 （Population Bioequivalence，PBE）方法，以评价制剂间药代动 力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。 本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生 物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导， 是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。 在开展 生物等效性研究时，除参考本指导原则的内容外，尚应综合参考 《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等 效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原 则》等相关指导原则。 二、研究设计 （一）总体设计考虑 生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。
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周期 1 T R 2 R T 3 T R 4 R T
的样本量估计可参考一般连续型变量的样本量计算公式。 如果使用的分析方法没有明确的样本量计算公式， 也可以采 用计算机模拟的方法估计样本量。 （三）受试者脱落 为了避免研究过程中因受试者的脱落导致样本量不足， 申请 人在进行样本量估计时应考虑适当增加样本量。 一般情况下，试验开始后不应再追加受试者。已分配随机号 的受试者通常不可以被替代。 （四）残留效应 使用交叉设计进行 BE 研究通过每个受试者自身对照来增加 比较的精度， 其基本假设是所比较的制剂在下一周期试验时均不 存在残留效应，或残留效应相近。如果交叉设计中存在不相等的 残留效应，那么对于 GMR 的估计可能有偏。 研究设计时应避免发生残留效应。如果发现存在残留效应， 申请人应当分析产生的可能原因，提供相应的判断依据，评估其 对最终结论的影响。 三、数据处理和分析 （一）数据集 数据集事先需要在方案中明确定义， 包括具体的受试者剔除 标准。一般情况下，BE 研究的数据集应至少包括药代动力学参 数集（ Pharmacokinetics Parameter Set，PKPS） 、生物等效性集 （Bioequivalence Set， BES） 。 用于不同药代动力学参数分析的受 试者数量可能不同。 药代动力学参数集（PKPS） ：包括接受过至少一次研究药物 的受试者中获得的药代动力学参数数据集。 本数据集的作用在于
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一、概述 (1)
二、人体生物等效性试验设计 (1)
（一）研究类型 (1)
（二）受试人群 (1)
（三）给药剂量 (1)
（四）给药方法 (1)
（五）血样采集 (1)
（六）检测物质 (2)
（七）生物等效性评价 (2)
（八）其他考虑 (2)
三、人体生物等效性研究豁免 (2)
四、参考文献 (2)
一、概述
维格列汀片（Vildagliptin Tablets）主要用于治疗2型糖尿病，是一种二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，主要成分为维格列汀。
维格列汀片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。
二、人体生物等效性试验设计
（一）研究类型
建议采用单次给药、两制剂、两周期、两序列交叉试验设计，进行空腹和餐后人体生物等效性研究。
（二）受试人群
健康受试者。
（三）给药剂量
采用申报的最高规格单片服用。
（四）给药方法
口服给药。
（五）血样采集
合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。
（六）检测物质
血浆中的维格列汀。
（七）生物等效性评价
建议采用平均生物等效性（average bioequivalence, ABE）方法，以维格列汀的C max、AUC0-t、AUC0-∞为评价指标，生物等效性接受标准为受试制剂相比参比制剂的C max、AUC0-t 和AUC0-∞的几何均值比90%CI在80.00%-125.00%范围内。
（八）其他考虑
建议评估试验过程中发生低血糖的风险，若有相应的监测或预防措施，应进行详细记录。
三、人体生物等效性研究豁免
不适用。
四、参考文献
1. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Alogliptin Benzoate. Jul. 2014.
2. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Linagliptin.Sep.2012.
3. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Saxagliptin Hydrochloride. Sep.2012.
4. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Sitagliptin Phosphate. Jul. 2010.
5. European Medicines Agency.Sitagliptin film-coated
tablets 25, 50 and 100 mg product-specific bioequivalence guidance.Apr.2016.
6.国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》.2016.
7.国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》.2018.。