依折麦布杂质经验总结分享
依折麦布有关物质的合成_郝晨洲
收稿日期：2014－12－15作者简介：郝晨洲（1988－），男（汉族），博士研究生；*通讯作者：赵冬梅（1967－），女（汉族），博士，教授，博士生导师，主要从事抗肿瘤和心脑血管系统药物的设计与合成研究，Tel ：（024）23986413，E-mail ：dongmeiz-67@ 。
文章编号：1005－0108（2015）03－0211－05DOI ：10．14142/j．cnki．cn21－1313/r．2015．03．011依折麦布有关物质的合成郝晨洲，宋帅，冯岩，程卯生，赵冬梅*（沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室，辽宁沈阳110016）摘要：目的合成4个依折麦布的有关物质。
方法在参考依折麦布相关合成报道的基础上，以依折麦布或市售依折麦布中间体1-（4-氟苯基）-3（Ｒ）-［3-（4-氟苯基）-3-氧代丙基］-4（S ）-（4-苄氧基苯基）-2-氮杂环丁烷酮、（S ）-3-［5-（4-氟苯基）-5-羟基-1-氧代戊基］-4-苯基-2-口恶唑烷酮为原料，经多步反应分别制得依折麦布的4个有关物质：依折麦布的3'位羟基差向异构体3'-Ｒ-依折麦布、脱氟依折麦布，以及两个依折麦布的降解产物。
结果与结论目标化合物经1H-NMＲ、13C-NMＲ及MS 谱确证，纯度均大于99%。
设计的合成路线方法简单、条件温和、原料易得。
合成的有关物质将为依折麦布原料药质量控制研究提供物质基础。
关键词：依折麦布；有关物质；合成中图分类号：Ｒ914文献标志码：A依折麦布（ezetimibe ，1）化学名称为1-（4-氟苯基）-3（Ｒ）-［3-（4-氟苯基）-3（S ）-羟丙基］-4（S ）-（4-羟基苯基）-2-吖丁啶（氮杂环丁烷）酮，国内商品名为益适纯，是由先灵葆雅（Schering-Plough ）公司和默克（Merck ）公司共同研制开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂，于2002年被美国FDA 批准上市［1］。
HPLC测定依折麦布辛伐他汀片中6-氧代辛伐他汀含量
国外医药抗生素分册2021年1月第42卷第1期.59.HPLC测定依折麦布辛伐他汀片中6■氧代辛伐他汀含量文随方，朱峰(海南通用三洋药业有限公司，海口570312)摘要：目的建立高效液相色谱法测定依折麦布辛伐他汀片中6-氧代辛伐他汀的含量。
方法采用Phenomenex Luna Phenyl Hexyl柱(150X4.6mm,3pm),流动相A为0.025mol/L磷酸二氢钠溶液-乙睛(80:20),流动相B为乙睛，进行梯度洗脱，流速为1.5mL/min,检测波长为290nm,柱温为30°C,进样量为lOOyL。
结果6-氧代辛伐他汀在0.02ng/mL~8ng/mL范围内与其峰面积成良好的线性关系(尸0.99998,”=6),平均回收率为98.27%,RSD为4%。
结论该方法简便，准确，重复性好，可用于依折麦布辛伐他汀片中6-氧代辛伐他汀的质量控制。
关键词：高效液相色谱法；依折麦布辛伐他汀片；6-氧代辛伐他汀中图分类号：R979.9文献标志码：A文章编号：1001-8751(2021)01-0059-03Content Determination of6-Oxo Simvastatin in Ezetimibe andSimvastatin Tablets by HPLCWen Sui-fang,Zhu Feng(China Meheco Sanyang Phanna Co.,Ltd.Haikou570312)Abstract:Objective To establish a method for the content determination of6-Oxo Simvastatin in Ezetimibe and simvastatin tablets by HPLC.Method Phenomenex Luna Phenyl Hexyl(150x4.6mm,3|im)column was used with mobile phase A consisted of0.025mol/L Sodium dihydrogen phosphate solution-acetonitrile(80:20),and mobile phase B consisted of acetonitrile gradient elution at flow rate of1.5mL/min.The detection wavelength is290nm,the column temperature is30°C,and the injection volume is lOOpL.Results The linear rang of6-Oxo Simvastatin was 0.02gg/mL~8gg/mL(r=0.9999&n=6),the average recovery was9&27%,and the RSD was4%.Conclusion The method is simple,reliable,accurate and can be used in the quality control of6-Oxo Simvastatin in Ezetimibe and simvastatin tablets.Keywords:HPLC;Ezetimibe and simvastatin tablets;6-Oxo Simvastatin依折麦布辛伐他汀片是由依折麦布和辛伐他汀组成的复方制剂，依折麦布是选择性胆固醇吸收抑制剂，能抑制外源性胆固醇的吸收。
调脂治疗的新途径：依折麦布
调脂治疗的新途径：依折麦布汇报人：2023-12-18•引言•依折麦布概述•调脂治疗现状及问题目录•依折麦布在调脂治疗中的应用•依折麦布调脂治疗的临床研究•结论与展望01引言0102研究背景现有的调脂药物如他汀类药物在临床应用中存在一定的局限性，因此需要寻找新的调脂治疗途径。
血脂异常是心血管疾病的重要危险因素，调脂治疗是预防和治疗心血管疾病的重要手段。
探讨依折麦布与其他调脂药物的联合应用对血脂异常的治疗效果和安全性。
依折麦布作为一种新的调脂药物，对于血脂异常的治疗具有重要的理论和实践意义。
研究依折麦布与其他调脂药物的联合应用，有助于为临床提供更多、更好的调脂治疗方案，提高心血管疾病的防治效果。
02依折麦布概述依折麦布是一种口服的、选择性胆固醇吸收抑制剂作用于小肠绒毛刷状缘，抑制胆固醇的跨膜转运和内源性胆固醇的吸收降低血浆胆固醇水平，尤其是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）依折麦布简介调节血脂降低血浆总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和载脂蛋白B（ApoB）水平，同时升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）水平。
抑制胆固醇吸收通过抑制小肠绒毛刷状缘的胆固醇转运蛋白，减少肠道内胆固醇的吸收。
保护心血管通过降低血浆胆固醇水平，减少心血管事件的发生风险。
用于高胆固醇血症患者的调脂治疗，降低血浆胆固醇水平，预防心血管事件的发生。
调脂治疗联合治疗特殊人群与胆酸螯合剂、他汀类药物等联合使用，提高降脂效果，减少不良反应。
适用于儿童、老年人、糖尿病患者等特殊人群的调脂治疗。
03020103调脂治疗现状及问题通过抑制胆固醇合成酶，减少胆固醇的合成和积累。
他汀类药物通过增加细胞膜上低密度脂蛋白（LDL）受体的表达，促进LDL的清除。
贝特类药物通过阻止肠道对胆固醇的吸收，降低血液中胆固醇的水平。
胆酸螯合剂传统调脂治疗药物调脂治疗面临的问题药物副作用传统调脂治疗药物可能产生副作用，如肝损伤、肌肉疼痛等。
药物耐受性部分患者对传统调脂治疗药物产生耐受性，需要增加剂量或更换药物。
依折麦布生产中杂质研究与控制的工艺设计方案
依折麦布生产中杂质研究与控制的工艺设计方案依折麦布,英文名Ezetimibe,化学名1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟丙基]-4(S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮,属于单环β-内酰胺类胆固醇吸收抑制剂,一般与他汀类联用,用于高血脂症的治疗。
吉林博大伟业制药根据市场发展需要本着制药惠民的宗旨,开展了依折麦布仿制药的研发生产工作,本文着重介绍了依折麦布原料药生产工艺中杂质研究及控制。
纵观国内外文献报道的多种依折麦布合成路线,都存在一些缺点,我们根据现有文献方法,结合自身实验及生产条件,并规避了某些专利限制,设计出了一条合理的工艺合成路线。
由于依折麦布原料药在国内外药典均未有记载,所以我们根据国家进出口药品注册标准及相关文献报道,制订了企业内部依折麦布有关物质检测方法,可准确测定依折麦布有机杂质。
对本公司生产的连续十批依折麦布样品进行检测,初步了依折麦布原料药中杂质的概况。
确定依折麦布原料药中存在6种主要杂质,含量均大于0.10%的规定杂质限量,且都源于生产工序中。
利用闪式柱、半制备薄层板、半制备HPLC仪对这6种杂质分别进行分离与富集,得到含量较高的杂质提取品。
通过多种检测手段初步确定杂质结构,根据已有结构式对6种杂质进行合成制备,并通过与提取品进行熔点、NMR、MS等检测结果的对比确认杂质结构。
确定了 6种杂质分别为依折麦布开环杂质、脱氟杂质、碱化杂质、依折酮杂质、中间体YZ-7残留杂质和脱醇杂质,进而通过杂质产生机理研究及验证实验确定了这6种杂质产生的机理,发现6种杂质均来自最后两步的脱硅烷保护和脱苄基保护生产工艺中。
因此,我们对生产中最后两步工艺进行了优化。
根据依折麦布有机杂质的分析结果通过单因素实验和多因素正交实验对生产流程中各因素条件进行摸索调整。
通过与原工艺条件产品中杂质含量进行对比,发现工艺优化后依折麦布原料药产率稳定,主要杂质含量显著降低,也没有新杂质产生,提高了该产品的质量。
多替拉韦杂质经验总结分享
多替拉韦杂质总结分享
序号
名称
CAS
分子式
规格
用途
结构式
1
Dolutegravir Impurity 1
1863916-88-4C20H20FN3O5
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
2
Dolutegravir Impurity 2
1357289-29-2
C20H19F2N3O
5
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
3
Dolutegravir Impurity 3
2244161-71-3C20H21N3O5
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
4
Dolutegravir Impurity 4
2244161-72-4
C20H19F2N3O
5
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
5
Dolutegravir Impurity 5
1309560-49-3
C20H19F2N3O
5
10mg 25mg 50mg 100mg
研发申报
湖北瑞诺医药---专注杂质对照品、标准品：①布地奈德杂质②氟替卡松杂质③特布他林杂质④卡泊三醇杂质⑤托法替布杂质q：300-
⑥伐地那非杂质⑦恩格列净杂质⑧卡托普利杂质⑨阿维巴坦杂质⑩孟鲁司特钠杂质-8058-⑪依折麦布杂质⑫普瑞巴林杂质
⑬替卡格雷杂质
⑭达比加群杂质
⑮匹伐他汀钙杂质
-303
⑯氟维司群杂质......等更多项目品种
并代理：CP/EP/USP/TRC/TLC/MC/LGC/RHINO 等品牌。
高效液相法测定依折麦布片的含量
明 在 ６ｈ内样 品溶 液基 本 稳 定 ， 定 性 良好 。 稳
４ 讨
论
３４ ．
准确度
４ １ 对依 折 麦布对 照 品 ．
１ ０ｍ ／ ｎ Ｔ ｅｒｓｌｓｏ ｅ ｚｔ ｉｅｈ ｄａｌ ｅｒ ａｇ ｆ ２ ｇ ｍ ｉ ｅ ｎｒｃｖ ｒ ｏ ９ ． ％ （ Ｓ ＝ ． Ｌ ｍｉ． ｈ ｕ ｈｗ ｄｅｅ ｍ ｂ ａ ｎ ａ ｒｎ ｅｏ ｅ ｔ ｉ ｉ ２～ ０ ／ Ｌｗ ｔ ａｍ ａ ｅｏｅｙ ｆ ９ ４ ｈ ＲＤ
ａ ｏｒｔ ｌｔ ｎｏ ｚｔ ｉｅｉ ｃ ｌ （ ｍ， ． ｍ× ５ ｎｉ ｃａ ｃｅ ｉ ｆ ｅ ｍ ｂ ａＣ８ ｏ ｍｎ ５ ｓ ｉ ｕｏ ｅ ｉ ｎ １ ｕ ４ ６ ｍ ２ ０ｍｍ） ｕｉｇａｍｏｉ ｈ ｓ ｏ ｐ ｓｉｎｏ ｃｔ－ ， ｓ ｂｌ ｐ ａｅｃｍ ｏｉｏ ｆ ｅｏ ｎ ｅ ｔ ａ
记 录色谱 图 ， 计算其 回收率。结果 见表 １ 。
表 １ 依 折 麦 布 准 确 度 测 定 结 果
４ ２ 根 据依 折麦布 的 理化性 质 ．
依折麦布几乎不溶水 ， 但可溶于 乙腈 ， 故选择 乙腈作 为本 品 的含 量 测 定 溶 剂 。
４ ３ 采用 乙腈一 水作 为流动 相 ．
按处方 ， 精密称取 空 白辅 料适 量 ， ２ ２项 下方 法测 定 ， 按 ． 记 录色谱图 。结果显示辅 料在 主峰吸 收处 无吸 收， 干扰 本 品含 不
１ ２ 仪 器 ．
光 度 计 ，Ｔ ２ Ｄ 分 析 天 平 。 Ｂ １５
岛津 ２ Ａ高效液相色谱仪 ，Ｕ一１０ 双光束 紫外 可见分光 量 的测 定 。 ０ Ｔ ９１
依折麦布的研究 ppt课件
研究全称 研究药物 研究人群 主要终点 研究疗程
依折麦布与辛伐他汀联用治疗家族性高胆固醇血症(Ezetimibe aNd
simvastatin in Hypercholesterolemia enhANces atherosClerosis rEgression )
依折麦布 10 mg/天 + 辛伐他汀 80 mg/天 vs. 辛伐他汀 80 mg/天 + 安慰剂
Apo A1
自基线变化率
辛伐他汀80 -31.9±0.8 -39.1±0.9
依折麦布/辛伐他汀10/80 -45.3±0.8 -55.6±0.9
-23.2
-29.8
7.8±0.9 -33.1±0.9 6.9±0.8
10.2±1.0 -46.7±0.9 6.3±0.8
P值 <0.01 <0.01 <0.01
19
SEAS观察结果引发的思考
降脂治疗会不会增加 癌症发生和死亡风险？
ppt课件
20
他汀荟萃分析癌症发生的相对风险
ppt课件
21
Peto R et al, NEJM 2008;359:1357-66.
荟萃分析证实依折麦布研究中肿瘤发生 的相对风险未随时间而增加
ppt课件
22
Peto R et al, NEJM 2008;359:1357-66.
联合治疗组 10/40 mg 914 836
对照组
895 814
732 635 55 725 611 58
ppt课件
16
Rossebo A B et al, NEJM 2008; 359:1343-1356
SEAS 次要终点: 缺血性心血管事件
胆固醇吸收抑制剂依折麦布联合辛伐他汀更显著
胆固醇吸收抑制剂依折麦布联合辛伐他汀更显著第一个胆固醇吸收抑制剂——依折麦布胆固醇吸收抑制剂——依折麦布（ezetimibe），是一类全新的降胆固醇药物。
众所周知，人体内的胆固醇主要有两种来源，一种来源是肠道内吸收膳食和胆汁中的胆固醇，另一种来源是肝脏和外周组织中产生的胆固醇。
肠道内吸收的胆固醇大约2/3来源于胆汁，1/3来自膳食。
他汀类药物的主要作用途径是抑制肝脏中的胆固醇合成，而第一个胆固醇吸收抑制剂——依折麦布，则是通过选择性地抑制胆固醇在肠道中的吸收而发挥作用（见图1）。
依折麦布作用于小肠细胞的刷状缘，可选择性抑制胆道和食物中的胆固醇吸收，而不影响对脂溶性维生素、甘油三酯和胆酸的吸收。
由于依折麦布减少了小肠上皮细胞对胆固醇的摄取和吸收，因此，使肠道中的胆固醇排泄增加，同时减少了胆固醇向肝脏的转运。
依折麦布的作用特点是：口服吸收后进入肝肠循环，反复进入肠道的作用部位，其糖脂化代谢产物也具有药物活性，进一步阻止胆固醇的吸收。
依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，与其他药物间相互作用少，安全性和耐受性良好。
依折麦布的半衰期为22小时，每天服用10mg，可以抑制胆固醇吸收平均达54%，可使LDL-C降低18%左右。
两项依折麦布单药治疗的Ⅲ期临床试验的荟萃分析显示，对于原发性高胆固醇血症患者，每天10mg治疗12周，可降低LDL-C18.2%，并显著降低甘油三酯（TG）和载脂蛋白B水平。
10mg依折麦布与他汀联用，可使原发性高胆固醇血症患者LDL-C降低25%，家族性高胆固醇血症患者LDL-C降低21%（P<0.001）。
依折麦布与他汀类合用对HDL-C和TG的作用也进一步增强。
法国MichelFarnier教授评论说：“在高脂血症治疗方法中，胆固醇吸收抑制剂是一项令人振奋的发明。
对病人的脂质异常能产生更有效的治疗效果，同时又能减少对大剂量他汀类的需要。
胆固醇吸收抑制剂可能成为病人新的选择。
依折麦布临床证据-修后
Rosen JB, et al. Diab Vasc Dis Res. 2013.
百分率（% ）
台湾回顾性研究
依折麦布联合他汀对ACS心血管事件的影响：
一项为期3年，基于人群的台湾回顾性队列研究
Lin CF, et al. Clin Ther. 2011;33:1120-1131.
依折麦布联合他汀对 ACS患者心血管事件的影响
他汀与胆固醇吸收抑制剂联 合治疗—
针对极高危人群的临床证据
DYSIS-CHINA结果显示：达标率仍不乐观
• 整体人群达标率为62.2%；极高危患者达标率不足4成
100%
90% 80%
74.0% 62.2% 55.9% 91.7%
达标率（%）
70% 60% 50% 40% 30% 20%
38.1%
10%
Shering-Plough Products LLC, Las Piedras, PR 00771.
【进口药品注册证号】
【不良反应】
在为期8-14周的临床研究中，3551名患者每天单 独或与他汀类或与非诺贝特类联合应用本品 10mg，研究结果表明：患者普遍对本品耐受 性良好，不良反应轻微或呈一过性。其副作 用的总体发生率与安慰剂相似，试验组由不 良反应导致的试验终止率与安慰剂组相当。
研究设计：为期12周的随机、双盲、活性药物对照试验。共纳入800例经辛伐他汀20mg/d或阿托伐他汀10mg/d治疗不 达标的糖尿病伴CVD患者，其中320例接受依折麦布10mg/辛伐他汀20mg、160例接受他汀药物剂量加倍（辛伐他汀 40mg或阿托伐他汀20mg）、320例接受换用瑞舒伐他汀10mg。
进口药品注册证号：H20110326
总结
影响依折麦布片溶出度的关键工艺参数研究
影响依折麦布片溶出度的关键工艺参数研究冷柏榕;严相平【摘要】Objective To investigate the influence of critical process parameters for Ezetimibe Tablets dissolution. Methods The ratio of lactose and microcrystalline cellulose ( A ) , binder concentration ( B ) , pressure ( C ) , particle diameter of raw material ( D ) was investigated by orthogonal test and the influence of the cosolvent on the Ezetimibe Tablets dissolution was investigated by single factor method. Results The best prescription was A ( 70:8 ) , B ( 5%) , C ( 40-60 N ) , D ( 10 μm ) . The amout of lauryl sodium sulfale was 2%. In the many fac-tors, the particle diameter is the critical process parameter for Ezetimibe Tablets dissolution. Conclusion Particle diameter is the critical process parameters in affecting Ez etimibe Tablets dissolution, it should be controlled the D90<10μm.%目的考察影响依折麦布片溶出度的关键工艺参数.方法采用正交试验法考察乳糖与微晶纤维素比例(A)、黏合剂浓度(B)、制片压力(C)和原料药粒径(D)及单因素法考察助溶剂对依折麦布片溶出度的影响.结果最佳处方为A(70:8),B(5%),C(40~60 N),D(10μm),且溶剂十二烷基硫酸钠用量为2%.在诸多因素中,原料粒径对依折麦布片溶出度的影响最为关键.结论原料药粒径是影响依折麦布片溶出度的关键工艺参数,需控制粒径至D90小于10μm.【期刊名称】《中国药业》【年(卷),期】2017(026)007【总页数】3页(P12-14)【关键词】依折麦布;粒径;溶出度;工艺参数【作者】冷柏榕;严相平【作者单位】南京工业大学江苏省药物研究所,江苏南京 210009;南京工业大学江苏省药物研究所,江苏南京 210009【正文语种】中文【中图分类】TQ460.6;R917依折麦布(ezetimibe)是一类新型降胆固醇药物，是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径[1－4]。
依折麦布降低胆固醇及额外作用
• 生理学表现为代谢和免疫功能不良，并由此导致代谢性疾病
Bays HE et al. Future Cardiology. 2005;1(1):39-59
Bays HE. Expert Rev Cardiovas Ther. 2005;3(3):395-404
Bays HE, et. al. Expert Rev Cardiovas Ther 2008;6:343-68
Apo B
Murphy HC et al. Biochemistry. 2000;39(32):9763–9770.
甘油三酯和胆固醇酯组成 疏水核心
3
循环中Apo B 水平越低越不利于脂质沉积
CV risk increases with increased plasma apo B lipoproteins
40
9
脂病：流行病学
• 为何超重患者会进展为代谢性疾病?
10
脂病：流行病学
• 并非所有超重患者患有代谢性疾病 • 也非所有代谢性疾病患者体重超重
依折麦布
肠道内胆固醇的吸收过程
饮食胆固醇
300–700 mg
胆汁中的胆固醇
1000 mg
肠粘膜细胞内
肠腔中的胆固醇
ACAT抑制剂
酯化胆固醇 胆汁酸
树脂类： 胆汁酸螯合剂
胆固醇
乳糜微粒
胆固醇微团
植物固醇
胆固醇转运蛋白
NPC1L1（胆固醇 转运蛋白）抑制剂
ACAT=acyl-coenzyme A:cholesterol acyltransferase; NPC1L1=Niemann-Pick C1 Like 1 Adapted from Champe PC, Harvey RA. In Biochemistry. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Raven, 1994; Ginsberg HN, Goldberg IJ. In Harrison’s Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill, 1998:2138–2149; Shepherd J Eur Heart J Suppl 2001;3(suppl E):E2–E5; Hopfer U. In Textbook of Biochemistry with Clinical Correlations. 5th ed. New York: Wiley-Liss, 2002:1082–1150; Davis JP et al Genomics 2000;65:137–145.
LDL
Grundy SM et al. NCEP ATP III , Circulation 2004; 110:227-239
降胆固醇有效降低冠心病风险
依折麦布作用机制及药理学概述
(), ( ), ( ).
; ():
Slide 12
依折麦布独特的药物作用机理
同位素标记的 依折麦布局限 在小肠刷状缘
胆固醇
肠内腔
刷状缘 肠上皮细胞
胆固醇从肠内腔转运而来, 在肠上皮细胞内处理
照片提供者 Harry R. Davis, PhD.
• 依折麦布分布在小肠刷状缘并在此 通过抑制胆固醇吸收
• 轻度肝功能不全患者无需调整用药剂量。
• 鉴于依折麦布暴露量增加对中度和重度肝功能不全(评分>)患 者的影响尚未明确，因此不推荐依折麦布用于这些患者
产品说明书
Slide 23
老年人中的药代动力学
• >岁老年人的 及 是岁人群的倍及倍 • 考虑到降低方面比较平缓的量效关系，且即使倍于临床实际
使用剂量，仍未见毒性增大，因此认为这种血药浓度的上升 无临床意义。 • 在老年人中无需调整剂量
• 在肾功能损害患者中无需调整剂量。
产品说明书
Slide 22
肝功能不全患者的药代动力学
• 轻度肝功能不全患者(评分或)服用单剂量依折麦布后，总依折 麦布曲线下面积()较正常人群增加约倍。
• 在对中度肝功能不全患者(评分)的患者进行的为期天的多次给 药研究中，患者每天服用本品，在第天及第天总依折麦布的 曲线下面积较正常人群高出倍。
他汀“6原则”
降低
降低
降低
LDL-C降低 (%)
0
10
20
30
40
50
60
70
80
. (). . . ().
他汀剂量 (mg)
Slide 3
影响他汀类治疗反应的因素
外在因素 （外源性影响）
依折麦布：严防死守胆固醇的吸收，降血脂药物中的终极后卫
依折麦布：严防死守胆固醇的吸收，降血脂药物中的终极后卫不同的降血脂药，行事风格各不相同。
有被称为调脂“基石”的他汀类药物，有专攻甘油三酯的贝特类药物，还有今天讨论的胆固醇吸收抑制剂：依折麦布，论降脂能力，依折麦布甘愿在他汀类药物面前做老二；论在治疗方案中的位次，依折麦布情愿给他汀或贝特类药物当配角。
依折麦布，向来都是与世无争。
一副憨憨模样的依折麦布，就像是一名忠于职守的后卫队员，关键时刻，还得依靠他，确保血脂指标不失守。
他汀类药物的短板，倒逼新药研发人体中的胆固醇，约三分之一从食物中获取，剩下的三分之二由人体自身合成。
如今风头正茂的他汀类药物，如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等，其作用原理，是控制人体自身合成胆固醇的进程，可谓是打蛇打七寸，成为调脂治疗药物中的关键先生。
他汀类药物掐死了大部分的胆固醇来源，但仍旧有一部分胆固醇，通过一日三餐，经过肠道吸收，源源不断地送入人体。
此外，肝脏会将高密度脂蛋白运送回来的胆固醇，通过胆汁分泌排入肠道，这部分胆固醇也会被肠道再次吸收利用，形成“肝肠循环”，进一步推高血脂指标。
肠道对胆固醇的吸收能力，也是决定血脂高低的不可忽视因素。
通过肠道吸收的胆固醇，绕过了他汀类药物的“监管”，成为他汀类药物的作用盲区。
如果能够把这部分的胆固醇来源也给堵住，岂不美哉？理论上可行，开始行动。
用“笨方法”研究出来的“新药”，堵住了肠道吸收胆固醇的大门依折麦布的研发过程，走的是经典的药物研发套路：①海选出某化合物——②对某化合物的化学结构进行分析，大量改造，搞出来一群化合物——③分别测试这群化合物的药理作用，再次筛选——重复②至③的过程，直至满意——④临床试验。
这个过程说起来简单，做起来却是相当的耗费时间与经费，同时风险极大，谁也不能保证“直到满意”能够达到，即便是进入到临床试验阶段，能够顺利完成并上市的，其概率比从普通高中考上重点大学还要小。
依折麦布走的就是这样一条路，先是找到了一种具有抑制酰化辅酶A胆固醇酰基转移酶（ACAT酶）的化合物，这个化合物连先导化合物都算不上，只能说有那么一点点可以利用的苗头，被称之为苗头化合物。
依折麦布
依折麦布及片剂项目简介项目摘要：项目名称高血脂治疗药依折麦布及片剂注册类别3+6国内外注册及上市情况国外：由先灵葆雅和默克公司共同研制，FDA2002年10月批准上市。
国内：2011年7月批准。
益适纯，依折麦布片，10mg 8月江苏豪森申请3+6知识产权情况¾国内无化合物专利，主要为制剂专利、工艺专利、组合物专利。
¾与本项目相关的专利主要为制剂专利和工艺专利，可以绕过，不影响成本。
项目优势¾原发性高胆固醇血症本品作为饮食控制以外的辅助治疗,可单独或与HMG‐CoA 还原酶抑制剂（他汀类）联合应用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症，可降低总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇(LDL‐C)、载脂蛋白B(Apo B)。
¾纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）本品与他汀类联合应用，可作为其他降脂治疗的辅助疗法（如LDL‐C血浆分离置换法），或在其他降脂治疗无效时用于降低HoFH患者的TC和LDL‐C水平。
¾纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症）本品作为饮食控制以外的辅助治疗，用于降低纯合子家族性谷甾醇血症患者的谷甾醇和植物甾醇水平。
项目风险本项目具有一定技术难度，需要技术合作团队较丰富的工作经验。
异形片剂。
预计进度申报：2013年6月；临床（等效性）：2014年。
立项建议¾制剂按6类申报，仅进行生物等效评价，开发周期短。
¾原料工艺成熟，具有技术竞争性。
¾制剂绕过专利，可申请新专利，并形成专利壁垒。
¾跟随SCHERING‐PLOUGH市场开拓步伐，大幅降低销售前期投入，经济效益非常明显。
¾项目研究基础扎实，可保证快速报批。
一、基本信息（一）药物信息：[通用名]：依折麦布片。
[英文名]：Ezetimibe Tablets。
[化学名] ：1‐(4‐氟苯基)‐3(R)‐[3‐(4‐氟苯基)‐3(S)‐羟丙基]‐4(S)‐(4‐羟苯基)‐2‐吖丁啶(氮杂环丁烷)酮。
依折麦布片的副作用
依折麦布片的副作用依折麦布片是第一个也是唯一个胆固醇吸收抑制剂，那么你知道依折麦布片的副作用是什么吗?下面是店铺为你整理的依折麦布片的副作用的相关内容，希望对你有用!依折麦布片的副作用在为期112周的临床研究中，患者每天单独(n=2396)或与他汀类(n=11,308)或与非诺贝特(n=185)联合应用本品10mg，研究结果表明：患者普遍对本品耐受性良好，不良反应轻微且呈一过性，其副作用的总体发生率与安慰剂相似，试验组由不良反应导致的试验终止率与安慰剂组相当。
在单独应用本品的患者(n=2396)中常见的(≥1 /100，<1/10)或不常见的(≥1 /1000，<1/100)与药物相关的不良反应发生率比安慰剂组(n=1159)高、与他汀类联合应用的患者(n=11，308)不良反应发生率高于单独应用他汀的患者(n=9361).单独应用本品：各类检查：不常见的：ALT和/或AST升高;血液CPK升高;γ-谷氨酰基转移酶增加;肝功能检测异常。
呼吸、胸部及纵隔障碍：不常见的：咳嗽。
消化系统异常：常见的：腹痛;腹泻;肠胃气胀。
不常见的：消化不良;胃食管返流;恶心。
肌肉骨骼和结缔组织方面的异常：不常见的：关节疼痛;肌肉痉挛;颈部疼痛。
代谢和营养方面异常：不常见的：食欲不振。
血管异常：不常见的：潮热;高血压。
全身性异常和用药部位异常：常见的：疲倦。
不常见的：胸部疼痛;全身疼痛。
与他汀类联合应用：各类检查：常见的：ALT升高、AST升高。
神经系统异常：常见的：头痛不常见的：感觉异常消化系统异常：不常见的：口干;胃炎。
皮肤和皮下组织异常：不常见的：瘙痒;皮疹;风疹。
肌肉骨骼和结缔组织方面的异常：常见的：肌痛。
不常见的：背痛;肌性肌无力;肢体疼痛。
全身性异常和用药部位异常：常见的：乏力;周围性水肿。
依折麦布片的药理毒理本品是一种口服、强效的降脂药物，其作用机制与其它降脂药物不同(如：他汀类，胆酸螯合剂(树脂类)，苯氧酸衍生物和植物性固醇酯化物)。
复方阿托伐他汀依折麦布胶囊的质量控制
复方阿托伐他汀依折麦布胶囊的质量控制李晗;李继斌;邢正英;戴学文;房志仲【摘要】目的：建立复方阿托伐他汀依折麦布胶囊的质量控制方法。
方法：利用HPLC法测定复方阿托伐他汀依折麦布胶囊中主药的含量与制剂的含量均匀度，色谱条件为：TIANHE®Kromasil C18色谱柱（200 mm×4.6 mm，5μm）；流动相为甲醇-0.05 mol/L KH2PO4（磷酸调节pH至3.0）-乙腈（5∶45∶50）；检测波长为λ=236 nm；流速1.0 mL/min；进样量20μL；柱温为25℃。
结果：阿托伐他汀在1.12~16.8μg/mL的浓度范围内线性关系良好（r=0.9999），依折麦布在1.14~17.1μg/mL的浓度范围内线性关系良好（r=0.9999）；阿托伐他汀和依折麦布的平均加样回收率分别为100.58%和100.64%，RSD分别为1.18%和0.92%。
结论：该HPLC测定条件和含量测定方法能够有效地测定样品的含量，且简便易行。
%Objective:To establish an appropriate method to determine contents of atorvastatin and ezetimibe in compound atorvastatin and ezetimibe capsule. Methods:Content and content uniformity of compound atorvastatin and ezetimibe capsule were determined by an HPLC method, in which a TIANHE®Kromasil C18 column (200mm×4.6 mm, 5μm) was used as stationary phase and a mix of methanol-0.05 mol/L KH2PO4 (adjusted to pH 3.0 with phosphoric acid)-acetonitrile (5∶45∶50) was used as mobile phase. The detection wavelength was 236 nm and flow rate was 1.0 mL/min. Column temper ature was set at 25 ℃. Results:The concentration detection of atorvastatin showed a fine linearity between 1.12-16.8μg/mL (r=0.999 9) , while the concentration detection of ezetimibe showed a fine linearity between 1.14-17.1μg/mL (r=0.999 9);theaverage recoveries of atorvastatin and ezetimibe were 100.58%and 100.64%, respectively, and corresponding RSD values were 1.18%and 0.92%, respectively. Conclusion:The detection method in this study is simple and accuracy, so it is appropriate to be used in the quality control of the compound atorvastatin and ezetimibe capsule.【期刊名称】《天津医科大学学报》【年(卷),期】2016(000)001【总页数】4页(P76-79)【关键词】阿托伐他汀;依折麦布;高效液相色谱法;质量控制;含量均匀度【作者】李晗;李继斌;邢正英;戴学文;房志仲【作者单位】天津医科大学药学院，天津市临床药物关键技术重点实验室，天津300070;天津医科大学药学院，天津市临床药物关键技术重点实验室，天津300070;天津医科大学药学院，天津市临床药物关键技术重点实验室，天津300070;天津医科大学药学院，天津市临床药物关键技术重点实验室，天津300070;天津医科大学药学院，天津市临床药物关键技术重点实验室，天津300070【正文语种】中文【中图分类】R927.2Abstract Objective:To establish an appropriate method to determine contents of atorvastatin and ezetimibe in compound atorvastatin and ezetimibe capsule.Methods:Content and content uniformity of compoundatorvastatin and ezetimibe capsule were determined by an HPLC method,in which a TIANHE誖Kromasil C18column(200 mm×4.6 mm,5μm)was used as stationary phase and a mix of methanol-0.05 mol/LKH2PO4(adjusted to pH 3.0 with phosphoric acid)-acetonitrile(5∶45∶50)was used as mobile phase.The detection wavelength was 236 nm and flow rate was 1.0 mL/min.Column temperature was set at 25℃.Results:The concentration detection of atorvastatin sho wed a fine linearity between 1.12-16.8 μg/mL(r=0.999 9),while the concentration detection of ezetimibe showed a fine linearity between 1.14-17.1μg/mL(r=0.999 9);the average recoveries of atorvastatin and ezetimibe were 100.58% and 100.64%,respectively,and corresponding RSD values were 1.18% and 0.92%,respectively.Conclusion:The detection method in this study is simple and accuracy,so it is appropriate to be used in the quality control of the compound atorvastatin and ezetimibe capsule.Key words atorvastatin；ezetimibe；HPLC；quality control；content uniformity高脂血症是指由于脂肪代谢和运转异常导致血浆中几种类型的脂质高于正常水平的一种疾病。