药物动力学_药效动力学在中医方剂相关领域研究中的应用

【中医多学科研究 】
药物动力学 / 药效动力学在中医方剂相关 领域研究中的应用
1 卢贺起 ， 卢 2 炜 ， 王 3 忠 ， 张国中医科学院中医基础理论研究所，北京 100700 ； 2． 北京大学医学部药学院，北京 3． 中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700 ）
纵观药物 动 力 学 （ PK ） 、 药 效 动 力 学 （ PD ） 在 国 内外发展和演变的 历 程， 以及近年来在中医方剂相 通过大量的文献资料分析 关领域的应用研究 实 际， 分析 、 探讨了 和对中医方剂研究中具体特性的思考， PK 及 PK / PD 结合 模 型 的 原 理 和 方 法， 在中医方剂 研究的热点及今后可 相关领域研究中应 用 的 现 状 、 能的探索方向 。 1 国内外 PK 、 PK / PD 研究现状 药物 动 力 学 （ Pharmacokinetics ，PK ） 是 定 量 地 应用 研究药物体内过程 动 态 规 律 的 药 学 分 支 学 科， 动力学原理研究 药 物 在 体 内 吸 收 、 分 布、 生 物 转 化、 排泄等过程的速度 规 律， 并用数学方程定量地预测 这些过 程 的 性 质 。 药 物 动 力 学 的 起 源 可 追 溯 到 1937 年， 生理学家 Torsten Teorell （ 道 顿·德 瑞 尔 ） 发 “ 表了 物质进入机体的分 布 动 力 学 ” 的 论 文， 首次提 出药 物 在 体 内 的 动 力 学 过 程 。 到 20 世 纪 70 年 代 ［1］ 药物动力学已发展成为一个独立的学科 。 初， 药效动力学 （ Pharmacodynamics ，PD ） 是 药 理 学 是定量地研究体内药物 传统研究的一个重 要 部 分， 的量或浓度与药理效应之间关系的一门学科 。 过去 PD ） 的 研 究 往 往 是 分 别 进 行 或 各 自 这两部分（ PK 、 发展 。 但随着人们对于药物在体内过程认识的不断 深入， 以及 计 算 机 和 分 析 测 试 等 技 术 的 飞 速 发 展，
作者简介： 卢贺起 （ 1959-） ， 男， 副 研 究 员， 理 学 学 士， 从事中 药药理与中医基础研究 。
PK 与 PD 的联合研究成 为 可 能， 特别是在多因素分 析模型在 PK 研 究 中 成 功 应 用 以 后， 以美国加州大 学 Sheiner 教 授 研 究 团 队 于 1981 年 左 右 研 制 的 NONMEM 分析软件为标志［2］ ， 极大地促进了药物动 力学在当代医药学研究 中 的 发 展 。 在 早 期 的 PK 隔 发展到目前具有较坚实的理 室模型研究的基础 上， 论支撑， 具有较强运 算 解 析 能 力 的 群 体 药 物 动 力 学 （ PopPK ） 和 PK / PD 结合模式［3］ 。 1. 1 群体药物动力学 （ Population Pharmacokinetics ，PopPK ） 研究 群体药物动 力 学 是 PK 研 究 领 域 中 发 展 、 变化 1994 年国内才出现首篇 PopPK 方 很快的一个分支， ［4］ 面的 研 究 性 论 文 。 目 前 美 国 食 品 药 品 管 理 局 （ FDA ） 已将 PopPK 相 关 研 究 资 料 列 为 新 药 申 请 必 须汇报的研究报告之一 。 PopPK 的特点在于可以分 析药物进入人体之后与机体之间较深层次的各种相 互关系， 具有传统药物动力学所不具备的一些特质： （ 1 ） 对于 富 集 数 据 组 与 稀 疏 数 据 组 均 可 进 行 分 析； （ 2 ） 临 床 前 的 PopPK 数 据 可 帮 助 外 推 临 床 人 体 试 验； （ 3 ） 影 响 药 物 体 内 过 程 相 关 因 素 的 发 现 可 为 未 来药物的 研 制 与 应 用 提 供 指 南； （ 4 ） PopPK 模 型 的 建立可为临 床 仿 真 研 究 和 各 期 PK-PD 观 察 提 供 基 ［3］ 础等 。 所以， 不仅在 药 物 的 基 础 研 究 中 得 到 了 普 遍重视， 在临床药物 治 疗 与 新 药 研 制 各 阶 段 的 评 价 等方面也得到了具有实际价值的研究结果 。 PopPK 在西药临床与 经过近 20 年的研究发展，
100191 ；
摘要： 纵观药物动力学 、 药效动力学在国内外发展和演变的 历 程， 以及近年来在中医方剂相关领域的应用研究实际， 通过大 量的文献资料和对中医方剂研究中具体特性的思考 、 分析， 探 讨 了 PK 及 PK / PD 结 合 模 型 的 原 理 和 方 法， 在当前中医方剂相关领 域研究中应用的现状 、 研究的热点及今后可能的探索方向或突破点 。 关键词： 药物动力学； 药效动力学； PK / PD 结合模型； 中医方剂 3250 （ 2012 ） 09104004 中图分类号： R289 文献标识码： A 文章编号： 1006-
Applications of Pharmacokinetic / pharmacodynamic in prescriptions related research of traditional Chinese medicine
LU He-qi1 ， LU Wei2 ， WANG Zhong 3 ， ZHANG Ling 1 ， WEI Ya-chuan 1 （ 1 ． Institute of Basic Theroy ，China Academy of Chinese Medicine Science ，Beijing 100700 ，China ； 2 ． Department of Pharmaceutics Peking University ，Beijing 100191 ，China ； 3 ． Institute of Clinical Basic ， China Academy of Chinese Medicine Science ，Beijing ，100700 ，China ） Abstract ： It takes a wide view to develop for pharmacokinetics （ PK ） and pharmacodynamics （ PD ） in exterior and interior country and to explore development in the complex prescription of TCM by PK / PD． It is analysised of data from the devil of a literatures and is thought for the characteristic of the complex prescription of TCM． To analyze and approach the principle for PK and PK / PD in the correlate with researchs for the complex prescription of TCM． The articles is illustrated the status of application ，the latest study hot spots and the exploratory direction． Key words ： pharmacokinetics ； pharmacodynamics ； PK / PD ； the complex prescription of TCM
中国中医基础医学杂志
2012 年 9 月第 18 卷第 9 期
Chinese Journal of Basic Medicine in Traditional Chinese Medicine 1040 September 2012 Vol． 18. No． 9
2012 年 9 月第 18 卷第 9 期 September 2012 Vol． 18. No． 9
中国中医基础医学杂志
Chinese Journal of Basic Medicine in Traditional Chinese Medicine
1041 基础研究中已形成 了 较 为 完 善 的 研 究 模 式， 取得了 有临床实际应用价值的结果 。 如麻醉镇痛药物的联 PopPK 通过 响 应 曲 面 的 模 型 化 方 法 找 到 了 合应用， 具有较好药效又具有较小剂量配伍的药物合用剂量 在保证麻醉效果的同时提高了用药安全性； 氨 范围， 茶碱治疗哮喘的 PopPK 研 究， 降低了各类哮喘病人 减少了药物耐受性的发生； 在器官移 的哮喘发生率， 抗白血病 药 物 甲 氨 蝶 呤 等 方 面 也 开 展 了 植抑制剂 、 ［5 ～ 8］ 。 成功的 PopPK 研究 1. 2 基于机制的 PK / PD 研究 PK / PD 是将 药 物 在 机 体 内 的 量 或 浓 度 的 变 化 与药效强弱进行定量性关连的学科分支 。 药物作用 于机体后存 在 着 多 种 形 式 的 药 效 模 式： （ 1 ） 直 接 效 应模式， 这时药物浓度与药 效 直 接 相 关； （ 2 ） 药 效 滞 这时药物的 药 效 强 度 对 于 浓 度 的 变 化 具 有 后模式， 一定的时间延后， 滞后产生的原因可以因为药物向 也可因为药物通过影响 作用部位的转移需 要 时 间， 体内的一些 信 号 通 路 的 方 式 间 接 产 生 药 效； （ 3 ） 复 这时药物浓度与部分药效指标直 合效应表现模式， 接相关， 而另一些药 效 指 标 则 有 滞 后 或 与 药 物 浓 度 无明显量效对应 关 系 。 在 目 前 开 展 的 研 究 中， 第三 种复合效应涵盖了 多 种 药 物， 特别是中医方剂在临 床治疗时的实际情况， 具有直接的临床研究意义 。 1. 3 响应曲面模型的研究 响应曲面研究是近 10 年来随着计算机分析 、 统 计学方法的高速发展和融合， 针对复杂 PK / PD 关系 解释药物与药物间的相互作 时的一个系列的研 究， 用， 药物与机体间的相互作用， 机体对药物作用后自 身调节作用等多种相互作用后表现药效关系的一种 PK / PD 研 究 方 法， 主 要 依 靠 非 线 性 分 析， 建立一种 、 三维的形象表达模 式， 来 说 明 诠 释 某 一 时 段、 某一 它的突出作 多因素作用下所表 现 出 的 一 个 共 交 集， 用是可比较接近真实地揭示某些复杂特别是多因素 ［9］ 相互影响下药效表现的规律 。 1. 4 模型化和 仿 真 在 基 于 模 型 新 药 研 发 中 的 应用 模型化是针对 所 得 到 的 数 据， 在一定科学假设 的基础上建立模型 的 过 程， 而仿真则是模型化的逆 过程， 即在建立的模型中改变给药条件或对象， 模拟 出可能的结果 。 这方面的探讨包括新药基础研发和 临床验证两个方面， 针对的问题是常规新药研发中 逐年升高的成本与风险 。 通常一个新药的成功上市 需要 10 年 以 上 的 时 间 和 10 亿 以 上 的 美 元， 这一过 竞争十分剧烈 。 近年来， 人们提 程的成功率却很低， 出了 基 于 模 型 的 药 物 研 发 的 理 念， 利 用 PopPK 和 PK / PD 的模型化与仿真 手 段， 使得药物的研发由以 往依靠经验的摸索到由模型伴随或指导下的理性设 计与预测， 可以明显地降低研究的时间 、 人力和资金 成本， 规避或降低试验中可能出现的各种风险， 对于 提高药物的研发效率起到了非常好的促进作用 。 在临床前新药 研 发 阶 段， 主要针对候选化合物 的有效性 、 安全性和生物药剂学 / 药物动力学行为进 行筛选与评价， 成 功 的 范 例 已 有 很 多。 值 得 指 出 的 PK / PD 理念与方法的 应 用 极 大 地 提 高 了 研 究 的 是， 降低了研究成本， 减少了研究的盲目性和潜在 效率， ［10］ 。 风险， 显示出较大的应用价值 2 PK 和 PK / PD 技术或原理在中医方剂相关 领域的研究及探索 2. 1 中医方剂临床的 PK 和 PK / PD 研究 在国内开展中医相关方 药 真 正 意 义 上 的 PK 和 PK / PD 研 究 应 该 起 步 于 上 世 纪 的 80 年 代 中 期， 而 ［11 ， 12］ 。 专门介绍 相 关 研 究 的 专 著 则 在 90 年 代 以 后 文献检索结果显示， 国内近 10 年公开发表的有关中 医临床方剂的 PK 和 PK / PD 研究仅有 10 余篇， 比较 文爱东等人对羟基 有代表意义的研究有： （ 1 ） 乔逸 、 红花黄色素 A 在 健 康 人 体 中 药 效 学 与 药 动 学 的 研 HSYA 有改善血液流变学及 抗 凝 血 的 作 用， 究表明， 其体内代谢过程符 合 二 室 模 型， 高、 中、 低单剂量组 体 内 平 均 驻 留 时 间 相 近， 的 消 除 半 衰 期 较 快， AUC 0-15 、 AUC 0-∞ 和 Cmax 均 与 剂 量 呈 线 性 关 系［13］ ； （ 2 ） 高蕊 、 王书臣等人 根 据 丹 参 酚 酸 B 在 体 内 半 衰 12h 内 药 物 基 本 从 体 内 消 除 的 基 础 PK 期小 于 2h ， 研究结果设计临床给药方案， 采用随机对照的方法， （ 20 ） 试验组 例 丹 参 多 酚 酸 盐 200mg ， 静 脉 滴 注， 每 对照组（ 21 例） 丹参多酚酸盐 200mg ， 每天 1 日 2 次， 次， 比较 2 种 给 药 方 法 对 冠 心 病 心 绞 痛 （ 心 血 瘀 阻 证） 的疗效差别 。 结 果： 试 验 组 对 心 绞 痛 、 心电图疗 效及速效 扩 冠 药 物 停 减 情 况 均 有 优 于 对 照 组 的 趋 但无统计学差异（ P ＞ 0. 05 ） 。 结论： 药 物 动 力 学 势， 的研究结果对指导中医方剂临床试验的设计和临床 ［14］ ； （ 3 ） 赵智强等人 合理用药具有重要指导的作用 分别对天麻钩藤饮对肝阳上亢证高血压患者降压作 用及头痛患者镇痛作用的临床药效动力学进行了研 究 。 作者分别选择肝阳上亢证高血压患者的收缩压 与心率为观察指标， 发现对收缩压的最低口服起效 效应 维 持 时 间 为 4. 82h 等； 在 选 剂量为 0. 21g / kg． ， 肝阳上亢证头痛患 者 以 镇 痛 与 提 高 痛 阈 为 指 标， 在 一定剂量 范 围 内 镇 痛 效 应 的 最 低 口 服 起 效 剂 量 为 0. 098g / kg ， 效应维 持 时 间 3. 69h 等， 均得到具有临 ［15 ， 16］ ； （ 4 ） 朱 伟、 陈可冀等 床指导意义 的 研 究 结 果 人对服用中药大黄水煎液后， 体内大黄酸在寒 、 热证 人体内的药动学 过 程 进 行 了 比 较 研 究 。 结 果 显 示， 大黄酸在寒证和热证人体内的药动学行为过程无统 仅表现出寒证志愿者服用大黄水 计学显著性差异， ［17］ 。 煎物出现不良反应的比例远远超过热证 2. 2 中医 方 剂 基 础 及 机 理 研 究 中 相 关 的 PK 和 PK / PD 研究 基 相对于中医方 剂 临 床 的 PK 和 PK / PD 研 究， 础研究中的相关研究就比较丰富 、 深入， 在所检索文 献中大概是临床的 几 十 倍， 表明该类研究的受关注 。 程度是很高的 这些工作可分为以下几个方面 。 2. 2. 1 中 医 方 剂 组 成 中 单 一 成 分 的 PK 和 PK / PD 研究 本 部 分 研 究 的 目 的 在 于 阐 明 药 物 成 分的体内 定 量 的 行 为 过 程， 占 研 究 文 献 的 50% 以 上 。 （ 1 ） 熊颖等人研究了银杏酮酯自微乳化给药系 统的药物动力学与生物利用度 。 以杏灵颗粒剂为对 照， 桑色素为内标， 槲皮素 、 山奈素 、 异鼠李素为对照 品， 计算总黄酮醇苷含量， 进行大鼠灌胃给药体内血