2020肝细胞癌免疫治疗现状(完整版)
肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识
联合治疗优势
免疫联合治疗将免疫治疗与其他治疗手段相结合， 可以发挥各自的优势，提高治疗效果，降低毒副作 用。
临床实践验证
越来越多的临床实践证明，免疫联合治疗在 肝细胞癌治疗中具有良好的应用前景和潜力 。
多学科合作意义
综合诊断与治疗
肝细胞癌的诊断和治疗需要综合考虑患者的临床、影像学、病理学 等多方面信息，多学科合作有助于提高诊断准确性和治疗效果。
个体化治疗方案制定
多学科专家团队可以根据患者的具体情况，制定个体化的治疗方案 ，提高治疗的针对性和有效性。
推动科研与临床转化
多学科合作可以促进科研与临床之间的紧密联系和转化，推动肝细胞 癌免疫联合治疗领域的不断发展和进步。
02
肝细胞癌免疫联合治疗基础
免疫学基础与免疫治疗原理
免疫学基础
免疫系统通过识别和清除异常细 胞，维持机体的内环境稳定。免 疫治疗通过激活或增强免疫系统 的功能，达到治疗疾病的目的。
治疗方案选择依据
根据患者的肿瘤分期、肝功能状况、身体状况等因素，综合评估治疗方案的疗效和安全性，选择最适合患者的治 疗方案。
二线或三线治疗方案选择策略
二线治疗方案
对于一线治疗失败或不耐受的患者，可以考虑采用二线治疗方案， 如单药免疫治疗、化疗联合免疫治疗等。
三线治疗方案
对于二线治疗失败或不耐受的患者，可以考虑采用三线治疗方案， 如靶向治疗、局部治疗等。
2020ASCO晚期肝细胞癌指南解读
2020ASCO晚期肝细胞癌指南解读
晚期肝细胞癌传统治疗效果欠佳，新的药物和治疗方案不断进行着突破。近日，《临床肿瘤学》（Journal of Clinical Oncology）发布了由美国临床肿瘤学会（ASCO）制定的晚期肝细胞癌系统治疗指南，该指南系统回顾了2007-2020年间发布的针对晚期肝细胞癌的Ⅲ期随机对照临床研究数据，并在此基础上为该类患者推荐了从一线到多线治疗的方案，为临床医师提供了权威而详尽的治疗选择。
HCC及其治疗概述
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一种全球范围内高发且致命的恶性肿瘤，肝脏恶性肿瘤中HCC占比约为75%~85%。HCC的危险因素主要包括慢性病毒感染（乙型/丙型肝炎病毒），酒精肝，黄曲霉素摄入，肥胖症及糖尿病等。不同国家和地区HCC主要风险因素有所差异，亚太地区HCC患者约占全球四分之三，HBV感染是其主要危险因素。美国HCC发病率也呈逐年上升态势，这和肥胖症和Ⅱ型糖尿病患者增多可能相关。
早期HCC患者可以选择手术切除，肝脏移植，射频/微波消融等有效的治疗方式，局部晚期患者可以实施经导管动脉化疗栓塞术（TACE），放射性栓塞（RE）等介入治疗。对于晚期转移性HCC患者，已错失
早期治愈机会，治疗手段有效，疗效欠佳，预后较差，且在很长一段时间缺乏有效改善患者生存时间的药物。多靶点酪氨酸激酶抑制剂（mTKI）索拉非尼的问世打破这一僵局，“SHARP”研究表明索拉非尼能较安慰剂能延长晚期HCC总生存时间（OS）
2.9个月，开创了晚期HCC治疗靶向新时代，其他mTKI的研发也不甘落后方兴未艾。近年来，以免疫检查点抑制剂（ICB）为代表的的免疫治疗，抗血管治疗等手段异军突起，不断改写着晚期HCC的治疗格局，不少新的药物或者治疗方案在一线和一线后治疗中显示出了显著的疗效，据此美国临床肿瘤学会（ASCO）发布了晚期HCC系统治疗指南（2020年），列举了基于循证医学证据的推荐方案及适用人群，并阐释了支撑该方案的临床试验数据，为临床医师提供了权威而详尽的晚期HCC治疗选择。
AASLD会议共识肝细胞癌的临床试验设计和终点(二)
AASLD会议共识肝细胞癌的临床试验设计
和终点(二)
2020年5月20日，Hepatology 杂志在线发表了《肝细胞癌的临床试验设计和终点——AASLD会议共识》，东部战区总医院肿瘤内科29病区全体医生及国家肿瘤临床试验小组共同全文翻译了该篇文章，冀以推动国内外肝细胞癌临床研究的发展。全文翻译共分上下两篇章。此文接上一篇，为下部分。
肝癌系统治疗的设计和终点
肝癌系统性治疗的标准
目前估计大约50%的肝癌患者在其生命周期内将接受有效的全身治疗。在传统全身化疗疗效有限、毒性高这种有挑战性的环境下，几项试验试图证明系统治疗药物在晚期疾病中的生存益处。抗雌激素治疗的随机研究也未能证明任何临床疗效。2008年，具有里程碑意义的SHARP试验评估了多酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼，这是第一个在可控制的不良事件下显著提高生存率的试验。随后，5种治疗成功了，而其他一些药物则失败了。一线治疗，阿替利珠单抗（抗PD-L1抑制剂）联合贝伐珠单抗（VEGF抑制剂）在最近报告的RCT研究中显示优于索拉非尼。研究在第一次中期分析时中止，显示OS的HR值为0.58（联合组中值未达到，索拉非尼为13.2个月），
PFS的HR为0.59（联合组的中值为6.8个月，索拉非尼为4.3个月）。这些结果将为晚期肝癌的一线治疗提供标准的治疗方案。其次，在非劣效性研究中（HR为0.92；95%CI为0.79-1.06）（图2A），仑伐替尼（多激酶抑制剂：VEGFRs、FGFRs、RET、KIT和PDGFRA）已成为与索拉非尼相同的选择。由于本试验排除了有门静脉癌栓、肿瘤负荷50%以上和胆管侵犯的患者，因此仑伐替尼相对索拉非尼在这些患者中的优势仍不明确。
2020ASCO肝癌最新研究进展(强烈推荐)
Oral 4507
阿帕替尼二线治疗中国晚期肝细胞癌（HCC）：一项随 机、安慰剂对照、双盲III期研究
Apatinib as second-line therapy in Chinese patients with advanced hepatocellular carcinoma: A randomized, placebo-controlled, double-blind, phase III study.
在中国，仅瑞戈非尼被批准用于晚期肝癌的二线治疗（2017.12） 阿帕替尼是一种靶向VEGF-2的新型口服酪氨酸激酶抑制剂，既往II期研究显示阿帕替尼
在晚期HCC患者的一线治疗中具有良好的抗肿瘤活性 - 中位OS：9.8个月；中位TTP：3.3个月；安全性可耐受 此项III期临床研究（AHELP）旨在评估阿帕替尼在先前接受过索拉非尼和/或系统性化 疗的HCC患者中的疗效和安全性
1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02329860. 2. Qiu Li, et al. ASCO 2020. Oral Abstract 4507.
研究背景
已获批可用于晚期二线靶向治疗药物：瑞戈非尼（2017.04）、卡博替尼（2019.01）、 雷莫芦单抗（2019.05）
免疫联合靶向治疗
➢ Poster Discussion 4519 仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗不可切除肝细胞癌的Ib期研究 ➢ e16690 TKI和PD-1抗体联合治疗将初治不可切除肝癌降期为可切除肝癌
2020 CSCO肝癌指南
2020 CSCO肝癌指南
一线治疗：对肝功能Child-PughA级或较好的B级（≤7分）患者
Ⅰ级专家推荐增加：
①多纳非尼（1A类证据）；
②阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（1A 类证据）。
Ⅲ级专家推荐增加：
①仑伐替尼联合帕博利珠单抗或纳武利尤单抗（2B类证据）；
②奥沙利铂为主的系统化疗联合卡瑞利珠单抗（2B类证据）；
③阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗（2B类证据）。
至此，目前肝癌领域一线治疗布局如下：
1、靶向治疗领域，索拉非尼、乐伐替尼一线治疗地位稳固，多纳非尼后浪来袭，首次入选临床指南；
2、免疫治疗领域，作为唯一获批的肝癌靶免联合治疗方案，此次，CSCO指南将阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗收入麾下；此外，已获得突破性疗法认定的仑伐替尼联合帕博利珠单抗疗法也是首次加入CSCO大家庭；
3、国产免疫药物卡瑞利珠单抗杀出重围，联合化疗或靶向药物一线治疗均有疗效，期待其更多Ⅲ期研究数据！
二线治疗：对肝功能Child-Pugh A级或较好的B级（≤7分）患者
Ⅰ级专家推荐：
①删除“PD-1 单抗（包括纳武单抗、派姆单抗等）（2A 类证据）”，替换为“PD-1 单抗（纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗等）（2A 类证据）”；
②新增阿帕替尼（1A 类证据）。
Ⅱ级专家推荐：
①删除“卡博替尼（1B 类证据）”，替换为“卡博替尼（1A 类证据）”；
②增加“既往使用过索拉非尼者可考虑卡瑞利珠单抗联合FOLFOX4（2A 类证据）”和“既往使用过奥沙利铂为主的方案者可考虑卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（2B 类证据）”。
Ⅲ级专家推荐：
2020-2021肝癌免疫治疗药物汇总及展望(完整版)
2020-2021肝癌免疫治疗药物汇总及展望(完整版)
晚期肝细胞癌生存期短，治疗手段有限，靶向药物的应用实现了晚期肝癌系统性治疗的突破，免疫治疗的曙光初现则再次打开了希望之门, 但针对目前免疫药物在肝癌中使用现状及其临床数据，以及免疫药物未来的发展方向许多临床医师心存疑惑。近日，国际顶级临床肿瘤期刊JAMA 在线发表了综述，系统介绍了近年来用于晚期肝细胞癌治疗的免疫药物和疗效数据，以及生物标志物在肝癌中的应用, 并讨论了针对部分介导肿瘤免疫抑制信号通路的药物联合免疫治疗的策略。
既往治疗捉襟见肘，免疫治疗迎来曙光
肝细胞癌(HCC )是发病率和死亡率均很高的恶性肿瘤，晚期HCC 生存时间非常短，治疗手段极为有限。以索拉非尼(sorafenib )为代表的多激酶抑制剂(mTKI)打破了全身治疗的僵局，目前获批应用于临床的靶向药物还有乐伐替尼(lenvatinib )、瑞戈非尼(regorafenib )、卡博替尼(cabozantinib )和雷莫芦单抗(ramucirumab , VEGFR2单抗)。靶向治疗对于晚期HCC治疗具有里程碑式的意义，但其疗效仍有很大提升空间，以索拉非尼为例，推动其获批的ID期随机对照"SHARP〃研究表明，索拉非尼对比安慰剂仅仅OS延长了 2.8个月(10.7个月VS 7.9个月)⑴。晚期HCC 亟需更加有效更多样化的治疗选择。近几年来，针对程序性细胞死亡蛋受体（PD-1 ）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 （CTLA-4 ）的免疫检查点抑制剂（ICB ）在恶性肿瘤治疗领域获得快速发展，目前
肝癌诊疗新进展2024
肝癌诊疗新进展2024
摘要
原发性肝癌是严重威胁我国人民生命健康的重大疾病。免疫治疗联合靶向药物（以下简称靶免联合治疗）在肝癌中的突破性进展开创了肝癌治疗新时代。当前，以免疫治疗为基础的联合治疗已经贯穿于肝癌全线治疗，特别是近期在新辅助治疗、转化治疗、术后辅助治疗、联合局部治疗等方面的探索取得诸多成效，进一步提高了患者预后。尽管如此，无论是靶免联合治疗还是双免疫治疗，总体应答率仍有待进一步提高，精准选择有效人群仍未实现。尤其是原发性耐药以及获得性耐药问题更是目前迫切需要解决的重大临床和科学问题，肿瘤基础理论的突破、治疗新靶点的鉴定、制药工业的创新研发、敏感耐药机制的解析等各方面齐头并进显得尤为关键。笔者深入阐述肝癌临床和转化治疗研究创新进展，以期为学界开展相关研究提供参考。
关键词
肝肿瘤；靶向治疗；免疫治疗；耐药；预后
原发性肝癌是我国发病率排第4位、死亡率排第2位的恶性肿瘤[1 1据估计，到2025年，我国新发患者病例数将达46万例／年，将是严重威胁我国人民生命健康的重大疾病[21肝细胞癌（以下简称肝癌）占原发性肝癌的75%~85%，我国肝癌多数以HBV相关肝病为疾病背景，以肿瘤低分化、进展迅速、预后不良为特征[3 1我国国家卫生健康委员会发布
《原发阳汗癌诊疗指南(2022年版）》（以下简称中国指南）以来，在肝癌规范化诊断与治疗基础上，其临床和转化治疗研究的创新进展，特别是系统治疗在联合治疗策略围手术期应用、敏感或耐药机制以及预后标志物的不断探索为进一步提高疗效并实现精准治疗带来新希望[41笔者阐述肝癌临床和转化治疗研究创新进展，以期为学界开展相关研究提供参考。
不止PD-L1，盘点ICIs以外的肝细胞癌免疫疗法
不止PD-L1，盘点ICIs以外的肝细胞癌免疫疗法
近年来，癌症免疫疗法取得了重大进展，由于其能够触发全身性和持久性的抗肿瘤作用，因此免疫疗法正逐渐代替传统疗法，成为晚期肝细胞癌的标准疗法。
1
当前肝细胞癌的免疫疗法
FDA迄今已批准了七种免疫检查点抑制剂（ICI），这些抑制剂靶向程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA-4）或其配体程序性细胞死亡配体1（PD-L1）。
在Mbrave150研究中，与索拉非尼相比，ICIs阿替利珠单抗PD-L1相关疗效通过贝伐珠单抗VEGF介导的免疫抑制和促进肿瘤的T细胞浸润而增强，显著改善了不可切除肝细胞癌患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。后的HIMALAYA试验，度伐利尤单抗联合tremelimumab的CTLA-4抑制剂与PD-L1抑制剂组合在与索拉非尼的对比中，将患者的死亡风险降低了22%。
肝细胞癌中的免疫检查点抑制剂
如今免疫疗法俨然代替索拉非尼和仑伐替尼成为晚期肝细胞癌的标准疗法。然而除了ICIs之外仍有一些其它免疫疗法策略正在探索，对于这类免疫疗法与目前肝细胞癌治疗相结合的进一步研究可能有助于更多的患者。其他免疫治疗方法，如嵌合抗原受体T细胞、过继性细胞疗法、定制细胞因子和癌症疫苗的研究也在如火如荼展开，并为HCC患者提供了新的希望。
目前肝细胞癌的四种免疫疗法
2
过继性细胞疗法
过继性细胞疗法（ACT）是一种利用免疫细胞来对抗癌症的免疫疗法。与抗体或其他靶向药物相比，ACT可以在体内被刺激和复制，并具有持久的抗肿瘤作用。ACT的大部分效应细胞来自患者，是一种高度个性化的癌症疗法，通过扩大或基因改变的效应细胞可以识别和
肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023)
肝癌的ICIs治疗方案
（一）免疫治疗一线方案 1.免疫治疗联合抗血管生成药物： ▪ IMbrave 150研究是一项国际多中心Ⅲ期临床研究，阿替利珠单抗联合贝
伐珠单抗中位总生存期（median overall survival，mOS）可达到19.2个月， 中位疾病无进展生存期（median progress-free survival，mPFS）达到6.9 个月，客观缓解率（overall response rate，ORR）为30%。在中国亚组人 群更具疗效优势，联合治疗组OS达到24.0个月（表1）。
肝癌的ICIs治疗方案
（二）免疫治疗二线及后线方案 1.肝癌系统治疗已获批二线方案： ▪ 目前，国内外已获批的肝癌二线靶向药物有：瑞戈非尼、卡博替尼、阿帕替尼、雷
莫西尤单抗。在ICIs二线治疗方案中，基于Ⅱ期临床研究，卡瑞利珠单抗在我国被 批准用于既往接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期HCC患者（证据 等级4，推荐A）。 ▪ 基于RATIONALE 208研究，替雷利珠单抗被批准用于至少经过一次系统抗肿瘤治疗 肝癌患者的治疗（证据等级4，推荐A）。基于Keynote 224研究，FDA于2018年11月 附条件批准帕博利珠单抗用于晚期HCC的二线治疗（证据等级3，推荐B）。
▪ 综合以上数据，FDA保留帕博利珠单抗用于HCC二线治疗的适应证获批 决定。同时，2022年10月基于Keynote 394研究的结果，NMPA批准了帕 博利珠单抗单药用于既往接受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的HCC患者 的治疗（证据等级3，推荐A）。
最新：肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023版)
最新：肝细胞癌免疫联合治疗多学科中国专家共识(2023版)
原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心最新数据统计表明原发性肝癌的发病率位列我国常见恶性肿瘤的第四位、病死率的第二位。肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原发性肝癌的75%~85%（本共识中的"肝癌"仅指HCC）。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染引起的肝硬化是我国肝癌最为重要的危险因素，但近年来非酒精性脂肪性肝病导致的肝癌呈逐渐上升趋势。目前,外科根治性治疗仍然是肝癌最有效的治疗手段，早期肝癌患者适合于手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗，中位生存期可超过5年。然而由于肝癌起病隐匿，导致我国肝癌患者初诊时70%以上已处于中晚期，失去了外科根治的机会。并且，肝癌术后复发率较高，5年内总复发率高达70%左右，复发后大多失去再次手术治疗机会。因此，目前系统抗肿瘤治疗，尤其是基于免疫节点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）的联合治疗，已成为不可切除肝癌最常用和最主要的治疗手段。
2007年，索拉非尼成为肝癌首个获批的一线治疗靶向药物。自2018年后，更多靶向药物如仑伐替尼、阿帕替尼和多纳非尼等陆续上市。近年来，随着对肿瘤免疫学的深入探索，ICIs的临床应用开辟了肿瘤治疗新局面。以ICIs为基础的联合治疗模式在肝癌治疗中不断获得新的突破，进一步提升了肝癌患者的临床获益。ICIs包括程序性死亡蛋
白-1（programmed death-1，PD-1）抗体、程序性死亡配体-1（PD-L1）抗体、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗体等。其中PD-1抗体包括纳武利尤单克隆抗体（简称单抗）（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、信迪利单抗（Sintilimab）、卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）、替雷利珠单抗（Tislelizumab）、特瑞普利单抗(Toripalimab)、派安普利单抗（Penpulimab）等；PD-L1抗体包括阿替利珠单抗（Atezolizumab）、度伐利尤单抗(Durvalumab)、恩沃利单抗（Envafolimab）等；CTLA-4抗体包括伊匹木单抗（Ipilimumab）和替西木单抗（Tremelimumab）。
2020ASCO肝胆抢先看！新增诸多新药新研究，把握肝胆肿瘤全球发展新态势！
前⾔
受全球新冠疫情影响，2020年全球最⼤的肿瘤会议A S C O年会将⾸次以线上形式举办，于5⽉29⽇~6⽉2⽇正式拉开帷幕。近⽇，A S C O官⽹已经公布了摘要题⽬，其中肝胆研究集中在消化道肿瘤—胃⾷管、胰腺和肝胆转场，收⼊3项O r a l a b s t r a c t（⼝头报告），其中中国研究就有2项；3项P o s t e r D i s c u s s i o n（壁报讨论）；28项P o s t e r s e s s i o n（壁报展⽰）。研究多多，其中多纳⾮尼和阿帕替尼以⼝头报告的形式展现国货之光！肝癌的⼀线新增很多新⽅案，集中在靶向联合免疫（K药联合仑伐替尼，安罗替尼联合P e n p u l i m a b）以及双免疫黄⾦组合（D+T）。在胆道肿瘤领域，⼀线厮杀激烈，集中在免疫联合⽅案（免疫联合化疗，免疫联合免疫），⼆线新增靶向新药V a r l i t i n i b联合卡培他滨等研究，当然对于明星靶点F G F R2和
I D H1/2也依旧是⼀⼤热点。
摘要号：4506
标题：多纳⾮尼对⽐索拉⾮尼⼀线治疗晚期肝细胞癌的开放标签，随机，多中⼼I I/I I I期试验来⾃四川⼤学华西医院毕锋教授会在本次A S C O年会的⼝头报告中讲述多纳⾮尼对⽐索拉⾮尼⼀线治疗晚期肝细胞癌（H C C）的开放标签、随机对照、多中⼼Ⅱ/Ⅲ期临床研究（Z G D H3试验）。
多纳⾮尼是由泽璟制药开发的⼝服多靶点多激酶抑制剂类⼩分⼦抗肿瘤药物，这是中国⼗年来⾸次在A S C O⼤会上向全世界公布创新药物⼀线治疗晚期肝细胞癌的⼤型临床研究成果和数据，标志着肿瘤患者⼜将迎来新药！
2020年ESMO肝癌指南更新要点解读
2020年ESMO肝癌指南更新要点解读
2020年1月14日欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）公布了肝细胞癌（HCC）指南的又一次更新，相比上一版，本次更新有什么改变呢？本文将为大家进行简析和解读。
本次指南更新在概况、诊断、分期和随访部分基本没有改变，主要变化在治疗方面，其中包括选择性内放射治疗（selective internal radiation therapy，SIRT）、雷莫芦单抗，以及免疫靶点药物治疗等在中晚期肝癌治疗当中的地位。
01 选择性内放射治疗
SIRT是将含有放射性元素钇90的微粒通过介入方式输入肝动脉，随血流到达肿瘤而进行内放射治疗。ESMO指出，SIRT适合局限于肝内、肝功能好而不再适宜进行TACE或者系统性治疗的肝癌患者，本次更新为此治疗增加了IIIC等级的证据。而在替代治疗中，上一版中SIRT用于TACE 治疗失败或者耐受的BCLC B期患者更改为SIRT可用于局限于肝内的肝癌，肝功能好而不再适宜进行系统性治疗的BCLC B期患者。SIRT在国外广泛用于中晚期肝癌患者的治疗，有研究证实其疗效与索拉非尼相近，但因为治疗毒性相对较低，患者的生活质量更好，故可作为某些肝癌患者的替代治疗。由于该治疗的药物放射性元素钇90微粒尚未在中国大陆上市，因此目前我国的临床经验相对匮乏。
02雷莫芦单抗
雷莫芦单抗（Ramucirumab）是一种VEGFR2单克隆抗体，主要机理是抑制肿瘤血管生成。指南更新是因为雷莫芦单抗在此期间获欧洲FDA （EMA）批准用于AFP ≥400 ng/ml、肝储备功能好以及ECOG PS 0～1的肝癌二线治疗，依据是2019年1月发表在the Lancet Oncology的REACH-2试验结果。REACH-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，主要评估雷莫芦单抗在之前接受过索拉非尼治疗的AFP ≥400 ng/ml晚期肝癌患者中的效果。研究随机分配了292例患者，其中197例纳入雷莫芦单抗组，95例纳入安慰剂组。雷莫芦单抗组中位OS显著长于安慰剂组（8.5个月∶7.3个月，P=0.0199），达到了研究的主要终点；中位PFS（2.8个月∶1.6个月）、ORR（4.6%∶1.1%）、疾病控制率（59.9％∶38.9％）也取得了统计学意义的显著改善。但雷莫芦单抗在中国大陆仍未上市。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
2020肝细胞癌免疫治疗现状（完整版）
肝细胞癌（HCC）是原发性肝癌中最常见的病理类型，也是癌症相关死亡的主要原因之一。早期HCC可以通过手术或消融治疗，但对于晚期HCC，可用的治疗均为姑息性治疗。目前大量的研究支持免疫疗法应用于HCC。本综述将讨论免疫检查点抑制剂（ICB）在HCC中的应用现状。
ICB在晚期HCC的疗效
目前已有几种ICB在针对晚期HCC的1、2和3期临床试验中进行了验证。ICB单药治疗的缓解率（ORR）为15％-23％，联用靶向治疗或其他ICB的ORR可达到30%（表1和表2）。其中研究显示，纳武利尤单抗、帕博利珠单抗以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗在HCC中具有持久的抗肿瘤反应。
Check Mate 040研究显示，在经索拉非尼治疗的晚期HCC中，单用纳武利尤单抗的ORR为18.7%，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的ORR为33％；中位总生存期（OS）分别为15个月（单用纳武利尤单抗）和23个月（联合用药）。KEYNOTE-224研究显示经索拉非尼治疗的晚期HCC 中，帕博利珠单抗的ORR为17％，中位OS为13个月。
表1 ICB在晚期HCC疗效观察的部分1/2期试验
缩写：NR，未报告；ORR，总体缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；TTP，出现进展的时间。a仅包括样本量35例以上的试验；b根据实体瘤反应评估标准（RECIST）版本1.1.16；c具有3种不同给药方案的三臂；d根据修改后的RECIST。
尽管1/2期研究获得了阳性结果，但纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在随后开展的针对晚期HCC的2项3期随机试验中未达到预定的主要终点。第一项是CheckMate 459研究，其比较了纳武利尤单抗和索拉非尼在晚期HCC中的疗效，未达到预定的OS主要终点事件。但纳武利尤单抗的中位OS较索拉非尼有所延长（16.4 vs. 14.7个月）；纳武利尤单抗的ORR是索拉非尼的2倍（15％vs. 7％），且4％的纳武利尤单抗患者完全缓解；纳武利尤单抗的安全性和生活质量也明显高于索拉非尼。
另一项是KEYNOTE-240研究，其在经索拉非尼治疗的晚期HCC患者中比较了帕博利珠单抗与安慰剂的疗效，也未达到预定的OS主要终点事件。结果显示，帕博利珠单抗组的OS长于安慰剂组（13.9 vs. 10.6个月；
HR=0.78; P = 0.02），中位无进展生存期（PFS）为3.0 vs. 2.8个月（HR，0.78; P = 0.02）；与安慰剂相比，帕博利珠单抗具有良好的耐受性且能改善ORR（18.3％vs. 4.4％）。KEYNOTE-394为正在进行的针对亚洲患者的3期临床试验，旨在比较帕博利珠单抗和安慰剂在经索拉非尼治疗的晚期HCC患者中的疗效。
ICB单药治疗的失败提示其可能需要联用其他药物以增强其疗效。在一项3期试验中，阿替利珠单抗（抗PD-L1抗体）联用贝伐珠单抗（抗VEGF 抗体）的中位OS（不可估计vs. 13.2个月；HR=0.58；P <0.001）和PFS （6.8 vs. 4.3个月; HR=0.59; P <0.001）均明显优于索拉非尼（表2）；联合治疗组的安全性也更好，治疗相关的3、4级不良事件更少。
表2 ICB在晚期HCC疗效观察的部分3期试验
缩写：HR，危险比；mRECIST，修改后的实体瘤反应评估标准；NE，未估计；NR，未报告；ORR，总体缓解率；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；RECIST v1.1，实体肿瘤的反应评估标准1.1版；TRAE，治疗相关的不良事件；TTP，出现进展的时间。
上述数据表明，联合治疗可以提高免疫疗法在HCC中的疗效，但哪种组合对HCC最优仍有待进一步研究观察。目前亟需寻找预测性生物标记物来对患者进行选择。
治疗反应的潜在预测因子
基于生物标记物的患者选择有助于最大程度地发挥免疫治疗的疗效，并减少可能无法从ICB获益甚至受到伤害的患者。目前研究提出了几种潜在的生物标志物，包括PD-L1表达、肿瘤突变负荷(TMB)和特定基因组的改变。
在非小细胞肺癌或胃癌中，PD-L1的表达通常用于患者分层。但在HCC 中，肿瘤组织的PD-L1表达（临界值1％）对纳武利尤单抗或帕博利珠单抗的反应无预测作用。在部分患者中，联合阳性评分(CPS)与对帕博利珠单抗的反应和PFS相关。
高TMB和高微卫星不稳定性可能增加ICB反应的可能性。在HCC中，TMB普遍较低，目前的研究数据不支持其作为生物标志物来预测ICB反应。同样，微卫星不稳定性在HCC中比较少见。
有研究提出Wnt/β-catenin信号可作为免疫疗法耐药性的潜在生物标志物，但尚需前瞻性研究证实。
综上所述，基于生物标志物选择患者给予ICB治疗可能会增加持久缓解率的可能性，但尚无确定的生物标志物应用于HCC。根据目前的临床证据，结合多个因素（遗传和微环境）的预测模型可能比单个生物标志物更能预测免疫疗法的反应性。
肿瘤微环境（TME）
TME中几种免疫细胞和基质细胞直接或间接协调抗肿瘤免疫性。肿瘤浸润的CD4+和CD8+效应T淋巴细胞被认为介导了ICB的反应。此外，自然杀伤细胞具有直接识别肿瘤细胞的能力，并且还有助于抗肿瘤免疫性。肿瘤相关的内皮细胞和异常的血管系统阻碍了免疫效应细胞的运输，同时促进了免疫抑制细胞的募集。肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）的M1表型具有抗肿瘤活性，而M2表型则有免疫抑制和促进肿瘤生长的作用。癌症相关的成纤维细胞通过抑制T细胞功能和细胞外基质的分泌来促进免疫抑制。
上述每一个成分都可能成为免疫抑制性TME的潜在靶标。本文重点讨论两种HCC特有的免疫抑制途径，即VEGF和TGF-β信号途径。
01
靶向VEGF途径
HCC是一种高度血管化的肿瘤，目前的研究结果支持VEGF途径介导了HCC的进展。除促进血管生成外，VEGF还可以直接影响髓样和淋巴系免
疫细胞；在不同类型肿瘤中促进免疫逃逸；直接和间接抑制细胞毒性T淋巴细胞的浸润和功能，并增加肿瘤内CD8+T细胞PD-1的表达。
抑制VEGF后不仅影响血管系统，还影响HCC的免疫性TME，但目前研究结论不一。另一方面，VEGF治疗引起的血管过度修剪可增加肿瘤缺氧并通过促进免疫抑制来抵消这些作用。此外，抗血管作用可影响药物向肿瘤的递送，因此可能降低抗VEGF药物本身或联用的ICB的疗效。
合理剂量的抗VEGF药物可以使功能异常的肿瘤血管正常化，而非引起过度的血管修剪，并可以改善肿瘤灌注，减轻肿瘤缺氧及增加全身治疗药物的输送，该观点得到越来越多临床数据的支持。
当通过CD4+和CD8+淋巴细胞引起免疫应答时，ICB本身可能使血管结构和功能正常化。此外，低、血管正常化剂量的抗VEGF药物联合免疫治疗在临床前和临床试验中均显示出疗效。
目前有几项试验正在观察抗VEGF联合ICB在HCC中的疗效（表3）。最近报道的IMbrave150 3期研究中，贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗较索拉非尼单药治疗更能改善晚期HCC患者的OS和PFS，该方案目前正在另一项3期研究（IMbrave050）中作为切除或局部消融后的辅助治疗措施。此外，仑伐替尼联合帕博利珠单抗目前正在一项3期试验中进行检测，数据即将出炉。