抗肿瘤多肽药物的作用机制及研究进展-药学研究
抗肿瘤多肽药物的研究进展
世界最新医学信息文摘 2018年第18卷第62期 61·综述·0 引言多肽与蛋白质类药物具备活性较高、药物疗效稳定、毒副作用较小、用量较少等特征，对于肿瘤、自身免疫性病症、记忆力减退、精神性失常、高血压与某些心血管、代谢性病症具备明显的临床治疗效果，具备较为广泛的应用前景。
近年来，肿瘤化疗技术得到不断进步，肿瘤患者生存的时间显著性延长，尤其针对白血病、恶性淋巴瘤疾病患者治疗，能够缺德明显的治疗效果[1]。
药学人员与肿瘤学人员能够深刻的认识提高肿瘤治疗的效果，能够由肿瘤发生的发展机制获得新突破性进展效果。
并且分子肿瘤学、分子药理学发展能够让肿瘤本质进行阐述，大规模的快速进行筛选、组合化学以及基因工程等先进技术，能够加速药物开发的进程。
抗肿瘤药物由传统细胞毒性药物，往针对性机制多环节作用新型的抗肿瘤药物进行发展，国内外所着重关注抗肿瘤作用新的靶点和相应新型抗肿瘤药物、手段为：通过细胞信号转导分子作为靶点，主要是蛋白酪氨酸激酶抑制剂、转移酶抑制剂以及细胞周期调控剂等。
减少癌细胞的脱落、黏附、基底膜的降解、抗转移药物等。
促使恶性细胞往成熟分化。
增强放疗与化疗的治疗效果。
提高或者调解机体免疫功能，以及生物反应调节剂。
1 抗肿瘤多肽药物特征与优势多肽属于氨基酸通过肽链连接在一起而形成化合物，属于蛋白质水解中间的产物，常会通过10至100各氨基酸分子脱水缩合形成。
并且广泛的存在生物体当中，也是组成蛋白质结构的片段，属于蛋白质发挥作用活性集团，也是机体进行代谢与调控的重要物质。
多肽分子的结构相对简单、种类繁多、容易得到改进，性质也相对稳定，属于纳米器件理想构造的单元。
经过分子内部或分子间的非共价键组成多肽奈米管。
多肽分子是药物与基因载体的材料，由于特殊结构、生物相容性与靶向穿透性，得到关注。
多肽属于抗肿瘤药物的载体，转运的效率相对较高，且毒性较低，对所载物质大小没有显著限制，不会引发炎症性反应，也能够有效的控制进入细胞物质量特征，所以药物在转运的领域当中能够得到广泛应用。
多肽药物在治疗癌症中的作用与挑战
多肽药物在治疗癌症中的作用与挑战引言：癌症是一种严重的疾病，全球范围内造成了数以百万计的死亡。
尽管有许多不同的治疗方法，但目前仍然有许多类型的癌症缺乏有效的治疗手段。
然而，随着科学技术的发展，多肽药物在治疗癌症方面显示出了巨大的潜力。
本文将探讨多肽药物在癌症治疗中的作用以及目前面临的挑战。
一、多肽药物的作用机制：多肽药物是由氨基酸组成的短链肽，可以通过靶向癌细胞的表面受体和信号通路来发挥治疗作用。
多肽药物可以通过特异性结合靶标进行免疫疗法、药物递送和肿瘤成像等作用。
此外，多肽药物还可以通过调节免疫系统、促进细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成等机制来抑制癌症生长和扩散。
二、多肽药物的应用：1. 免疫疗法：多肽药物可以通过增强免疫细胞对癌细胞的识别和攻击来增强免疫疗法的效果。
例如，利用特定肿瘤抗原的多肽疫苗可以激活患者的免疫系统来抑制肿瘤生长。
2. 药物递送：多肽药物可以用于传递抗癌药物到癌细胞内部，从而增加药物的局部浓度并减少对正常细胞的毒性。
这种方法可以提高药物的治疗效果，同时降低毒副作用。
3. 肿瘤成像：多肽药物可以通过特异性结合肿瘤细胞的受体来实现检测和监测肿瘤的目的，为肿瘤的早期诊断和治疗提供有力的辅助手段。
三、多肽药物在癌症治疗中的挑战：尽管多肽药物在癌症治疗中显示出了巨大的潜力，但在实际应用中仍然面临许多挑战。
其中包括以下几个方面：1. 生产和制备难度：多肽药物的合成和制备过程需要耗费大量的时间和资源。
此外，多肽药物的稳定性也是一个问题，容易在体内被降解。
2. 免疫反应：多肽药物可能会引发免疫反应，导致患者产生不良反应。
因此，研究人员需要寻找稳定和不会引发免疫反应的多肽药物。
3. 靶向性：多肽药物需要具有足够的靶向性，以确保它们能够准确地定位到癌细胞并发挥治疗作用。
而有些多肽药物可能会附着在正常细胞上，导致不良效果或产生毒性。
4. 耐药性：癌症细胞往往会发展出耐药性，使得多肽药物的疗效降低或失效。
肿瘤治疗中多肽药物的研究
肿瘤治疗中多肽药物的研究引言：肿瘤是一类严重威胁人类健康的疾病，而传统的化学药物和放射疗法对于一些类型的肿瘤治疗效果不佳，带来严重的副作用。
因此，寻找新的治疗方法成为了当前肿瘤研究的重要方向之一、多肽药物作为一类新型药物，具有特异性、高效性和低毒性的特点，因此成为肿瘤治疗的研究热点之一、本文将重点探讨肿瘤治疗中多肽药物的研究进展，包括多肽药物的分类、治疗机制以及在肿瘤治疗中的应用前景。
一、多肽药物的分类二、多肽药物的治疗机制多肽药物在肿瘤治疗中起到的作用包括：抗血管生成作用、抗肿瘤活性、免疫调节作用等。
1. 抗血管生成作用：肿瘤的生长和转移需要血管生成的支持。
多肽药物可以通过抑制血管生成过程中的关键分子来抑制肿瘤的血供，从而抑制肿瘤的生长和转移。
例如，克罗茨曼抑制因子（angiotensin-angiotensin receptor-NO、angiotensin-converting enzyme-NO等）可以通过抑制血管生成和肿瘤的血液供应来抑制肿瘤的生长。
2.抗肿瘤活性：多肽药物本身具有抗肿瘤活性，可以直接杀死肿瘤细胞或抑制肿瘤细胞的增殖和转移。
例如，瘤胃素类多肽可以诱导肿瘤细胞凋亡和阻断肿瘤细胞的细胞周期。
3.免疫调节作用：多肽药物可以增强机体的免疫功能，增加对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，从而起到抑制肿瘤生长的作用。
例如，肿瘤抗原（如HER2、PSMA等）可以作为免疫靶标，引起机体免疫细胞的攻击。
三、多肽药物在肿瘤治疗中的应用前景多肽药物作为肿瘤治疗的新型药物，具有许多优势，如特异性高、毒副作用低、通过改变多肽修饰来提高稳定性等。
因此，在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景。
1.靶向治疗：多肽药物具有高度特异性，可以通过设计合适的多肽靶向肿瘤细胞表面的特异性蛋白或受体，以达到准确靶向治疗的目的。
例如，利用肿瘤细胞表面的标志物或受体设计多肽靶向肿瘤细胞，可以提高药物的靶向性，减少对正常细胞的损伤。
2.组合治疗：多肽药物可以与其他抗肿瘤药物或治疗手段（如放疗、化疗等）组合使用，以增强治疗效果。
多肽在肿瘤靶向治疗中的应用及机理研究
多肽在肿瘤靶向治疗中的应用及机理研究肿瘤依旧是困扰人类健康长久以来的问题之一，虽然现在已经有了很多治疗手段，但是治疗效果依旧不如人意。
其中，靶向治疗是一种在最近几年内迅速发展的治疗手段，不再对癌细胞与正常细胞的区别进行粗糙的区分，而是对癌细胞的独有特性进行利用，使得治疗更加精准有效，其中多肽的应用具有巨大的潜力。
多肽是由2-50个氨基酸残基组成的分子，它们的结构相对简单而灵活，能够通过与蛋白质结合来发挥各种生物学功能。
因此，多肽已被广泛应用于靶向癌症细胞的治疗中。
与小分子化合物不同，多肽可以通过与癌症细胞表面特殊受体的高特异性结合，实现肿瘤细胞的靶向治疗。
多肽通过与受体结合，诱导细胞内信号反应，阻碍肿瘤细胞的增殖和转移，能够达到阻止肿瘤进展和促进细胞凋亡的作用。
多肽靶向治疗的核心思想是通过寻找癌症特异性能够异位结合到恶性细胞受体上的多肽，以实现对肿瘤的检测和治疗。
这些结合子一般是与肿瘤相关的蛋白质或糖分子高度相关的特定氨基酸序列，或是与肿瘤微环境中的受体结合并交互作用的肽分子。
相对于化学药物，多肽具有较高的组织特异性和靶向性，不会对正常细胞造成毒性反应，从而降低了治疗成本和治疗疗效的不确定性。
因此，多肽靶向治疗已成为癌症治疗领域中的热门研究领域。
已经有大量的研究表明，多肽在肿瘤靶向治疗中具有广泛的应用潜力。
比如，多肽可以通过肿瘤细胞膜上的G蛋白偶联受体进行靶向治疗。
比如说，网格蛋白多肽可以针对NG2受体，在人类前列腺癌和脑瘤等肿瘤细胞上实现特异性识别和靶向治疗。
抗腺苷酸酰化酶多肽能够与肿瘤细胞的上皮生长因子受体（EGFR）相互作用，从而抑制肿瘤细胞的增殖和转移，并抑制EGFR的信号通路。
除此之外，还有研究表明，多肽靶向治疗能够对肿瘤治疗抗药性问题提供更有效的解决方案。
例如，靶向肿瘤特异性受体（HER）的多肽，能够作为抗癌药物的载体来改善肿瘤治疗方案的疗效和减少对正常细胞的损伤。
此外，多肽还可以与载药纳米颗粒结合，扩大药物在肿瘤细胞内的分布范围，从而增加治疗的适应性和最大可容忍剂量的上限。
多肽在抗癌方面的应用
多肽在抗癌方面的应用介绍多肽是由氨基酸残基通过肽键连接而成的长链分子，它们在生物体内起着重要的生理作用。
近年来，多肽在抗癌方面的应用引起了广泛关注。
本文将从多个角度全面、详细、完整地探讨多肽在抗癌领域的应用。
多肽在肿瘤治疗中的作用多肽作为一种生物活性分子，可以通过多种途径参与肿瘤治疗过程。
以下是多肽在肿瘤治疗中的作用：1. 靶向治疗多肽可以通过特异性与肿瘤细胞或肿瘤相关的靶点结合，实现靶向治疗。
例如，通过设计和合成特定的多肽配体，可以将药物或放射性同位素靶向输送到肿瘤细胞表面的受体上，从而实现精确的治疗。
2. 免疫疗法增强剂多肽可以作为免疫疗法的增强剂，促进机体免疫系统对肿瘤的抗击能力。
例如，某些多肽能够诱导肿瘤特异性T细胞的产生，并增强其杀伤作用，从而有效抑制肿瘤的生长和扩散。
3. 促进药物递送多肽可以作为药物递送的载体，在抗癌药物的输送过程中发挥重要作用。
许多研究表明，通过与多肽结合，可以提高药物的生物利用度和肿瘤细胞的摄取率，从而提高药物治疗的效果。
多肽类药物的应用案例多肽类药物已经在临床上取得了一些令人鼓舞的成绩。
以下是几个多肽类药物的应用案例：1. 登革热疫苗登革热是一种由登革病毒引起的传染病，给许多国家的公共卫生带来了威胁。
多肽类疫苗已经被成功地用于预防登革热。
这些疫苗通过模拟病毒表面的多肽，促使机体产生免疫反应，从而有效预防感染。
2. 肿瘤靶向治疗药物许多多肽类药物被设计用于肿瘤靶向治疗。
例如，Somatostatin类多肽被成功地应用于神经内分泌肿瘤的治疗。
这些多肽能够与肿瘤细胞表面特异性受体结合，发挥抗肿瘤作用。
3. 肿瘤免疫疗法药物多肽类药物还被广泛应用于肿瘤免疫疗法中。
例如，PD-1抑制剂通过阻断免疫抑制通路上的多肽配体与受体结合，从而增强机体对肿瘤的免疫应答，取得了显著的临床疗效。
多肽的开发和设计策略为了更好地应用多肽于肿瘤治疗，研究人员不断开发和设计新的多肽药物。
以下是一些常见的多肽开发和设计策略：1. 高通量筛选技术高通量筛选技术能够快速地从大量的多肽类似物中筛选出具有高亲和力和活性的多肽。
抗肿瘤多肽药物联合纳米载体递送系统的研发现状与未来趋势分析
抗肿瘤多肽药物联合纳米载体递送系统的研发现状与未来趋势分析一、引言癌症，这个让人闻之色变的疾病，一直是医学界亟待攻克的难题。
随着科技的飞速发展，抗肿瘤治疗领域涌现出了诸多创新技术和方法。
其中，抗肿瘤多肽药物联合纳米载体递送系统，以其独特的优势和潜力，成为了当前研究的热点之一。
本文将从多个维度深入探讨这一领域的研发现状、核心观点及未来发展趋势，希望能为相关研究提供一些有益的参考和启示。
哦，对了，咱们这次就用大白话聊聊，让这高大上的话题也能接地气一些。
二、理论基础与重要性1. 理论基础：先得说说这理论基础。
抗肿瘤多肽药物，顾名思义，就是针对肿瘤细胞设计的小分子肽类药物。
它们通常具有靶向性强、毒副作用小等特点，能够精准地识别并攻击肿瘤细胞。
而纳米载体递送系统，则是一种利用纳米技术将药物包裹起来，实现靶向递送和缓释的技术。
这两者结合，就像是给抗肿瘤药物装上了一个“智能导航”和“缓释装置”，既能提高药物的疗效，又能减少对正常组织的伤害。
2. 重要性：这种结合方式的重要性不言而喻。
要知道，传统的化疗药物往往“敌我不分”，在杀死肿瘤细胞的也会对正常细胞造成不小的损害。
而多肽药物联合纳米载体递送系统，则能够实现“精准打击”，大大提升了治疗效果，减轻了患者的痛苦。
它还能解决一些难溶性药物的递送问题，拓宽了抗肿瘤药物的应用范围。
三、研发现状1. 现有研究成果：说到研发现状，近年来国内外科研机构和企业都在这个领域取得了不少进展。
比如，某些多肽药物已经成功实现了纳米化改造，并通过临床试验验证了其安全性和有效性。
纳米载体材料的选择也日益丰富，从最初的脂质体到现在的聚合物纳米粒、无机纳米材料等，种类繁多，各具特色。
2. 数据统计分析：为了让大家更直观地了解这一领域的研发热度和趋势，我们来看两组数据。
据统计，近五年来关于抗肿瘤多肽药物联合纳米载体递送系统的学术论文数量呈逐年上升趋势，尤其是在国内，增长速度尤为明显。
这足以说明该领域的研究热度之高、关注度之广。
抗肿瘤多肽GE11及其应用研究进展
抗肿瘤多肽GE11及其应用研究进展近年来，抗肿瘤研究成为生物科技研究的热点之一。
传统的肿瘤治疗方法如手术、化疗和放疗，虽然一定程度上能够缓解患者痛苦，但是也难以避免一些副作用和治疗效果的不确定性。
因此，寻求更加高效安全的治疗方法是迫切需要解决的问题。
近年来，针对肿瘤治疗的多肽药物成为了一种新的研究方向，其中抗肿瘤多肽GE11尤其备受关注。
抗肿瘤多肽GE11是一种在超粘性乳酸酸酯（PLLA）纳米颗粒上修饰的多肽，可特异性结合肿瘤细胞上表达的Epidermal Growth Factor Receptor（EGFR）并促进纳米颗粒的细胞内吞噬作用，从而实现精确肿瘤靶向治疗。
GE11作为一种正在研究中的新型靶向肿瘤治疗剂，近年来研究人员对其进行了广泛的研究和应用。
当前的研究已经表明，抗肿瘤多肽GE11在不同类型的肿瘤治疗中具有广泛的应用前景，例如在肺癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等多个癌症中发挥积极的疗效。
此外，研究人员还发现GE11纳米颗粒的靶向性、生物学活性以及生物相容性都很好，同时也具有良好的生物安全性，不会引起明显的副作用。
与传统的医疗机制不同，抗肿瘤多肽GE11通过靶向肿瘤细胞上的EGFR来实现疗效，他们与肿瘤细胞表面的EGFR特异性结合，从而张开纳米颗粒，侵入癌细胞并释放药物。
随着多肽药物技术的不断成熟，肿瘤治疗领域将迎来更多的机遇。
总的来说，抗肿瘤多肽GE11具有精准靶向、高效疗效、好的生物相容性等优点，具有较高的开发前景。
当前，GE11与不同的纳米材料进行结合被广泛用于各种型号的抗肿瘤药物载体中。
随着更多的研究进展，GE11有望成为更广泛应用的肿瘤治疗药物，为患者带来更高效、更安全的治疗方案。
多肽药物的合成与抗肿瘤作用机制
多肽药物的合成与抗肿瘤作用机制随着医学技术的不断发展，多肽药物在医学领域中扮演着越来越重要的角色，展现出了其独特的优势。
多肽是由两个或更多的氨基酸通过肽键连接而成的短链生物分子。
与传统的小分子化合物药物相比，多肽药物具有更高的选择性、亲和力和生物活性，可通过特异性肽配体选择性结合靶分子，发挥更加准确的药理作用。
采用化学合成和重组DNA技术等方法可以制备出各种多肽药物，其中包括抗肿瘤药物。
本文将着重介绍多肽药物在抗肿瘤领域中的合成与作用机制。
一、多肽药物的合成方法（一）化学合成法多肽化学合成法是一种将重复的挂载和离散的酸响应机制结合起来的方法，这种方法可以生成高度纯净、结构精确的多肽药物。
化学法合成多肽的步骤通常包括脱保护、偶联、纯化和结构鉴定等步骤。
虽然化学合成的优点在于能够生成规模较大的产物，但是其中也存在许多的缺点，如繁琐、复杂、高成本、低产率和高污染比等等。
（二）重组DNA技术法重组DNA技术是一种通过重组DNA技术将多肽基因序列转化为真核细胞表达所需的DNA序列的方法。
一般通过PCR扩增、克隆、转化等步骤来实现重组DNA技术法。
重组DNA技术法与化学合成法相比，具有更为便捷、简单、快速和低成本的优点。
但是，其局限性在于其需要较长的多肽基因序列和更长的表达时间，具有免疫原性和生物毒性等。
二、多肽药物在抗肿瘤作用中的机制多肽药物通过活性结合到不同的靶点而显示出其抗肿瘤的作用。
具体涉及到的机制包括亲和、攻击和MM系数。
亲和性是指多肽与肿瘤细胞表面的特定成分之间的结合能力。
针对不同的靶点，多肽药物可以作用于不同的细胞膜受体，例如肿瘤细胞表面显示过量 HER2 受体，多肽药物将能够介入与 HER2 的相互作用，并促进其内部化。
攻击性是指多肽药物的毒性，即其能够干扰细胞内部的生化代谢通路，破坏肿瘤细胞的正常分裂生长。
多肽与生物大分子的相互作用能够降低生物大分子的稳定性，改变其结构，阻碍生物大分子的功能。
抗肿瘤多肽药物的作用机制及研究进展_王淑静
的高效、靶向、特异的抗肿瘤作用。 1 促进肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤多肽
肿瘤的发生不但与细胞的异常增殖和分化有关，也与细 胞的凋亡异常有关。促进肿瘤细胞凋亡是目前药物最重要及 最普遍的抗肿瘤机制之一［2］。通过诱导肿瘤细胞凋亡而实现 抗肿瘤作用的多肽来源多种多样，最常见的有从动植物、微生 物中提取的多肽、生物及化学合成方法得到的多肽［3］。 1．1 提取分离获得的促凋亡抗肿瘤多肽 海洋生物是抗肿 瘤多 肽 的 重 要 来 源，目 前 已 分 离 出 300 多 种 环 肽 类 化 合 物［4］。膜海鞘素类环状缩肽是从加勒比海的被囊动物 Trididemnum solchrm 中分离出来一组多肽化合物，经研究证实 其具有细胞毒活性，尤其是膜海鞘素 B（ didemnin B） 的体内
中并不是所有突变基因都能导致其抗原性，因此提取并筛选 突变抗原成为研究者们的首要工作［17］。由于人类肿瘤蕴含 了大量体细胞突变，如果一种多肽存在组织相容性复合体基 因Ⅰ（ MHCⅠ） 突变，就会被当做外来抗原而产生免疫反应。 最近研究表明，突变肽可以成为 T 细胞表位，然而这种突变 被描述的非常少，因为突变表位的筛选非常困难，需要识别 抗原库并进行外显子测序［18］。Mahesh 等［19］ 将全外显子组 序列分析技术与质谱技术联合使用，来识别两种广泛应用的 小鼠肿瘤模型中的抗原决定簇。首先利用免疫沉淀反应将 小鼠结肠癌细胞（ MC－38） 和小鼠前列腺癌（ TＲAMP －C1） 肿 瘤细胞具有抗原性的多肽分离并提取，然后测量其 ＲNA 序 列，经比较分析，MC－38 中筛选出外显子突变的多肽 28 439 种，进一步分析其编码突变，预测出 1 290 种与 MHCⅠ相关 的突变肽，接着用 MS 鉴定，有 7 种多肽经光谱确认为存在 MHCⅠ基因。通过分析这 7 种多肽野生型和突变型基因的 IC50 值以及突变位点，预测出可在机体内引起 T 细胞免疫应 答的突变肽有 2 种： Ｒeps1 和 Adpgk。经过体内实验验证两 种多肽确实引起机体免疫应答，与对照组相比出现了脾脏中 CD8 显著增多的现象。另有研究者通过生物信息学电脑模 拟并分析所有错义突变基因，分析基因与 T 细胞表面抗体的 亲和度以初步筛选突变基因。 2．3 免疫增强多肽 免疫治疗的另一重点是增加免疫细 胞、免疫因子活性，提升免疫应答的强度，从而特异、迅速杀 伤肿瘤。目前肿 瘤 疫 苗 的 研 究 激 起 了 科 学 家 们 的 兴 趣［20］。 肿瘤特异性疫苗加上相应的免疫佐剂能显著提高肿瘤疫苗 的疗效。这种免疫佐剂即 Hp91，是从 HMGB1 的 B box 区提 取的短肽。具有免疫增强的作用。Diahnn 等［21］用多聚乳酸 纳米粒免疫刺激肽刺激内皮生长因子转基因模型鼠，发现肿 瘤疫苗加免疫佐剂加纳米剂型能够有效地预防和治疗小鼠 HEＲ－2 阳性乳腺癌［22］。 3 其他机制抗肿瘤多肽 3．1 诱发溶酶体去极化的抗肿瘤多肽 Bastiaan 等［23］从海 蛤蝓中提取分离了 Kahalalide F 环酯肽，体内外研究证实其 具有抗肿瘤作用，现已进入Ⅱ期临床。其抗癌机制与触发溶 酶体去极化而引起的细胞肿胀有关。Sewell 等［24］在研究中 进一步证明 ATP 耗竭在 KF 环酯肽抗癌机制中的核心地位。 3．2 抑制肿瘤血管生成的抗肿瘤多肽 海兔毒素 10（ dolastatin 10） 是从海洋软体动物海兔中分离得到的一种抗肿瘤线 性五肽，是一种天然毒性短肽［25］。研究发现，其能够显著降 低肿瘤血管高达 90%的血流量，其作用机制可能是抑制微管 聚合，促进微管解聚，从而影响肿瘤血管的微管功能，进一步 干扰肿瘤细胞的有丝分裂［26］。 3．3 抑制肿瘤细胞增殖抗肿瘤多肽 许多研究表明，从海 洋软体动物文蛤中可提取出多种多肽，并普遍具有抑制肿瘤 细胞增殖，激活超氧化物歧化酶、碱性磷酸酶的作用［27］。有 人经过一系列的分离纯化步骤从文蛤体液中提取到一种多 肽 Mere15，MTT 比 色 结 果 显 示 其 能 在 体 外 抑 制 肺 癌 细 胞 A549 增殖，IC50 值达到 34．90 μg·mL－ 。 1［28］
基于多肽分子的抗肿瘤药物开发
基于多肽分子的抗肿瘤药物开发肿瘤是一种极为复杂且难以治愈的疾病，近年来，针对肿瘤的药物研究成为了热点话题。
多肽分子由于其较短的分子链和与生物方面的亲和性而广泛用于治疗癌症，具有良好的抗肿瘤作用。
基于多肽分子的抗肿瘤药物开发成为一种备受瞩目的前沿领域，本文将详细介绍这一领域的发展现状和研究进展。
一、多肽分子的抗肿瘤作用机制多肽分子是由氨基酸构成的短链生物分子，其分子量相对较小。
多肽分子具有良好的水溶性、组织相容性和生物活性，这使得它们作为抗肿瘤药物开发的理想选择。
目前，多肽分子作为抗癌药物的研究已取得了一定的成果。
多肽分子抗肿瘤机制从肿瘤生长的各个环节入手，主要包括：1. 抑制肿瘤生长多肽分子具有抑制肿瘤生长的作用。
通常情况下，多肽分子能够针对肿瘤细胞表面的抗原进行结合，并通过抑制血管生成来抑制肿瘤的生长。
2. 诱导肿瘤细胞凋亡多肽分子可以诱导肿瘤细胞凋亡，这一作用主要通过多肽分子与肿瘤细胞中的凋亡相关基因进行结合实现。
这些基因负责调节肿瘤细胞外部环境对细胞死亡的影响，因此多肽分子的结合会影响基因表达，最终导致细胞凋亡。
3. 激活免疫反应多肽分子可以通过激活免疫细胞来加强它们的活性，并使它们有效地消灭肿瘤细胞。
这种免疫反应通常由多肽分子与肿瘤细胞表面的抗原结合激活T细胞、自然杀伤细胞和巨噬细胞等免疫细胞来实现。
二、基于多肽分子的抗肿瘤药物发展现状目前，基于多肽分子的抗肿瘤药物的开发正在全球范围内迅速发展。
这些药物通常是使用成簇抗原（cluster of differentiation）和相应原型肿瘤细胞的序列来定向开发的。
它们通过特异性识别和定向杀伤癌细胞而获得抗肿瘤效果。
相关的研究表明，多肽分子的抗肿瘤活性和靶向特异性与它们的序列、二级结构和空间构象有关。
因此，制备高效低毒多肽分子及其物理-化学性质控制是基于多肽分子的抗肿瘤药物开发的关键。
在基于多肽分子的抗肿瘤药物研究中，主要的研究方向包括：1. 新型多肽分子开发新型多肽分子的研究是基于多肽分子的抗肿瘤药物开发的先决条件。
多肽药物的研究进展
多肽药物的研究进展一、本文概述随着生物技术的飞速发展，多肽药物已成为药物研发领域的重要分支。
多肽是由氨基酸通过肽键连接而成的一类化合物，具有广泛的生物活性，能够参与和调控众多生理和病理过程。
多肽药物的研究与应用，对于创新药物开发、提高疾病治疗效果、降低药物副作用等方面具有重要意义。
本文旨在综述多肽药物的研究进展，包括多肽药物的发现与设计、多肽药物的合成与修饰、多肽药物的生物学活性及其在临床应用中的潜力等方面，以期为多肽药物的未来发展提供有益的参考和启示。
本文将首先回顾多肽药物的发展历程，阐述多肽药物在医药领域的重要地位。
接着，将重点介绍多肽药物的发现与设计策略，包括基于结构的药物设计、基于序列的药物设计以及基于生物信息学的药物设计等。
在此基础上，本文将详细讨论多肽药物的合成与修饰方法，包括固相肽合成、液相肽合成、化学修饰以及生物修饰等。
还将对多肽药物的生物学活性进行深入研究，包括多肽药物与受体的相互作用、多肽药物的药效学以及多肽药物的药代动力学等。
本文将展望多肽药物在临床应用中的前景，探讨多肽药物在肿瘤、感染、免疫性疾病等领域的治疗潜力。
通过本文的综述，旨在为读者提供一个全面而深入的多肽药物研究进展概览，为推动多肽药物领域的发展提供有益的借鉴和指导。
二、多肽药物的设计与开发多肽药物作为一类具有广阔应用前景的生物活性物质，其设计与开发一直是药物研发领域的研究热点。
随着生物技术的快速发展，多肽药物的设计与开发已经取得了显著进展。
在设计方面，研究者们利用计算机辅助药物设计（CADD）和基因工程技术，针对特定疾病靶点设计出具有高效、低毒、高特异性的多肽药物。
CADD技术可以通过模拟药物与生物大分子的相互作用，预测多肽药物的生物活性，从而指导多肽序列的优化和改造。
基因工程技术则可以通过基因重组和表达，获得大量具有特定生物活性的多肽药物。
在开发方面，多肽药物的研发过程包括多肽的筛选、优化、合成和临床前研究等阶段。
肿瘤治疗中多肽药物的研究
肿瘤治疗中多肽药物的研究肿瘤是当前困扰人类健康的重大疾病之一，其高发和高致死率给社会带来了巨大的负担。
多年来，科学家们致力于研究和开发新型的药物，以期治疗这种疾病。
现在，多肽药物作为一种新型的抗肿瘤药物，已经成功地被引入临床实验，成为一种备受关注的前沿研究领域。
一、多肽药物的定义和分类多肽药物是由多肽链组成的化合物，是一种不含核苷酸、脂质和糖类的抗肿瘤药物。
多肽药物按照结构可以分为两种：一种是线性多肽，也称为寡肽。
另一种是环状多肽，也称为多肽环。
线性多肽是由一些氨基酸构成，没有环状结构，而多肽环则是由多个氨基酸挤压成环状结构。
目前，已经有数百种多肽药物被发现并用于治疗各种不同的疾病，包括肿瘤、心血管、神经系统、免疫系统和代谢紊乱。
二、多肽药物在肿瘤治疗中的作用多肽药物在肿瘤治疗中扮演着重要的角色，首先，多肽药物比传统的化学药物更具有选择性，因为多肽药物具有目标组织特异性，能够选择性地识别肿瘤细胞并在其中积累。
其次，多肽药物还能够渗透到肿瘤内部，并产生抑制肿瘤细胞生长和增殖的效果，从而达到治疗的目的。
此外，多肽药物还具有较少的毒副作用，不会影响人体健康。
三、多肽药物研究的现状1. 多肽药物的发现和研究多肽药物的研究一直是热门的前沿研究领域之一，其研究和发现过程十分复杂。
通常的研究方法是通过筛选和评估数千次不同于肿瘤细胞的多肽库，从中筛选出对目标肿瘤细胞具有高亲和力的多肽，这就是所谓的靶向多肽。
之后，这些多肽会进行进一步的生物活性和毒副作用的评估，以确保其安全和有效性。
最后，如果一切证明无误，这些多肽就进入临床试验和上市销售。
2. 多肽药物的应用领域多肽药物目前已经应用于许多不同的领域，尤其是在肿瘤治疗方面取得了显著的进展。
根据目标肿瘤细胞的不同，多肽药物可分为肿瘤血管生成抑制剂、肿瘤细胞成像剂、肿瘤细胞毒素以及免疫调节剂。
另外，在抗癌药物的联合应用中，多肽药物也是一种不可或缺的角色。
3. 多肽药物在临床治疗中的应用目前，多肽药物在肿瘤治疗中已经实现了显著的突破，在一些临床试验中已经表现出良好的疗效和安全性。
抗菌肽的抗肿瘤研究进展
抗菌肽的抗肿瘤研究进展抗菌肽的抗肿瘤研究进展药学与临床研究PharmaceuticatandclinicaIResearch李正洋,童明,姚文兵中国药科大学生命科学与技术学院,南京210009摘要抗茵~k(AMPs)是具有抗茵活性的一类多肽,广泛存在于生物界.抗菌肽对肿瘤细胞有广谱杀伤作用.却对正常的哺乳动物细胞没有毒性作用.本文概述抗菌肽杀伤肿瘤细胞的多种作用机制,并探讨了将其开发为新型抗肿瘤药物的可行性.关键词抗茵肽;抗肿瘤活性;作用机制;应用前景中图分类号R979.1文献标志码A文章编号1673—7806(2010)04-377-04自从1974年瑞典科学家Boman[-2]等人发现第一种抗菌肽cecropin以来,科学家相继在不同生物体内发现了多种抗菌肽.抗菌肽广泛存在于从细菌到哺乳动物的生物体内,是天然免疫防御系统的一个重要的组成部分,是动物体液免疫系统中具有广谱杀菌,抑病毒,抑杀肿瘤细胞等作用的一类活性多肽.被称为"第二防御体系".迄今为止,国内外文献报道大约有2000多种抗菌肽被分离,鉴定出来,而以天然抗菌肽作模板进行人工合成的模拟肽已达数千种.由于抗菌肽具有理化性质稳定,抗菌谱广,不易产生耐药性等特点,早期对抗菌肽的研究集中于将其开发成为新一代的抗菌药物.随着对抗菌肽研究的深入,抗菌肽的抗肿瘤活性逐渐引起科研工作者的关注.抗菌肽由于其特殊的抗肿瘤机制,不易产生耐药性,以及对哺乳动物正常细胞毒性较低等特点,已经成为抗肿瘤药物研发的热点之一.1抗菌肽的抗肿瘤作用机制Claudia~】等发现—defensin不仅在中性粒细胞中表达.在肾特异性上皮细胞中也有表达.因此可能参与了肾肿瘤发生的病理过程,并通过影响肾肿瘤细胞的增殖和免疫识别,调节肾肿瘤的进展.Chen.1yre等报道一种来自鱼类的抗菌肽tilapiahepcidinTH2—3对人纤维肉瘤细胞HT1080的增殖有呈浓度依赖性的抑制作用,经TH2—3处理48～96小时,c—iun mRNA的表达明显下调;此外,ChenJY等还证实抗菌肽Epinecidin一1抑制人白血病细胞的增殖,诱导细胞凋亡:赵瑞君[61等报道家蝇成虫抗菌肽对肿瘤细胞109,K562,Daudi及T24的有效杀伤力都在85%以上:魏晓丽171等报道鼠13一de—fensin能够抑制宫颈癌移植瘤的生长,延长荷瘤小鼠的生存时间.这些研究表明,抗菌肽所致某些基因的表达与肿瘤的发生有一定的关联,且大多数研究结果表明,抗菌肽对肿瘤作者简介通讯作者收稿日期李正洋,男,硕士生E-mail:******************姚文兵,男,教授,研究方向:生物技术与生物制药Tel:025—83271218E—*****************.cn2010-05—12修回日期2010—06—03的发生,发展有显着的抑制作用.具有抗肿瘤活性的抗菌肽已经成为开发对正常细胞毒性低,不易产生耐药性的新型抗肿瘤药物的研究热点之一(见表1).与其杀菌机制相比较,抗菌肽抑杀肿瘤细胞的机制更为复杂.目前,比较认同的机制主要有以下几种:1.1细胞膜差别决定抗菌肽对肿瘤细胞的选择性抗菌肽对肿瘤细胞的选择性作用可能是由于肿瘤细胞与正常细胞的一系列根本差别.肿瘤细胞过度表达磷脂酰丝氨酸[8-9],硫酸乙酰肝素㈣等阴离子物质,使细胞膜带负电.然而,正常哺乳动物细胞膜表面主要由中性的磷脂和固醇类物质组成…1.真核细胞膜的主要成分胆固醇,被推测可以通过改变膜的流动性保护其不受抗菌肽的细胞溶解作用.研究发现,当细胞膜中胆固醇含量增加时,插入细胞膜的抗菌肽cecropin及其类似物则相应减少.除此以外,一些乳腺和前列腺癌细胞的富含胆固醇的脂筏水平提高,增强细胞对抗菌肽溶菌活性的抵抗能力n3】.肿瘤细胞和正常细胞的另外一个区别源于肿瘤细胞相对于正常细胞所含的微绒毛数目.这些微绒毛促使肿瘤细胞与更多数目的抗菌肽接触.由于结构蛋白发生变化,与正常细胞相比,肿瘤细胞的微绒毛形态更不规则.这些变化可能会影响受体的易接受性,细胞粘附性,以及肿瘤细胞与环境之间的交流.因此,细胞膜组成,流动性,以及细胞表面积的差别对于抗菌肽特异性识别肿瘤细胞是十分关键的.1.2抗菌肽对肿瘤细胞的膜裂解作用与抗菌肽裂解细菌细胞壁方式类似,抗菌肽可能通过选择性裂解肿瘤细胞膜实现其抗肿瘤活性.一项关于mag. ainin及其合成类似物的杀伤造血细胞及固态肿瘤细胞的研究,最先证实了此种膜裂解的作用机制.此项研究的一个关键发现在于,横穿细胞膜的负离子梯度对于膜裂解以及细胞毒性是决定性的.另外,将magainin的L一氨基酸替换为D一氨基酸,其抗肿瘤活性保留,推测有一种受体介导的作用机制.扫描电子显微镜观察显示,抗菌肽magaininⅡ通过介导膀胱癌细胞的破裂直接导致肿瘤细胞的溶解.而对成纤维细胞无明显杀伤作用[51(见图1).377l墨I妻i0-:0一表1部分具有抗肿瘤活性的抗菌肽图1扫描电子显微镜观察magaininll对膀胱癌细胞和成纤维细胞的作用(A)未处理的膀胱癌细胞486P;(B)膀胱癌细胞486P经50mM magaininII处理,细胞膜破裂;(C)未处理的成纤维细胞;(D)成纤雏细胞经50raMmagaininII处理,细胞膜无明显损伤通过对其他抗菌肽的研究,包括melittin,cecropin,roc—tonin等,也得出类似的结论.通过研究含有D一和L一氨基酸的抗菌肽对不同肿瘤细胞的杀伤作用,发现在细胞膜发生紊乱后.这些肿瘤细胞逐渐死亡.抗菌肽的膜裂解作用可能通过两种机制,分别是"毡毯"模型和"桶板"模型-q.根据"毡毯"模型,抗菌肽以类似毡毯的结构平行排列在带负离子的细胞膜表面,待抗菌肽达到I界浓度,便会穿透细胞膜.而根据"桶板"模型,抗菌肽在细胞膜表面通过疏水作用聚集,形成跨膜通道或者孔隙.抗菌肽的膜裂解作用不仅局限于细胞膜,而且同样可以渗透进入线粒体,使其发生膨胀,释放细胞色素C,诱导细胞凋亡.损伤的线粒体释放细胞色素C同样诱导Apaf_1寡聚化,激活caspase一9,使pro—caspase3向caspase一3转化.近期研究发现,抗菌肽buforinⅡb(RAGLQFPVG[RLLR]3),是一种组蛋白H2A衍生化多肽,对60种人肿瘤细胞表现出选择性的细胞毒性.BuforinⅡb穿过肿瘤细胞细胞膜,并且不会损伤细胞膜,而通过激活caspase一9和释放细胞色素C进入细胞液.诱导依赖于线粒体的细胞凋亡.尽管如此,buforinⅡb介导的细胞凋亡具体作用机制仍然不清楚㈣,而且,细胞凋亡的线粒体途径与死亡受体途径相关.比如,抗菌肽tachyplesin结合到整联蛋白RGDhomingdomain,通过两种机制诱导细胞凋亡.在破坏线粒体膜的同时,促进死亡受体途径的作用因子的表达,包括Fas配体,FADD和caspase一8t2ol.1.3细胞膜的糖基化作用当一个细胞转化为肿瘤细胞时,膜相关的糖蛋白和糖脂的糖基化会发生变化.这可能是抗菌肽对肿瘤细胞发挥细胞378毒性的关键过程.因此研究分子水平的这些重要变化是非常有意义的.糖蛋白的这些变化主要是由于部分糖基转移酶被激活,催化糖蛋白的合成.此外,催化降解过程的糖苷酶的过量表达也是导致这些变化的原因12".N一乙酰萄糖胺(GlcNAc)存在于各种糖蛋白,催化其形成过程的N一乙酰葡萄糖氨基转移酶Ⅲ(GnT一Ⅲ)可能与肿瘤发生过程有关.过量表达GnT一Ⅲ可引起表面糖蛋白及其他特殊蛋白质的GlcNAc残基含量增加,进而导致一系列与肿瘤扩展相关的细胞过程,比如,对蛋白水解作用敏感性的变化;粘附能力增加,帮助肿瘤细胞转移:对免疫系统的杀伤细胞抵抗能力增强;信号途径的损伤等.此外,研究发现,肿瘤细胞含有更大的N—glycans分支㈤.有趣的是,糖基化作用同样增强了抗菌肽drosocin的活性.因此,阳离子抗菌肽与肿瘤细胞的吸附作用以及接下来的穿透细胞膜的过程很可能至少部分依赖于肿瘤细胞细胞膜蛋白质的糖基化作用.1,4其它作用机制除了与膜相关的作用机制以外,越来越多的研究表明,抗菌肽还通过其他的作用机制表现其抗肿瘤活性.比如, melittin(GIGAVLKVLTFGLPALISWIKRKRQQ)是一个含有26 个氨基酸的抗菌肽,特异性地杀伤过度表达肿瘤ras基因的细胞.Melittin通过过度激活肿瘤ras基因转化细胞中的磷脂酶A(PIA2),选择性的杀死细胞.alloferons是来源于昆虫富含组氨酸的抗菌肽,具有类似于细胞因子的调节作用.体外实验中,用alloferon1(HGVS—GHG0HGvHG)和alloferon2(GVSGHGOHGVHG)合成的多肽可促进淋巴细胞的活性;而在体内试验中,此合成多肽可诱导小鼠体内干扰素(IFN)的表达.2具有抗肿瘤的新型抗菌肽的研发由于多肽药物的药代动力学特征,抗菌肽作为抗肿瘤药物的研究开发受到了阻碍.蛋白水解作用限制了药物在体内的保留时间.降低了其I:I服生物利用度.此外,抗菌肽对人体有潜在的毒性作用.目前,许多研究正在致力于解决这些问题.2.1化学修饰抗菌肽将L一氨基酸部分或者完全替换为D一氨基酸,以及在不影响药物抗肿瘤活性的支链引入非天然氨基酸,可以增强抗菌肽对蛋白水解作用的抵抗能力.比如,对小鼠腹腔注射抗菌肽magainin2以及all～D一氨基酸类似物MSI一238;两种药物都对P388非白血性白血病,S18O腹水癌和自发性卵巢癌有抑制作用.与magainin相比,MSI一238体外活性是其10 倍.而抑制小鼠肿瘤细胞的体内活性是其2倍.2-2抗菌肽偶联回归蛋白抗菌肽可通过载体介导的运输方式进入肿瘤细胞,克服抗菌肽药物的药代动力学缺陷及其潜在的毒性作用.利用与回归蛋白偶联,抗菌肽也可实现减低毒性的目的.由于回归蛋白对体内的特异性位点有选择性,因此,对于治疗性和诊断性药物是一种适宜的载体.过去的研究表明,多种脉管系统回归蛋白与抗肿瘤药物偶联,可以抑制肿瘤的血管生成,减轻药物对其他器官的副作用.但是,由于不能载运药物进入肿瘤细胞,肿瘤回归多肽的作用受到了抑制.为了克服这个缺陷,目前已经开始研究包含具有穿透细胞功能的抗菌肽序列和回归多肽序列的嵌合体多肽,比如,包含蛋白转导结构域,整联蛋白受体以及可以特异性识别肿瘤血管和红细胞间质中凝结血浆蛋白的序列为CREKA的线性多肽[2627j.在一项近期研究中,将阳离子抗菌肽pV ec(LLIILRRRIRKQA—HAHSK)与回归多肽CREKA以及DNA烷基化因子Cbl (chorambucil)偶联.在体外实验中,此偶联多肽Cbl—CRE. KA—pV ec将MDA—MB一231细胞扩增的百分比从100%降至约40%.这项研究表明,CREKA—pVec可以作为一个有效的载体,将DNA烷基化因子靶向性转运进入肿瘤细胞∞.3展望目前,由于抗肿瘤药物不仅针对肿瘤细胞.而是所有快速增殖的细胞,现有的抗肿瘤治疗存在严重的副作用.然而,某些抗菌肽表现出对肿瘤细胞特异性的杀伤作用,被人们寄予厚望,并且相关的研究已经取得了一定的进展.但是,在将抗菌肽开发成为新型抗肿瘤药物的过程中,仍然需要深人研究引发抗菌肽与肿瘤细胞特异性结合的肿瘤细胞的自身特征以及两者之间相互作用的机制,尤其是与结构,动力学,形态学,膜破裂机制相关的生物物理学研究.抗菌肽进入抗肿瘤治疗的临床应用需要其具有对肿瘤细胞的特异性杀伤作用和在血清中的稳定性.许多表现出杀伤肿瘤细胞作用的抗菌肽由于生物利用度较差,潜在的毒性作用或工艺成本太高,难以开发成为临床抗肿瘤药物.近期研究表明,通过化学修饰的方法或者将抗菌肽与回归蛋白相偶联,可以提高抗菌肽的生物利用度,降低毒性.随着研究的进一步深入,抗菌肽将为抗肿瘤药物的研发开辟出一个新的领域,为临床肿瘤治疗提供更安全有效的新方案.参考文献[1】JenssenH,HamillP,HancockRE,eta1.Peptideantimicru- bialagents叨.ClinMicrobiolRev,2006,19(3):491—511.【2】RathinakumarR,WMkenhorstWF,WimleyWC,eta1.Broad—spectrumantimicrobialpeptidesbyrationalcombinatorialde- signandhigh—throughputscreening:theimportanceofinter—facialactivitym.JAmChemSoc,2009,131(22):7609—17.[3】GambichlerT,SkryganM,HuynJ,eta1.PatternofmRNA expressionofB-defensinsinbasalcellcarcinoma『JI.BMCPharm～aceu…tic…a,an—d驾ClinicalRe黧sear;ch恝fl巳!!】疆cancer,2006,6(8):163.[4JChenJY,LinWJ,LinTL.Afishantimicrobialpeptide,tilapia hepcidinTH2—3,showspotentantitumoractivityagainsthu- manfibrosarcomacells『J].Peptides,2009,30(9):1636—42.[5]ChenJY,LinWJ,WuJL,eta1.Epinecidin一1'peptideinduces aDoptosiswhichenhancesantitumoreffectsinhumanleukemiaU937cells[J1.Peptides,2009,30(12):2365-73.[6]赵瑞君,张庆华,李飞栋.家蝇成虫抗菌肽对4种肿瘤细胞的作用观察[J].中国媒介生物学及控制杂志,2007,18(1):17-9.[7】魏晓丽,丁剑冰,蒋忠华,等.鼠p一防御素2抗宫颈癌的实验研究fJ1.细胞与分子免疫学杂志,2009,25(12):1186—8.[8】UtsugiT,SchroitAJ,ConnorJ,eta1.Elevatedexpressionof phosphatidylserineintheouterleafletofhumantumorcells andrecognitionbyactivatedhumanbloodmonoeytes[J1.Con—cerRes,1991,51(11):3062-6.【9】DobrzynskaJ,Szachowicz-PetelskaB,Sulkowskis,etaLChangesin electricchargeandphospholipidscompositioninhumancolorectal cancerceilsMolCeUBioche~2005,276(1-2):l13--9.【10]KleeffLIshiwataT,KumbasarA,eta1.Thecell-surfacehep- araBsulfateproteoglyeanregulatesgrowthfactoractionin pancreaticcarcinomacellsandisoverexpressedinhuman pancreaticcancerfJ].JClinInvest,1998,102(9):1662—73.【11】HoskinDW,RamamoorthyA.Studiesonanticanceractivities ofantimicrobialpeptides[J】.BiochimBiophysAeta,2008,1778(2):357—75.[12】SimonsK,IkonenE.Howcellshandlecholesterol[JJ.Science, 2000,290(5497):1721—6.【13]LiYC,ParkSK,Y eCW,eta1.Elevatedlevelsofcholesterol richlipidraftsincancercellsarecorrelatedwithapoptosis sensitivityinducedbycholesteroldepletingagents[J】.AmJ Pathol,2006,168(4):1107—18.[14]ChanSC,HuiL,ChenHM.Enhancementofthecytolyticel- feetofanti-bacterialcecropinbythemicrovilliofcancercells[J】.AnticancerRes,1998,18(6A):4467-74.【15】WangKR'ZhangBZZhangeta1.Antitumoreffects,cellse—lectivityandstructure-activityrelationshipofanovelantimi- crobialpeptidepolybia-MPI[JlPeptides,2008,29(6):963--8.f16]OrenShaiY.Modeofactionoflinearamphipathiealpha-heli—calantimicrobialpeptidesBiopolymers,1998,47(6):451--63. [17】ShaiY.Mechanismofthebinding,insertion,anddestabiliza—tionofphospholipidbilayermembranesbyalpha-helicalan—timicrobialandcellnon—selectivemembrane-lyticpeptidesⅢ.BiochimBiophysAeta,1999,1462(1-2):55—70.[18]MaiJC,Mi五KimSH,eta1.Aproapoptoticpeptideforthetreat—mentofsolidtumorslJlCancerRes,2001,61(21):7709--1Z[19]LeeHS,ParkCB,KimJM,eta1.Mechanismofanticancer activityofbuforinIIh,ahistoneH2A—derivedpeptidefJ].CancerLetters,2008,271(1):47—55.f20]ChcnY,XuX,HongS,eta1.RGD-tachyplesininhibitstumorgrowth叨.CancerRes,2001,61(6):2434-8.【21]TaniguchiN,GaoCX,IharaY,eta1.Theinvolvementof bisectingN—acetylgluc0samineincancer,in:M.Aubery GlycansinCellInteractionandRecoguition:Therapeutic379抗菌肽的抗肿瘤研究进展Aspects嗍HarwoodAcodemicPublishers,Japan,2001:73—88.[22】DennisJWGranovskyMB1,6N-acetylglucosaminyhransferaseV isadeterminantofcancergrowthandmetastasi&irrj垤Aubery~d.), GlyeansincellInteractionandrecognition:therapeuticas—peers[M】.HarwoodAcademicPublishers,Jop.~2001:89--104.[23]SharmaSV.Melittinresistance:acounterselectionforrastransformation[J】.Oncogene,1992,7(2):192—201.[24]ChernyshS,KimSI,BekkerG,eta1.Antiviralandantitumor peptidesfrominsects[JJ.户rocNatlAcodSciUSA,2002,99(20):12628—32.[25】BakerMAMaloyWLZaslofetalAnticancerefficacyofmagainin2andanaloguepeptides讲CancerRes,199353(13):3052-7.[26】SimbergD,DuzaT,ParkJH,eta1.Biomimeticamplification ofnanoparticlehomingtotumorsfJ1.ProcNatlAcadSciUSA,2007,104(3):932—6.【27】Mh'eM,MyrbergH,E1一AndaloussiS,eta1.Designofatu. mothomingcellpenetratingpeptidefordrugdelivery【JJ./ntJPeptResTher,2009,5(1):11-5. EvolutionofAnticancerMechanismofAntimicrobialPeptidesLIZheng-yang,TONGYue,YAOWen—bing SchoolofLifeScienceandTechnology,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009, ChinaABSTRACTAntimicrobialpeptides(AMPs),whichhavebeenseparatedfromagreatnumb eroforganisms,arenovelantibacterialagents.Manystudieshavedemonstratedthat,someAMPs exhibitabroadspectrumofcytotoxicactivityagainsttumorcells,butnottonormalmammalcells.Thisrevie wfocusesonrecentstudiesaboutanticancermechanismofAMPs,andtheapplicationprospectofAMPsas anticancerdrugs.KEYWORDSAntimicrobialpeptides;Anti——canceractivity;Mechanism;Applicationprospect2010年6～7月美国FDA公布的部分药物警示1关键词:长效13激动剂(LABAs)安全使用的最新要求06/I,2O1OFDA通知相关医护人员和患者.由于涉及安全问题.FDA正在要求对所有的长效13受体激动剂类药物(LABAs)制定一项风险控制计划(KEMS),并进行整类药物的标签变更.该项风险控制计划将要求包括一份经修订的专为患者编写的用药指南.以及一份用于指导医护人员正确使用LABAs的计划.上述要求是基于FDA对相关研究的分析后而做出的.这些研究显示在一些使用LABAs治疗哮喘的儿童和成人患者中可能会增加哮喘症状严重加剧的风险,并可能导致患者住院甚至死亡以下内容将会被用于提醒医护人员,以保证LABAs的安全使用:(1)单成分的LABAs应与一种哮喘控制药物(asthmacontrollermedication)联用,而不应单独使用:(2)LABAs应只能用于通过哮喘控制药物无法有效控制症状的哮喘患者的长期治疗:(3)LABAs应使用达到控制哮喘症状所需要的最短持续时间,一旦哮喘已被控制,则应尽快停用LABAs,之后患者应通过接受哮喘控制药物以进行维持治疗:(4)需要在吸入型皮质激素类药物中加用LABA的儿童和青少年患者应使用一种同时含有这两种药物的复方制剂.以保证同时接受两药的治疗FDA已确认,在需要加用LABAs的患者中.当这类药物与哮喘控制药物正确联用时,LABAs在改善哮喘症状方面的益处大于其潜在的风险,并认为上述推荐的安全措施将有助于LABAs的安全使用.2关键词:吉妥单抗(myiotarg)撤市06/21/2010美国食品药品监督管理局(FDA)提醒医生.近来的临床数据显示吉妥单抗(吉妥珠单抗奥唑米星)有新的药品安全问题.且在临床研究中其并未表现出预期的良好治疗效果吉妥单抗用于治疗急性髓细胞性白血病,于2000年5月经FDA快速审查程序批准上市,2004年由惠氏公司(现辉瑞)设计并主持了一项对其验证性的上市后临床试验.该试验设计是对比在化疗的基础上增加使用Mylotarg.验证是否能有效延长患者生命,旱些时间该试验被终止,因为没有明显的药效,且会发生更高的死亡率.FDA建议新的患者不要使用该药.正在服用的患者要遵循医生的意见,医生要提醒患者该药物的风险.以后Mylotarg如想要在美国上市必须重新提交新药临床研究申请3关键词:硫酸奎宁误用存在风险07,08,2O10FDA发布Qualaquin(quininesulfate硫酸奎宁)药品安全警告380由于持续收到患者将硫酸奎宁用于治疗夜闻的腿部抽筋而发生严重副反应的报告.而这一用法为"非说明书指定用途"(即非FDA批准的用途).因此FDA批准了一项风险管理计划(P.EMS)以提醒人们不要将药品如此使用.使用硫酸奎宁可能引起严重甚至致命的血液病变,包括由于血4,板减少而引起的严重出血,溶血性尿毒症/血栓,血小板减少性紫癜等,有时候会引起永久性肾损伤,一些患者需要住院,甚至会死亡.4关键词:Arava(来氟米特J肝损伤07/13/2010FDA对风湿性关节炎药物Arava(采氟米特)增加了严重肝损伤的黑框警告,以便提醒患者使用该药物的风险并尽量避免.在此之前FDA曾要求该药品增加黑框警告:来氟米特禁用于怀孕妇女及未采取有效避孕措施的待孕女性.5关键词:血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)潜在癌症风险07,l5,2010最近一项与与癌症相关的临床试验荟萃分析报告提示.血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)可能会引起癌症风险略有增高血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)用于高血压患者或其他症状的患者.商品名包括坎地沙坦(Atacand),厄贝沙坦(Avapro),奥美沙坦(BeMc~),氯沙坦(Co~ar),缬沙坦(Diovan),替米沙坦(Mi—c~dis)和依普罗沙坦(Teveten),FDA还没有确定ARBs增加罹惠癌症的风险.该机构正在审查与此安全问题有关的信息,并会及时将新的信息提供给公众. FDA相信AREs的益处大于其潜在的风险6关键词:Cubicin(达托霉素)嗜酸细胞性肺炎风险07,29,2010FDA通知医疗保健专业人士和病人在使用icin(这托霉素)治疗过程中有可能发展成为嗜酸细胞性肺炎Cubicin是一种静脉注射的抗菌药.用于治疗严重的皮肤感染和血行性感染嗜酸细胞性肺炎是一种罕见但严重的痛,即白血细胞类型(嗜酸性粒细胞)充满了肺部.嗜酸细胞性肺炎的症状包括发烧,咳嗽,呼吸急促和呼吸困难.该病可导致随之的呼吸衰竭,并且如果没有迅速认识和合理管理.具有潜在致命性危险医疗保健专业人士应密切监察使用Cubicin治疗的病人.以防止发生嗜酸性细胞性肺炎.接受Cubicin治疗的病人如果出现新发的或恶化的发烧,咳嗽,气短或呼吸困难.应立即联系医疗保健专业人士. (由江苏省药品不良反应监测中心提供)。
多肽类药物在肿瘤治疗中的应用研究
多肽类药物在肿瘤治疗中的应用研究随着医学技术的不断发展和进步，人们对于治疗肿瘤疾病的方法也在不断地探索和尝试。
多肽类药物便是其中一种，并且在肿瘤治疗这个领域中有着广泛的应用。
本文旨在探讨多肽类药物在肿瘤治疗中的应用研究以及其优缺点。
多肽类药物是一种具有复杂结构的生物大分子，是由数个氨基酸残基通过肽键结合而成的。
它们的分子量一般为1,000～10,000，相对分子质量较小，容易渗透细胞膜，具有高选择性。
同时，多肽类药物作用的靶点往往是特异性很高的物质，如细胞膜上的通道、受体和酶等。
因此，多肽类药物具有作用快、效果好、副作用小等优点。
目前，多肽类药物在肿瘤治疗中已有多项研究和应用，其中最为突出的是靶向药物的开发。
一些针对特定肿瘤细胞表面受体的多肽类药物，如靶向HER2的HeR-2/neu肽、靶向EGFR的EGFR-TK肽、靶向VEGF的RGD序列等，已经在临床上得到了广泛应用。
这些药物具有很大的活性和特异性，能够高效地靶向肿瘤细胞，同时减少对正常细胞的损害。
值得一提的是，多肽类药物还可以作为药物载体，增强药物在肿瘤细胞中的作用，如多肽盒、多肽自组装、多肽凝胶等。
这些多肽类药物不仅可以提高药物的稳定性，还可以改善其生物利用性，加强它在肿瘤细胞内的作用。
比如，利用多肽盒包裹化疗药物来提高其靶向性和稳定性，有效地抑制了肿瘤生长和转移。
当然，多肽类药物在肿瘤治疗中也存在着一些缺点。
一方面，多肽类药物生产成本较高，且存在制备难度大、稳定性等问题；另一方面，多肽类药物对应用范围和靶点选择有限，因此在其研究和应用过程中仍需不断开拓和发掘。
综上所述，多肽类药物在肿瘤治疗中的应用正在被越来越广泛地研究和应用，尽管它存在一些缺点，但其具有的高选择性和低副作用等优点，以及能够提高化疗药物效果的能力，使得其在肿瘤治疗中有着广阔的前景。
多肽药物在肿瘤治疗中的应用
多肽药物在肿瘤治疗中的应用肿瘤是一个难以治愈并经常被认为是致命的病症，但是多肽药物的出现给肿瘤治疗带来了一些新的希望。
多肽药物是一种由氨基酸构成的小分子，它们具有极高的专属性，可以通过目标识别、小分子增效剂及基因工程技术确定其特殊的作用方式，因此成为新型治疗肿瘤的重要选择。
多肽药物根据其用途可以分为多项类型，如抗体药物、免疫调节药物等。
而在肿瘤治疗领域，多肽药物发挥最为明显的作用就是抗肿瘤药物，该类型多肽药物可以嵌入癌细胞表面的分类器，同时与该分类器识别并结合，从而激活细胞凋亡的功能实现有效的癌症治疗。
目前，已经有很多种多肽药物在抗癌领域展现出了很好的效果。
例如，山地合成的多肽药物卡普托普汀，被广泛应用于乳腺癌、肺癌、胃癌等癌症的治疗中，与现有癌症治疗方法的比较也显示了卡普托普汀在安全性和治疗效果领域的优势。
细胞毒素P-10是一种高度特异性的抗肿瘤多肽药物，是由甘氨酸和四个半胱氨酸组成的5个氨基酸残基，它具有强大的细胞毒性和肿瘤细胞识别能力。
研究表明，细胞毒素P-10可以识别很多种癌细胞，这些癌细胞表面的特定糖链与P-10结合，从而传递毒性并进一步杀死癌细胞。
因为多肽药物具有精细的结构和作用方式，因此它只与其目标配方发生作用，从而避免了像化疗这样的广谱性治疗药物所带来的副作用和显著的毒性。
另外，多肽药物具有很好的生物可降解性和生物相容性，因此极大地降低了患者的身体负担和药物排放对环境的不良影响。
尽管多肽药物在肿瘤治疗领域显示出了很好的治疗效果，但其潜在的副作用依然是一个值得关注的问题。
一些研究指出，多肽药物存在可能引发基因突变和致癌等问题，尚需更深入的研究来解决这些问题。
综上所述，多肽药物是现代肿瘤治疗方法中越来越重要的一种治疗选择。
多肽药物具有高度特异性、生物可降解性和生物相容性等特点，同时避免了传统化疗药物带来的毒性和副作用。
值得期待的是，随着科技和研究的不断进步，多肽药物会在肿瘤治疗的未来取得更好的成果。
多肽药物在肿瘤治疗中的应用前景探索
多肽药物在肿瘤治疗中的应用前景探索引言：肿瘤是当今世界上主要的健康威胁之一，以肿瘤为目标的治疗方法一直是医学界的研究重点。
随着科技的进步和研究的不断深入，多肽药物作为一种新型的治疗策略，正在逐渐引起医学界的关注。
本文将探讨多肽药物在肿瘤治疗中的应用前景，包括其作为靶向治疗药物、免疫调节剂和药物载体等方面的潜力。
一、多肽药物作为靶向治疗药物的应用前景1. 靶向肿瘤细胞多肽药物具有高度的靶向性，可以通过与肿瘤细胞特异性的受体结合，实现精准治疗。
例如，通过结合肿瘤细胞表面的特异性受体，多肽药物可以引导药物精确地释放到肿瘤细胞内，从而达到更好的治疗效果。
这种靶向治疗策略不仅可以减少药物对正常细胞的损伤，还可以提高药物的治疗效率。
2. 抑制肿瘤生长和复发多肽药物还可以通过干扰肿瘤细胞的信号转导通路、抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞凋亡等方式，抑制肿瘤的生长和复发。
例如，一些多肽药物可以靶向结合肿瘤细胞的生长因子受体，抑制细胞增殖信号的传递，从而抑制肿瘤的生长和扩散。
这种靶向治疗策略具有针对性强、副作用小等优点。
3. 克服药物抗性肿瘤对传统化疗药物的耐药性是一个普遍存在的问题。
而多肽药物具有较小的分子大小、良好的渗透能力，可以克服肿瘤细胞上的药物阻抗机制，提高药物进入肿瘤细胞的效率。
此外，多肽药物还可以通过调控肿瘤细胞的药物转运蛋白，改变细胞对药物的吸收和排泄能力，从而克服药物抗性。
二、多肽药物作为免疫调节剂的应用前景1. 提高免疫应答多肽药物可以通过激活免疫细胞，增强机体的免疫应答能力，从而提高对肿瘤细胞的杀伤作用。
例如，多肽药物可以激活T细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞，促进免疫细胞的增殖和活化，增强对肿瘤细胞的杀伤效果。
2. 调节免疫耐受在免疫治疗中，除了提高免疫应答，还需要抑制免疫耐受，避免自身免疫反应的发生。
多肽药物可以通过调节免疫细胞的功能和免疫相关信号通路的活化程度，抑制自身免疫反应的发生，提高对肿瘤细胞的免疫杀伤作用。
两类抗肿瘤多肽抗肿瘤活性、构效关系及作用机制的研究
两类抗肿瘤多肽抗肿瘤活性、构效关系及作用机制的研究化疗是肿瘤治疗中发展最快的一个领域。
目前,化疗不仅仅是一种姑息治疗或者辅助治疗的手段,而且已经发展成为一种根治性方法和手段。
然而,随着化疗药物的广泛应用,出现了越来越多的肿瘤多药耐药现象,大大降低了化疗药物的疗效。
因此,寻找新的化疗药物迫在眉睫。
通常,新药研发是通过两种方式实现,一是通过对现有药物的化学改造,二是寻找发现新的药物。
本论文第一部分内容主要集中在目前已经临床应用的抗肿瘤多肽放线菌素D的化学改造方面,以期得到毒性更低、应用范围更广的新的放线菌素D的类似物,进而研究这些类似物的构效关系、作用机制及体内抗肿瘤活性。
第二部分则主要研究新发现的具有不同于传统抗肿瘤药物的新的作用机制的抗菌肽的抗肿瘤活性、作用机制以及在抗多药耐药肿瘤方面的应用潜力,以期为发展具有新的作用机制的抗肿瘤药物提供科学依据及为多药耐药的肿瘤治疗提供新的治疗策略。
1、抗肿瘤多肽放线菌素D类似物的合成及抗肿瘤作用机制的研究放线菌素D（actinomycin D,AMD）是目前临床应用的一种多肽类抗肿瘤药物,由两个对称的序列为Thr-D-Val-Pro-Sar-L-MeVal的环状五肽连接一个杂三环发色团组成。
其比较窄的抗肿瘤谱及较大的毒性,大大限制了它的应用范围。
本研究主要是在前人的基础上对放线菌素D进行了化学改造,并研究其抗肿瘤活性、毒性及作用机制。
我们研究了本实验室设计合成的2位上的D-valine或者5位上的N-甲基-L-valine被D-phe,L-或者D- N- Methyl-valine、N- Methyl-isoleucine、N-Methyl-leucin、N- Methyl-phelalanine及sarcosine取代的一系列类似物的抗菌活性及抗肿瘤活性,结果发现大部分D-valine被取代的类似物的体外抗菌活性和体外细胞毒性都明显低于AMD自身,但是有三个N-Methyl-L-valine被取代的类似物具有与AMD自身相当、甚至更强的体外细胞毒性。
多肽药物在癌症治疗中的应用
多肽药物在癌症治疗中的应用癌症是一种严重的疾病，它对人类生命的威胁性极强。
传统的癌症治疗方式有手术、化疗和放疗等，但有时药物抵抗性会导致治疗效果不佳。
因此，寻找新的治疗方法，例如利用多肽药物治疗癌症，已经引起了科学家们的广泛关注。
多肽药物是由两个或多个氨基酸组成的短链蛋白质，具有生物活性和高度选择性，因此在癌症治疗中具有很大的潜力。
一、多肽药物在癌症治疗中的历史早在20世纪中叶，一些多肽药物就被用于癌症治疗中。
例如，葡萄糖酸镁多肽（MgGA）可通过改善人体免疫系统的功能来治疗癌症。
然而，由于技术和认识的限制，多肽药物的应用受到了很大的限制。
随着科学技术的不断发展，多肽药物越来越受到关注。
目前，多肽药物已成为癌症治疗领域的前沿研究方向之一。
二、多肽药物的优势相对于传统的癌症治疗，多肽药物具有以下优势：1. 高度选择性。
多肽药物经过特异性与分子靶点的结合，有助于减少毒副作用，提高治疗效果。
2. 良好的生物可降解性。
多肽药物在体内能够迅速被分解和代谢，减少对内脏器官和组织的损害。
3. 较少的药物相互作用。
多肽药物通常具有较少的药物相互作用，减少了麻烦和不必要的风险。
三、多肽药物的作用机制多肽药物对于癌症治疗的作用机制是多种多样的。
例如，1. 抑制肿瘤血管生成。
一些多肽药物可以通过抑制肿瘤血管生成来阻止肿瘤生长和转移。
2. 识别并攻击癌细胞。
一些多肽药物可以识别癌细胞表面上的分子靶点并直接攻击这些细胞。
3. 增强免疫系统。
一些多肽药物可以增强人体免疫系统的功能，帮助人体自身抵抗癌症。
四、多肽药物的应用前景目前，多肽药物诊断和治疗癌症的研究已经取得了很多进展。
例如，许多多肽药物已经进入了临床试验阶段。
其中一些多肽药物已经被FDA批准用于治疗结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌等多种癌症。
未来，多肽药物在癌症治疗中的应用仍然是一个充满挑战和机遇的领域。
我们相信，在不久的将来，这些多肽药物将成为癌症治疗领域中的一支新锐力量。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
抗肿瘤多肽药物的作用机制及研究进展王淑静ꎬ刘欢ꎬ赵建凯ꎬ任爽ꎬ孙薇薇ꎬ张文君ꎬ张家宁ꎬ张寒(哈尔滨商业大学药学院ꎬ黑龙江哈尔滨１５００７６)摘要:肿瘤是世界医学的难题ꎬ寻找高效㊁低毒㊁易得的抗肿瘤药物迫在眉睫ꎮ在众多种类的抗肿瘤药物中ꎬ小分子多肽类药物以其分子量小㊁靶向性强㊁活性高㊁毒性弱㊁易于穿膜吸收等特点在抗肿瘤的实验研究及临床应用中得到广泛关注ꎮ小分子多肽具有抗肿瘤机制的多样性和合成的准确性及便利性ꎬ其不同功能片段可被融合使用ꎬ以增强其作用的靶向性㊁高效性ꎮ本文从多肽药物的不同抗肿瘤机制入手ꎬ分别对促凋亡多肽㊁免疫疗法多肽以及融合多肽抗肿瘤作用机制和活性研究做了简要概述ꎬ为多肽靶向㊁高效抗肿瘤研究提供新的思路ꎮ关键词:抗肿瘤ꎻ细胞凋亡ꎻ融合多肽ꎻ免疫治疗中图分类号:Ｒ９７９.１㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０１６)１２－０７１７－００４ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０１６.１２.０１０Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｐｅｐｔｉｄｅｓｄｒｕｇｓＷＡＮＧＳｈｕｊｉｎｇꎬＬＩＵＨｕａｎꎬＺＨＡＯＪｉａｎｋａｉꎬＲＥＮＳｈｕａｎｇꎬＳＵＮＷｅｉｗｅｉꎬＺＨＡＮＧＷｅｎｊｕｎꎬＺＨＡＮＧＪｉａｎｉｎｇꎬＺＨＡＮＧＨａｎ(ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＨａｒｂｉｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＣｏｍｍｅｒｃｅꎬＨａｒｂｉｎ１５００７６ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｃａｎｃｅｒｉｓａｋｉｎｄｏｆｍａｌｉｇｎａｎｔｄｉｓｅａｓｅｗｈｉｃｈｉｓａｄｉｆｆｉｃｕｌｔｐｒｏｂｌｅｍｉｎｔｈｅｗｏｒｌｄ.Ａｔｐｒｅｓｅｎｔꎬｍａｎｙｃｌｉｎｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙａｎｄｄｒｕｇｓａｒｅｕｎａｂｌｅｔｏａｖｏｉｄｔｈｅｄｒａｗｂａｃｋｓｓｕｃｈａｓｐｏｏｒｔａｒｇｅｔｉｎｇꎬｓｔｒｏｎｇｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓａｎｄｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ.Ｉｔｉｓｉｍ￣ｐｏｒｔａｎｔｔｏｌｏｏｋｆｏｒａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｄｒｕｇｓｗｈｉｃｈａｒｅｈｉｇｈｅｆｆｅｃｔｉｖｅꎬｌｏｗｔｏｘｉｃａｎｄｅａｓｉｌｙａｖａｉｌａｂｌｅ.Ｐｅｐｔｉｄｅｓｓｔａｎｄｏｕｔｂｅｃａｕｓｅｏｆｔｈｅｉｒｆｅａｔｕｒｅｓｉｎｍａｎｙｋｉｎｄｓｏｆａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｄｒｕｇｓꎬｔｈａｔｄｅｐｅｎｄｓｏｎｔｈｅｉｒｓｍａｌｌｍｏｌｅｃｕｌａｒｗｅｉｇｈｔꎬｓｔｒｏｎｇｔａｒｇｅｔｉｎｇꎬｈｉｇｈａｃｔｉｖｉ￣ｔｙꎬｌｏｗｔｏｘｉｃｉｔｙꎬｅａｓｙｔｏｗｅａｒｍｅｍｂｒａｎｅａｎｄｓｏｏｎ.Ｐｅｐｔｉｄｅｓｈａｖｅｇｅｔｅｘｔｅｎｓｉｖｅａｔｔｅｎｔｉｏｎｉｎｔｈｅａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｔｕｄｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ.Ｔｈｉｓｐａｐｅｒｃｌａｓｓｉｆｉｅｄａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｐｅｐｔｉｄｅｓａｃｃｏｒｄｉｎｇｔｏｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍａｎｄｓｏｕｒｃｅｓꎬｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙｉｎ￣ｔｒｏｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅｓꎬｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｉｅｄｐｅｐｔｉｄｅｓꎬｆｕｓｉｏｎａｌｐｅｐｔｉｄｅｓａｎｄｏｔｈｅｒｐｅｐｔｉｄｅｓꎬｉｎｔｈｅｈｏｐｅｏｆｐｒｏ￣ｖｉｄｉｎｇｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｓｃｒｅｅｎｉｎｇꎬｃｌａｓｓｉｆｙｉｎｇａｎｄｓｔｕｄｙｉｎｇａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｐｅｐｔｉｄｅ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:Ａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒꎻＣｅｌｌａｐｏｐｔｏｓｉｓꎻＦｕｓｉｏｎｐｅｐｔｉｄｅｓꎻＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ㊀㊀肿瘤是一种恶性疾病ꎬ是世界医学的难题ꎮ目前临床上常用的疗法及药物均难以避免靶向性弱㊁副作用强㊁耐药性频发等弊端ꎬ寻找高效㊁低毒㊁易得的抗肿瘤药物迫在眉睫ꎮ根据２０１５年全国肿瘤登记中心收集的恶性肿瘤登记资料显示ꎬ近几年我国恶性肿瘤发病率与死亡率居高不下[１]ꎬ寻找安全㊁有效的抗肿瘤药物的需求变得越来越迫切ꎮ多肽类药物凭借其靶向性㊁安全性㊁特异性ꎬ使其在抗肿瘤药物的研制中受到关注ꎬ不同的多肽药物具有多种不同的作用机制ꎬ其可抑制肿瘤细胞增殖㊁促进肿瘤细胞凋亡达到直接抗肿瘤作用ꎬ也可以通过增强和激发机体对肿瘤细胞的免疫应答㊁抑制肿瘤血管生成等达到间接的抗肿瘤作用ꎬ而且其作用机制的多样性和特异性ꎬ也可以实现多肽改造和融合ꎬ实现多肽的高效㊁靶向㊁特异的抗肿瘤作用ꎮ１㊀促进肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤多肽肿瘤的发生不但与细胞的异常增殖和分化有关ꎬ也与细胞的凋亡异常有关ꎮ促进肿瘤细胞凋亡是目前药物最重要及最普遍的抗肿瘤机制之一[２]ꎮ通过诱导肿瘤细胞凋亡而实现抗肿瘤作用的多肽来源多种多样ꎬ最常见的有从动植物㊁微生物中提取的多肽㊁生物及化学合成方法得到的多肽[３]ꎮ１.１㊀提取分离获得的促凋亡抗肿瘤多肽㊀海洋生物是抗肿瘤多肽的重要来源ꎬ目前已分离出３００多种环肽类化合物[４]ꎮ膜海鞘素类环状缩肽是从加勒比海的被囊动物Ｔｒｉ￣ｄｉｄｅｍｎｕｍｓｏｌｃｈｒｍ中分离出来一组多肽化合物ꎬ经研究证实其具有细胞毒活性ꎬ尤其是膜海鞘素Ｂ(ｄｉｄｅｍｎｉｎＢ)的体内㊀基金项目:研究生创新科研项目(Ｎｏ.ＹＪＳＣＸ２０１５－３９４ＨＳＤ)ꎻ哈尔滨市科技创新人才研究专项基金资助(Ｎｏ.２０１６ＲＱＱＸＪ０９５)㊀作者简介:王淑静ꎬ女ꎬ教授ꎬ硕士生导师ꎬ研究方向:肿瘤药理ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｍｉｓｓｗｓｊ＠１６３.ｃｏｍ筛选结果证明其具有强烈的抗Ｂ１６黑色素瘤和抗Ｐ３８８白血病活性ꎬ浓度ȡ１００ｎｍｏｌ Ｌ－１时可诱导ＨＬ－６０肿瘤细胞的迅速凋亡ꎬ并可促进许多转化细胞的凋亡ꎬ是首个进入美国临床研究的海洋天然产物ꎬ临床试验结果表明ｄｉｄｅｍｎｉｎＢ对非霍奇金淋巴瘤具有抑制作用[５]ꎮＡｐｌｉｄｉｎｅ是ｄｉｄｅｍｎｉｎＢ的类似物ꎬ结构的简单改变使这种环缩肽的心脏毒性和神经毒性降低ꎬ诱导凋亡的活性却增强ꎬ成为研究新宠[６]ꎮ１.２㊀生物及化学合成的促凋亡抗肿瘤多肽㊀近年来发现很多机体自身存在的蛋白具有抗肿瘤作用ꎬ可采用生物或化学合成方法得到机制清楚㊁靶向性强的抗肿瘤多肽类药物[７]ꎮＩＡＰ是肿瘤细胞中凋亡抑制蛋白ꎬ通过与Ｃａｓｐａｓｅ３㊁Ｃａｓｐａｓｅ７㊁Ｃａｓｐａｓｅ９结合来抑制细胞凋亡ꎮ线粒体来源的半胱氨酸水解酶激活剂/低等电点ＩＡＰ结合蛋白(Ｓｍａｃ/ＤＩＡＢＬＯ)ꎬ是一种线粒体促凋亡蛋白ꎬ能够竞争性抑制ＩＡＰｓꎬ诱导肿瘤细胞走向凋亡[８]ꎮＳａｍｃ/ＤＩＡＢＬＯ在体细胞中普遍表达ꎬ但在肿瘤细胞中表达却显著降低ꎬＧｕｏ等[９]通过合成具有ＡＶＰＩ(Ａｌａ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｉｌｅ)结构的多肽即ｓｍａｃ类似物ꎬ体外实验发现ｓｍａｃ短肽能够穿透细胞膜ꎬ从而发挥对肿瘤的促进凋亡作用ꎮ另一个备受关注的促凋亡蛋白是Ｂｃｌ－２家族ꎬ其促凋亡分子存在ＢＨ１㊁ＢＨ２㊁ＢＨ３㊁ＢＨ４结构域ꎬ从促凋亡蛋白中提取的ＢＨ３多肽前景被一度看好ꎬ但由于其易被酶降解且难以跨膜等弊端ꎬ促使固相肽合成方法得到的ＢＨ３应用更为广泛ꎬ人工合成的ＢＨ３构象稳定ꎬ能抵御酶的降解ꎬ还能与靶蛋白特异结合从而发挥促进肿瘤细胞凋亡的作用[１０]ꎮ２㊀具有免疫治疗的抗肿瘤多肽肿瘤的发生是由于体细胞突变引起的ꎬ突变的肿瘤在机体被识别为外来物质ꎮ由于肿瘤诱导的机体免疫力低下ꎬ肿瘤能够逃避机体免疫反应[１１]ꎮ肿瘤的免疫治疗是运用免疫学原理及方法ꎬ增强肿瘤细胞的免疫原性ꎬ提高对效应细胞杀伤的敏感性ꎬ增强和激发机体对肿瘤的免疫应答ꎬ协同免疫系统抑制或杀伤肿瘤的一种新的抗肿瘤方法[１２]ꎮ为了开发出个体化的癌症疗法ꎬ越来越多的研究人员致力于调查个体对癌症产生的免疫反应ꎬ以寻找为患者量身定制的治疗途径[１３]ꎮ２.１㊀靶向免疫细胞的多肽㊀免疫治疗首先要解除肿瘤对免疫系统的抑制作用ꎬ恢复机体正常免疫应答ꎮ检查点阻断(ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｂｌｏｃｋａｄｅ)是一种利用免疫反应来治疗肿瘤的强大新策略[１４]ꎮ在许多个体中ꎬ免疫抑制受细胞毒Ｔ淋巴细胞相关抗原４(ＣＴＬＡ－４)和程序性死亡受体１(ＰＤ－１)调节ꎬ这是两个在Ｔ细胞表面表达的免疫负调节受体ꎬ肿瘤细胞表面存在某种抗原ꎬ为特异性结合这两种免疫因子的配体ꎬ结合后抑制了机体的免疫应答ꎬ从而逃脱了免疫反应[１５]ꎮ研究者通过靶向ＣＴＬＡ－４/ＰＤ－１的单克隆抗体治疗(检查点阻断)ꎬ阻断ＰＤ－１/ＰＤ－Ｌ１的结合ꎬ发现可以通过抗ＰＤ－１㊁抗ＣＴＬＡ－４的治疗而重新激活Ｔ细胞ꎬ从而解除肿瘤对免疫系统的抑制[１６]ꎮ２.２㊀提高免疫原性多肽㊀免疫治疗的第二个重点是提高肿瘤的免疫原性ꎬ增强免疫系统对其的识别ꎮ研究发现ꎬ肿瘤中并不是所有突变基因都能导致其抗原性ꎬ因此提取并筛选突变抗原成为研究者们的首要工作[１７]ꎮ由于人类肿瘤蕴含了大量体细胞突变ꎬ如果一种多肽存在组织相容性复合体基因Ⅰ(ＭＨＣⅠ)突变ꎬ就会被当做外来抗原而产生免疫反应ꎮ最近研究表明ꎬ突变肽可以成为Ｔ细胞表位ꎬ然而这种突变被描述的非常少ꎬ因为突变表位的筛选非常困难ꎬ需要识别抗原库并进行外显子测序[１８]ꎮＭａｈｅｓｈ等[１９]将全外显子组序列分析技术与质谱技术联合使用ꎬ来识别两种广泛应用的小鼠肿瘤模型中的抗原决定簇ꎮ首先利用免疫沉淀反应将小鼠结肠癌细胞(ＭＣ－３８)和小鼠前列腺癌(ＴＲＡＭＰ－Ｃ１)肿瘤细胞具有抗原性的多肽分离并提取ꎬ然后测量其ＲＮＡ序列ꎬ经比较分析ꎬＭＣ－３８中筛选出外显子突变的多肽２８４３９种ꎬ进一步分析其编码突变ꎬ预测出１２９０种与ＭＨＣⅠ相关的突变肽ꎬ接着用ＭＳ鉴定ꎬ有７种多肽经光谱确认为存在ＭＨＣⅠ基因ꎮ通过分析这７种多肽野生型和突变型基因的ＩＣ５０值以及突变位点ꎬ预测出可在机体内引起Ｔ细胞免疫应答的突变肽有２种:Ｒｅｐｓ１和Ａｄｐｇｋꎮ经过体内实验验证两种多肽确实引起机体免疫应答ꎬ与对照组相比出现了脾脏中ＣＤ８显著增多的现象ꎮ另有研究者通过生物信息学电脑模拟并分析所有错义突变基因ꎬ分析基因与Ｔ细胞表面抗体的亲和度以初步筛选突变基因ꎮ２.３㊀免疫增强多肽㊀免疫治疗的另一重点是增加免疫细胞㊁免疫因子活性ꎬ提升免疫应答的强度ꎬ从而特异㊁迅速杀伤肿瘤ꎮ目前肿瘤疫苗的研究激起了科学家们的兴趣[２０]ꎮ肿瘤特异性疫苗加上相应的免疫佐剂能显著提高肿瘤疫苗的疗效ꎮ这种免疫佐剂即Ｈｐ９１ꎬ是从ＨＭＧＢ１的Ｂｂｏｘ区提取的短肽ꎮ具有免疫增强的作用ꎮＤｉａｈｎｎ等[２１]用多聚乳酸纳米粒免疫刺激肽刺激内皮生长因子转基因模型鼠ꎬ发现肿瘤疫苗加免疫佐剂加纳米剂型能够有效地预防和治疗小鼠ＨＥＲ－２阳性乳腺癌[２２]ꎮ３㊀其他机制抗肿瘤多肽３.１㊀诱发溶酶体去极化的抗肿瘤多肽㊀Ｂａｓｔｉａａｎ等[２３]从海蛤蝓中提取分离了ＫａｈａｌａｌｉｄｅＦ环酯肽ꎬ体内外研究证实其具有抗肿瘤作用ꎬ现已进入Ⅱ期临床ꎮ其抗癌机制与触发溶酶体去极化而引起的细胞肿胀有关ꎮＳｅｗｅｌｌ等[２４]在研究中进一步证明ＡＴＰ耗竭在ＫＦ环酯肽抗癌机制中的核心地位ꎮ３.２㊀抑制肿瘤血管生成的抗肿瘤多肽㊀海兔毒素１０(ｄｏｌａｓ￣ｔａｔｉｎ１０)是从海洋软体动物海兔中分离得到的一种抗肿瘤线性五肽ꎬ是一种天然毒性短肽[２５]ꎮ研究发现ꎬ其能够显著降低肿瘤血管高达９０％的血流量ꎬ其作用机制可能是抑制微管聚合ꎬ促进微管解聚ꎬ从而影响肿瘤血管的微管功能ꎬ进一步干扰肿瘤细胞的有丝分裂[２６]ꎮ３.３㊀抑制肿瘤细胞增殖抗肿瘤多肽㊀许多研究表明ꎬ从海洋软体动物文蛤中可提取出多种多肽ꎬ并普遍具有抑制肿瘤细胞增殖ꎬ激活超氧化物歧化酶㊁碱性磷酸酶的作用[２７]ꎮ有人经过一系列的分离纯化步骤从文蛤体液中提取到一种多肽Ｍｅｒｅ１５ꎬＭＴＴ比色结果显示其能在体外抑制肺癌细胞Ａ５４９增殖ꎬＩＣ５０值达到３４.９０μｇ ｍＬ－１[２８]ꎮ４㊀不同作用机制的抗肿瘤融合多肽肿瘤发病机制多变ꎬ病情复杂ꎬ单独使用某种多肽对肿瘤的控制并不全面ꎬ因此近年来有人将不同作用机制的小分子多肽联合应用ꎬ达到多重抗肿瘤作用ꎬ形成抗肿瘤融合多肽ꎮ融合多肽是指在不影响其结构和功能的前提下ꎬ将两种或以上短肽经生物合成融合为一段多肽ꎬ使各段功能相互配合并更好地发挥抗肿瘤作用[２９]ꎮ融合多肽的作用机制不一ꎬ可根据实验目的自行设计㊁合成㊁改造ꎬ是较理想并热门的抗肿瘤药物ꎮ４.１㊀穿膜融合肽抗肿瘤作用㊀为了提高多肽的跨膜转运能力ꎬ多将短肽和穿膜肽连接ꎬ以辅助药物穿膜作用ꎬ穿膜小分子多肽的引入ꎬ使得药物更易进入肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞发挥直接和间接抗肿瘤活性ꎮ细胞穿膜肽中转录激活子蛋白属于阳离子ＣＰＰｓꎮ具有很强的跨膜转运能力ꎬ能够携带比其相对分子质量大１００倍的外源性大分子进入细胞ꎮ是参与小分子蛋白类进入细胞的膜转运蛋白ꎬ在大多数细胞表面均起作用ꎮ核转录激活因子ＴＡＴ蛋白是最常用的辅助穿膜肽[３０]ꎮ钟嘉莉等[３１]设计并合成了核转录激活因子－卵巢癌特异结合肽－丝裂原活化蛋白激酶６突变体[靶向融合肽ＴＡＴ－ＯＳＢＰ－ＭＫＫ６(Ｅ)]ꎬ该多肽分为３个功能区:ＴＡＴ作为蛋白转导区ꎬＯＳＢＰ是经筛选合成的卵巢癌细胞ＨＯ８９１０特异结合区ꎬＭＫＫ６则是发挥抗肿瘤作用的效应区ꎮ实验证明该融合蛋白能够选择性地作用于卵巢癌细胞ꎬ并在体内外诱导卵巢癌细胞凋亡[３２]ꎮ梁爱玲[３３]也运用了与此相似的构思ꎬ设计合成了ＴＡＴ－ＤＶ１－ＢＨ３融合多肽ꎮ其中ＤＶ１是与细胞中ＣＸＣＲ４特异结合的人工合成肽ꎬ而ＣＸＣＲ４是肿瘤中特异存在的膜性趋化因子受体ꎬ具有调节肿瘤转移的功能ꎮ合成的ＤＶ１既能靶向结合到肿瘤表面ꎬ又能竞争性抑制ＣＸＣＬ１２与ＣＸＣＲ４的结合ꎬ从而抑制肿瘤在体内的迁移ꎮＢＨ３为人工合成的Ｐ５３上调凋亡调控因子的效应结构域ꎬ是发挥促进肿瘤细胞凋亡作用的肽段ꎮ经多种体内外实验证实了该融合多肽设计的可行性与实用性[３４]ꎮ４.２㊀靶向肿瘤细胞融合肽抗肿瘤作用㊀为了提高多肽对肿瘤细胞的靶向性ꎬ可选择肿瘤中特异性高表达的受体ꎬ并筛选与其特异结合的配体结构ꎬ人工合成其序列ꎬ作为融合肽的靶向功能肽段[３５]ꎮＶＥＧＦ即血管内皮生长因子ꎬ其受体ＶＥＦＧＲ在体细胞中低表达ꎬ在肿瘤细胞中却特异性高表达[３６]ꎮＶＥＧＦ能与细胞表面ＶＥＧＦＲ的胞外区结合ꎬ并激活下游信号通路ꎬ发挥促血管生成作用[３７]ꎮ秦浙学等[３８]制备了１８８Ｒｅ－ＭＡＧ３－ＱＫＲＫＲＫＫＳＲＹＫＳꎬ其中１８８Ｒｅ是作为标记的放射性核素ꎬＭＡＧ３是间接标记的双功能螯合剂ꎬ最后的十二肽为ＶＥＧＦ的一段无活性外显子ꎬ与肿瘤细胞表面ＶＥＧＦＲ结合后能够抑制肿瘤血管生长ꎬ从而达到抗肿瘤作用ꎮ之后该多肽又经多次改造ꎬ提高了其与ＶＥＧＦＲ的亲和力ꎬ以及对肿瘤细胞的抑制率[３９]ꎮ４.３㊀靶向肿瘤血管融合肽抗肿瘤作用㊀肿瘤的生长㊁侵袭和转移离不开血管的营养供给及血管新生ꎬ阻碍血管生成或破坏现有血管是近年来抗肿瘤药物的热门靶点之一ꎮ整合素在肿瘤内皮血管细胞表面特异性表达ꎬ是靶向肿瘤血管的一个重要位点ꎮ其中的整合素ａｖβ３在肿瘤再生血管内皮细胞表面有特异性表达ꎬ而在正常组织中很少表达ꎮ精氨酸－甘氨酸－天冬氨酸(ＲＧＤ)三肽序列对ａｖβ３有很强亲和力ꎬ融合多肽中ＲＧＤ的引入不但能达到靶向肿瘤血管的作用ꎬ同时具有抑制肿瘤血管新生ꎬ促进其坏死或凋亡的作用ꎮ将ＨＰＭＡ－ＲＧＤ共轭可用于靶向肿瘤新生血管ꎬ增加药物在肿瘤的浓度和累积量ꎬ与放射性核素联合应用还可用于肿瘤的无创性检查ꎬ达到治疗和诊断的双应用ꎮ５㊀展望面对肿瘤的复杂多变性ꎬ越来越多的研究人员致力于开发抗肿瘤多肽及个体化的靶向抗肿瘤多肽ꎬ以寻找为患者量身定制的治疗途径[４０]ꎮ根据不同肿瘤细胞的生理特点ꎬ可选择适合某种肿瘤的特异性治疗多肽ꎻ随着免疫疗法的研究热度不断升高ꎬ肿瘤疫苗的研制成为肿瘤个体化疗法又一理想的治疗手段ꎻ根据肿瘤的不同发育阶段和组织的特异性ꎬ可进行抗肿瘤多肽改造和融合ꎬ提高抗肿瘤的作用和靶向性ꎮ多肽类药物具有分子量小ꎬ易于改造ꎬ合成方便ꎬ靶向性强ꎬ活性高ꎬ毒性低等优势ꎬ尤其是结合现代分析手段㊁合成方法ꎬ使提取分离并改造合成更具特异性的抗肿瘤多肽成为可能ꎮ根据不同的目的有针对性地合成融合多肽ꎬ将在未来的肿瘤个体化治疗中拥有不可限量的前景ꎮ参考文献:[１]㊀陈万青ꎬ郑荣寿ꎬ张思维ꎬ等.２０１２年中国恶性肿瘤发病和死亡分析[Ｊ].中国肿瘤ꎬ２０１６ꎬ２５(１):１－８. [２]ＤＵＱＳꎬＸＩＥＮＺꎬＨＵＡＮＧＲＢ.Ｒｅｃｅｎｔｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｐｅｐ￣ｔｉｄｅｄｒｕｇｓａｎｄａｄｖａｎｃｅｏｎｔｈｅｏｒｙａｎｄｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙｏｆｐｅｐｔｉｄｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｄｅｓｉｇｎ[Ｊ].ＭｅｄＣｈｅｍꎬ２０１５ꎬ１１(３):２３５－２４７. [３]ＦＯＳＧＥＲＡＵＫꎬＨＯＦＦＭＡＮＮＴ.Ｐｅｐｔｉｄｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ:ｃｕｒｒｅｎｔｓｔａｔｕｓａｎｄｆｕｔｕｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖＴｏｄａｙꎬ２０１５ꎬ２０(１):１２２－１２８.[４]时长淮.海洋天然药物ＫａｈａｌａｌｉｄｅＦ研究进展[Ｊ].中国老年保健医学ꎬ２０１３ꎬ１１(１):５２－５３.[５]史清文ꎬ李力更ꎬ霍长虹ꎬ等.海洋天然产物研究概述[Ｊ].中草药ꎬ２０１０ꎬ４１(７):１０３１－１０４７.[６]ＭＩＴＴＥＬＭＡＮＡꎬＣＨＵＮＨＧꎬＰＵＣＣＩＯＣꎬｅｔａｌ.ＰｈａｓｅＩＩｃｌｉｎ￣ｉｃａｌｔｒｉａｌｏｆｄｉｄｅｍｎｉｎＢｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｃｕｒｒｅｎｔｏｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙａｎａｐｌａｓｔｉｃａｓｔｒｏｃｙｔｏｍａｏｒｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ(ＮＳＣ３２５３１９)[Ｊ].ＩｎｖｅｓｔＮｅｗＤｒｕｇｓꎬ１９９９ꎬ１７(２):１７９－１８８. [７]林秀坤ꎬ苏硕楠.靶向细胞凋亡的海洋抗肿瘤多肽药物研究进展[Ｊ].山东科学ꎬ２０１５ꎬ３７(３):１６－２２. [８]王保平ꎬ朱晨宇ꎬ朱耀明ꎬ等.ｓｍａｃ/ＤＩＡＢＬＯ蛋白促进肿瘤细胞凋亡机制的研究进展[Ｊ].山东医药ꎬ２００７ꎬ４７(２９):１０８－１１０.[９]ＧＵＯＦꎬＮＩＭＭＡＮＡＰＡＬＬＩＲꎬＰＡＲＡＮＡＷＩＴＨＡＮＡＳꎬｅｔａｌ.Ｅｃｔｏｐｉｃｏｖｅｒｅｘ－ｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｓｅｃｏｎｄｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａ－ｄｅｒｉｖｅｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｃａｓｐａｓｅｓ(Ｓｍａｃ/ＤＩＡＢＬＯ)ｏｒｃｏｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈＮ－ｔｅｒｍｉｎｕｓｏｆＳｍａｃ/ＤＩＡ－ＢＬＯｐｅｐｔｉｄｅｐｏｔｅｎｔｉａｔｅｓｅｐｏｔｈｉ￣ｌｏｎｅＢｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ－(ＢＭＳ２４７５５０)ａｎｄＡｐｏ－２Ｌ/ＴＲＡＩＬ－ｉｎ￣ｄｕｃｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００２ꎬ９９(９):３４１９－３４２６. [１０]吴江锋ꎬ张艳琼.小分子多肽ＢＨ３㊁ＳＭＡＣ类似物在促肿瘤细胞凋亡中的应用[Ｊ].解剖学杂志ꎬ２００８ꎬ３１(２):２７３－２７５.[１１]ＣＯＵＺＩＮ－ＦＲＡＮＫＥＬＪ.Ｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].Ｓｃｉｅｎｃｅꎬ２０１３ꎬ３４２(６１６５):１４３２－１４３３.[１２]赵锐ꎬ孟庆义ꎬ邓欣ꎬ等.多肽抗肿瘤化合物的研究进展[Ｊ].海峡药学ꎬ２０１２ꎬ２４(１０):４－８.[１３]谭曙光ꎬ高福.肿瘤治疗的新希望:免疫疗法[Ｊ].科学通报ꎬ２０１５ꎬ６０(３３):３１５５－３１５７.[１４]ＢＲＩＡＮＪＡꎬＩＡＮＦＰꎬＨＩＤＥＨＯＯ.Ｉｍｍｕｎｅ－ＣｈｅｃｋｐｏｉｎｔＢｌｏｃｋａｄｅａｎｄＡｃｔｉｖｅＩｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｆｏｒＧｌｉｏｍａ[Ｊ].Ｃａｎｃｅｒꎬ２０１３ꎬ１１(５):１３７９－１４１２.[１５]ＰＯＷＬＥＳＴꎬＥＤＥＲＪＰꎬＦＩＮＥＧＤꎬｅｔａｌ.ＭＰＤＬ３２８０Ａ(ａｎｔｉ－ＰＤ－Ｌ１)ｔｒｅａｔｍｅｎｔｌｅａｄｓｔｏｃｌｉｎｉｃａｌｃｔｉｖｉｔｙｉｎｍｅｔａｓｔａｔｉｃｂｌａｄ￣ｄｅｒｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１４ꎬ５１５(７５２８):５５８－５６２.[１６]ＧＵＢＩＮＭＭꎬＺＨＡＮＧＸꎬＳＣＨＵＳＴＥＲＨꎬｅｔａｌ.Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔｂｌｏｃｋａｄｅｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｔａｒｇｅｔｓｔｕｍｏｕｒ－ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｕｔａｎｔａｎｔｉｇｅｎｓ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１４ꎬ５１５(７５２８):５７７－５８１. [１７]郭亚军.基于单克隆抗体的肿瘤免疫疗法研究进展[Ｊ].生物工程学报ꎬ２０１５ꎬ３１(６):８５７－８７０.[１８]付陈增ꎬ蔡丽娜ꎬ徐宛玲.微纳米材料在抗肿瘤免疫治疗中的应用研究[Ｊ].科学中国人ꎬ２０１６ꎬ１３(１４):８２－８３.[１９]ＭＡＨＥＳＨＹꎬＳＵＣＨＩＴＪꎬＱＵＩＴＰꎬｅｔａｌ.Ｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇｉｍｍｕｎｏ￣ｇｅｎｉｃｔｕｍｏｕｒｍｕｔａｔｉｏｎｓｂｙｃｏｍｂｉｎｉｎｇｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙａｎｄｅｘｏｍｅｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ[Ｊ].Ｎａｔｕｒｅꎬ２０１４ꎬ５１５(１４００１):５７２－５７６. [２０]王泉海ꎬ李金平ꎬ温志强ꎬ等.生物免疫疗法联合腹腔镜胃癌根治术对患者免疫功能及生活质量的影响研究[Ｊ].中国实用医药ꎬ２０１６ꎬ１１(１４):１２５－１２７.[２１]ＤＩＡＨＮＮＦＣꎬＲＥＢＥＣＣＡＳꎬＩＬＡＳＢꎬｅｔａｌ.Ｅｎｈａｎｃｅｄａｎｔｉ－ｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓａｎｄｄｅｌａｙｏｆｔｕｍｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎｈｕｍａｎｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒ２ｍｉｃｅｉｍｍｕ￣ｎｉｚｅｄｗｉｔｈａｎｉｍｍｕｎｏｓｔｉｍｕｌａｔｏｒｙｐｅｐｔｉｄｅｉｎｐｏｌｙ(ＤꎬＬ－ｌａｃｔｉｃ－ｃｏｇｌｙｃｏｌｉｃ)ａｃｉｄｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ[Ｊ].ＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈꎬ２０１５ꎬ１７(４８):１－７.[２２]ＬＩＹꎬＷＥＮＧꎬＷＡＮＧＤꎬｅｔａｌ.Ａｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｒｙｓｔｒａｔｅｇｙｆｏｒｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｏｆｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｕｐｔａｋｅ[Ｊ].ＰｈａｒｍＲｅｓꎬ２０１４ꎬ３１(２):２０５４－２０６４.[２３]ＢＡＳＴＩＡＡＮＮꎬＭＡＲＪＡＮＢꎬＣＯＮＳＵＥＬＯＭꎬｅｔａｌ.Ｃｏｍｐａｔｉ￣ｂｉｌｉｔｙａｎｄｓｔａｂｉｌｉｔｙｏｆｔｈｅｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅｍａｒｉｎｅａｎｔｉｃａｎｃｅｒａｇｅｎｔｋａｈａｌａｌｉｄｅＦｉｎｉｎｆｕｓｉｏｎｄｅｖｉｃｅｓ[Ｊ].ＩｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌＮｅｗＤｒｕｇｓꎬ２００１ꎬ１１(１９):２７３－２８１. [２４]ＳＥＷＥＬＬＪＭꎬＭＡＹＥＲＩꎬＬＡＮＧＤＯＮＳＰꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆａｃｔｉｏｎｏｆＫａｈａｌａｌｉｄｅＦ:Ｖａｒｉａｂｌｅｃｅｌｌｐｅｒｍｅ￣ａｂｉｌｉｔｙｉｎｈｕｍａｎｈｅｐａｔｏｍａｃｅｌｌｌｉｎｅｓ[Ｊ].ＥｕｒＪＣａｎｃｅｒꎬ２００５ꎬ４１(１１):２２３－２２８.[２５]ＢＡＩＲꎬＰＥＴＴＩＴＧＲꎬＨＡＭＥＬＥ.Ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ１０ꎬａｐｏｗｅｒｆｕｌｃｙｔｏｓｔａｔｉｃｐｅｐｔｉｄｅｄｅｒｉｖｅｄｆｒｏｍａｍａｒｉｎｅａｎｉｍａｌ.Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｔｕｂｕｌｉｎｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎｍｅｄｉａｔｅｄｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｖｉｎｃａａｌｋａｌｏｉｄｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙꎬ１９９２(４３):２６３７－２６４５[２６]曹王丽ꎬ宋佳希.海洋生物抗肿瘤多肽海兔毒素ＬＲ及其衍生物的研究进展[Ｊ].医学研究生学报ꎬ２０１１ꎬ２４(１１):１２０８－１２１１.[２７]王翠翠ꎬ刘明ꎬ王凤霞ꎬ等.文蛤多肽抑制肿瘤细胞微管蛋白聚合[Ｊ].中国生化药物杂志ꎬ２０１２ꎬ３３(３):２２５－２２８.[２８]杜正彩ꎬ侯小涛ꎬ邓家刚ꎬ等.文蛤粗多肽对免疫抑制小鼠ＴＮＦ－αꎬＩＬ－２及ＩＦＮ－γ的影响[Ｊ].广西中医药ꎬ２０１４ꎬ３７(５):７１－７４.[２９]刘光照ꎬ张婕ꎬ殷润婷.抗肿瘤多肽的研究新进展[Ｊ].药学进展ꎬ２０１５ꎬ３９(９):６７１－６７５.[３０]袁端锋ꎬ宗太丽ꎬ高会乐ꎬ等.穿膜肽ＴＡＴ和脑肿瘤靶向肽Ｔ７双修饰脂质体的制备和体外靶向性评价[Ｊ].药学学报ꎬ２０１５ꎬ５０(１):１０４－１１０.[３１]钟嘉莉ꎬ康佳丽ꎬ廖花.人卵巢癌细胞特异性结合短肽的原核表达及靶向性分析[Ｊ].中华肿瘤防治杂志ꎬ２０１４ꎬ２１(２２):１８００－１８０６.[３２]袁金ꎬ康佳丽ꎬ廖花ꎬ等.靶向融合肽ＴＡＴ－ＯＳＢＰ－ＭＫＫ６(Ｅ)对卵巢癌裸鼠移植瘤的抑制作用[Ｊ].肿瘤ꎬ２０１５ꎬ３５(２):１６１－１６７.[３３]梁爱玲.针对ＣＸＣＲ４融合多肽抗肿瘤研究[Ｄ].重庆:重庆医科大学ꎬ２０１４.[３４]刘韦成ꎬ王桂华ꎬ白涛ꎬ等.抗肿瘤多肽ＴＡＴ－Ｎ１５ｐ５５ＰＩＫ表达和纯化方法的改进及其应用[Ｊ].中国肿瘤ꎬ２０１２ꎬ２１(４):２９２－２９７.[３５]吕克凡ꎬ高世勇ꎬ季宇彬.天然糖蛋白的提取和抗肿瘤研究[Ｊ].哈尔滨商业大学学报(自然科学版)ꎬ２０１３ꎬ２９(１):１－３ꎬ３５.[３６]ＹＩＮＧＭꎬＣＨＥＮＧＹꎬＬＵＷＹ.Ｒｅｃｅｎｔａｄｖａｎｃｅｓａｎｄｓｔｒａｔｅ￣ｇｉｅｓｉｎｔｕｍｏｒｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅｔａｒｇｅｔｅｄｎａｎｏ－ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓ￣ｔｅｍｓ[Ｊ].ＣｕｒｒＰｈａｒｍＤｅｓｉｇｎꎬ２０１５ꎬ２１(１１):３０６６－３０７５. [３７]ＬＩＮꎬＪＩＮＹꎬＬＩＺＸꎬｅｔａｌ.１８８Ｒｅ－ｌａｂｅｌｅｄｈｙｐｅｒｂｒａｎｃｈｅｄｐｏｌｙｓｕｌｆｏｎａｍｉｎｅａｓａｒｏｂｕｓｔｔｏｏｌｆｏｒｔａｒｇｅｔｅｄｃａｎｃｅｒｄｉａｇ￣ｎｏｓｉｓａｎｄｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＣｈｉｎｅｓｅＪＰｏｌｙｍＳｃｉꎬ２０１３ꎬ３１(３):５３０－５４０.[３８]秦浙学ꎬ李前伟ꎬ刘广元ꎬ等.１８８Ｒｅ标记ＶＥＧＦ多肽片段的荷瘤裸鼠体内分布及显像研究[Ｊ].第三军医大学学报ꎬ２００９ꎬ３１(６):４８７－４９０.[３９]张翔ꎬ郑磊ꎬ谢来平ꎬ等.源于ＶＥＧＦ１２５－１３６肿瘤靶向抑制肽的１８８Ｒｅ标记及荷瘤裸鼠的显像研究[Ｊ].第三军医大学学报ꎬ２０１４ꎬ３６(１):１５－１９.[４０]万岩岩ꎬ钟静静ꎬ高宁宁ꎬ等.肿瘤多肽疫苗研究进展[Ｊ].动物医学进展ꎬ２０１５ꎬ３６(２):１０１－１０５.。