药物合成反应 Mannich反应

Mannich 反应

在本学期的《药物合成反应》中，我学到了许多单元反应，了解了这些反

应的机理，还学到了这些反应在实际药物合成中的应用，在这些反应中，我对Mannich 反应印象最深。下面，我就Mannich 反应详细的说说我所学到的。

摘要：本文简单的概述了曼尼希反应的发现历史，反应的机理，在药物合成中的应用。很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的，它具有很强的反应性，可

以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。正是Mannich 反应反应原料的多变性，以及它在药物合成中的广泛应用，使我对它产生了浓厚的兴趣。关键词：Mannich 反应；机理；应用

0 引言

Mannich 反应，亦称α-氨烷基化反应，是具有活性氢的化合物与甲醛（或

其他醛）、胺进行反应，生成氨甲基衍生物的反应，得到的 -氨基酮类化合物常称为Mannich碱。

1 Mannich 反应的历史

早在1895年便有人发现以酚作酸组分的曼尼希碱，并申请了专利。之后，Tollens、L. Henry、Duden、Franchimont等人发现了其他类型的曼尼希反应，包括以硝基烷和伯硝胺作酸组分的反应，但都没有意识到这些反应所具有的普

遍意义。

1912年，卡尔·曼尼希用沙利比林和乌洛托品反应，得到了一个难溶于水的沉淀。此产物的结构在一年内得到了解释，促使了他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究，从而奠定了曼尼希反应的基础。很多

生物碱都是通过曼尼希反应合成的。

托品酮的合成是曼尼希反应的经典例子，被认为是全合成中的经典反应之一。1901年，Willstätter首先合成了这个化合物，用的是环庚酮作原料，通过14步反应，总产率仅为0.75%。1917年，罗伯特·鲁宾逊以丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，在仿生条件下，利用了曼尼希反应，仅通过一步反应便得到了托品酮。反应的初始产率为17%，后经改进可增至90%。

2 Mannich 反应机理

2.1反应物

能够发生Mannich 反应的反应物并不局限于一种化合物，上面已经介绍到了Mannich 反应是具有活性氢的化合物与甲醛（或其他醛）、胺进行反应，生成氨甲基衍生物的反应。其中，活性氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物，若用不对称的酮，则产物是混合物；醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛；胺可以是：仲胺、伯

胺及氨。胺/氨的作用是活化另一个反应物醛。

2.2反应条件

我对Mannich 反应感兴趣的一大原因是：Mannich 反应在酸或碱催化下都

可以进行，但是反应机理却差别很大。不过，曼尼希反应虽然在酸碱性条件下

都能进行，但是更为常见的是酸催化。酸性条件下，路易斯酸和质子酸都可以，反应一般在水、乙酸或醇中进行，加入少量盐酸以保证酸性。在Mannich 反应过程中，酸对反应的作用有三点：1）作为反应中的介质；2）提供氢离子，

并对反应起倦化作用；3）对于不以游离态存在的曼尼希碱，可通过直接生成

其盐类而使产物得到分离和纯化。曼尼希反应通常需在高温下和质子溶剂中进行，反应时间长，容易生成副产物。

2.3反应机理

1）酸催化的反应

亲核性较强的胺与甲醛反应，生成N-羟甲加成物，并在酸催化下脱水生成亚甲胺离子，进而向烯醇式的酮作亲电进攻而得到产物。

2）碱催化的反应

由甲醛和胺的加成物N-羟甲基胺在碱性条件下，与酮的碳负离子进行缩合而得。

2.4反应产物

反应产物成为曼尼希碱，可分为 β-氨基酮、β-氨基醛等，β-氨基酮是有机合成的重要中间体，可由它进一步制的腈、γ-酮酸、α，β-不饱和醛酮。如： 或许，正是曼尼希碱能进一步制成其他产物的性质导致了它在药物合成中的广

泛应用。

2.5其他

Mannich 反应中，上文2.1反应物中介绍到了，它并不局限于一种化合物，这也就导致了Mannich 反应的产物有变化，并在不同的药物中应用，这也是我对Mannich 反应感兴趣的重要原因。

1）在Mannich 反应中，当使用氨或伯胺时，若活性氢化合物与甲醛过量，所有氨上的氢均可参与缩合反应。

同理，当反应物具有两个或两个活性氢时，则在甲醛，胺过量的情况下生成多氨甲基化产物。

当同一分子中的两个活性氢原子与伯胺（或氨），甲醛进行mannich 反应时，便可能形成环状物。

C 6H 5C O C H 2C H 2N (C H 3)2.H C l K C N C 6H 5C O C H 2C H 2C N

H 3

O

C 6H 5C O C H 2C H 2C O 2

H

2）芳香基取代的酮的芳香基对曼尼希反应的影响：

丙酮的α-H 被一个或两个芳香基取代，所得之酮组分可以顺利进行曼尼希反应，反应物的比例不同生成的产物也不同。[1]如：

3）邻羟基苯乙炔经Mannich 反应可得具有氨甲基取代的苯并呋喃衍生物：

A r 1O

A r 2

N O

H

H R A r 1A r 21:4:2N

O

R A r 1A r 2N

R

A r 1A r 2

O A r

1A r 2O

4）不对称曼尼希反应

曼尼希反应会产生两个原手性碳原子，因此产物是两对对映异构体。可以经过手性诱导，使反应生成立体 。

对硝基苯甲酸、对甲氧基苯胺在丙酮/DMSO （1:4）溶剂中，经L-脯氨酸不对称诱导可获得高光学纯的曼尼希产物[2]

在烷基酮分子中，当R1≠R 时，已经证明，反应优先发生在含氢较少的碳原子

上。在酸性条件下，不同烃基对醛酮的α-H 的影响为:3o >2o >1o （形成的烯醇越稳定，活性越大）。

在碱性条件下，不同的烃基对醛酮的α-H 的影响为:3o <2o <1o (α-H 酸性越大，活性越大)

。另一方面，空间效应的影响也是不可忽略的，如在化合物CH 3O

CH 2

O (CH 3)NH HCl H 2O CH 3

CH 2N(CH 3)2O CH 3

O CH 2N(CH 3)267%33%

C H

3 C C H R 1R 2O

3 C C H R

1R 2O

中，R=Me ，Et ，Me2CH,Bu ，Me2-CH-CH3，Mc3C,乙基等，发现随着R 基团的增大，在CH3上进行反应的趋势亦增加。

5）除酮外，酚类，酯及杂环化合物也常见应用Mannich 反应而获得新化合物。

在Mannich 反应中，除了采用甲醛或三（多）聚甲醛试外，其他活性大的脂肪醛，芳香醛亦可应用，但活性较甲醛小。

3 Mannich 反应在药物合成反应中的应用

曼尼希反应对于药物的合成很重要。已报道曼尼希碱可作为潜在的生物活性剂, 带有N-甲基哌嗪的1, 2, 4-三唑类曼尼希碱具有抗结核活性, 多数1, 2, 4-三唑类衍生物具有抗菌、抗癌、抗肿瘤、镇痛和抗炎性痛等活性，因而越来越被合成化学家所重视，这是我对这个单元反应最感兴趣的地方，下面我就Mannich 反应在医药合成方面的应用作一些简介。

3.1抗精神病药

吲哚酮是一种国内未上市的精神病治疗药物，其结构类型与目前国内常用的几类精神病治疗药物不同，其毒副作用较轻。文献报道其合成路线的最后一步是由中间体3一乙基一1，5，6，7一四氢一2一甲基一4H 一吲哚一4一酮与多聚甲醛、吗琳盐酸盐进行Mannich 反应得到产物[3]。 R C

O M c

3.2利尿药

利尿酸可以治疗水肿性疾病包括充血性心力衰竭、肝硬化、肾脏疾病（肾炎、肾病及各种原因所致的急、慢性肾功能衰竭），尤其是应用其他利尿药效果不佳时，应用本类药物仍可能有效。与其他药物合用治疗急性肺水肿和急性脑水肿等，利尿酸的一种合成方法即为Mannich反应和消除反应相继发生：

3.3抗炎药

α-取代亚甲基环戊酮及其Mannich碱具有较好的抗炎活性，结合上述化合物的结构特点合成的2-（E）-（3,5- 二叔丁基 -4-羟基亚苄基）环戊酮及其Mannich 碱具有较强的抗炎活性[4,5]，对二甲苯致小鼠耳肿胀有较强的抑制作用。

3.4抗真菌感染

随着广谱抗菌素、肾上腺素和免疫抑制剂等的广泛应用，深部真菌感染疾病的发生率逐年增加。目前可用于临床的疗效好、毒副作用小的药物很少。因此，急需开发具有广谱和窄谱抗真菌活性的新化合物，这些化合物不但能有效地治疗感染，与其它抗真菌药物有协同作用，不产生耐药性和不良反应最小，而且对免疫抑制的病人具有长期化学预防作用。硫色满酮类化合物是含有硫原子的杂环化合物，有较强的抑菌活性，Mannich 碱是一类具有广泛生物活性的β-氨基酮化合物[6]，许多Mannich碱衍生物对浅部、深部真菌都有一定的抑制活性。到目前为止，硫色满酮的Mannich碱仅报道有杀血吸虫、抗抑郁、抗α-交感神经的作用。第一军医大学中医系朱全红等根据硫色满酮类化合物的构效关系的研究结果，设计并合成了新的硫色满酮的Mannich碱衍生物，并对其抗真菌活性进行了初步的研究。结果表明：硫色满酮类化合物在3位引入胺甲基后，能使其抗真菌活性显著增加。体外抑菌试验表明，所有化合物均有不同程度的抑菌活性，化合物的抑菌活性与对照品克霉唑相当。

3.5抗癌药

萜类化合物广泛存在于自然界中，活性范围也很广，其中含有α一亚甲基环戊酮、α、β一不饱和环戊酮、一亚甲基ly一丁内酯结构的绝大多数化合物具有一定的抗癌、抗炎活性。如二萜类化合物香茶菜庚素、大萼香茶菜甲素、溪黄草甲素及倍半萜类化合物土荆芥内酯、堆心菊内酯等。在研究倍半萜类的抗癌构效关系时发现，当萜类化合物的分子中含有共轭五元环结构时具有一定的抗癌活性[7]。含有α、β一不饱和碳基结构的化合物具有抗癌、抗炎等活性的根本原因就是这种α、β一不饱和环酮或内酯结构具有较强的张力，极易与生物体内的含琉基的一些调节酶(如谷光甘肽)发生Michael加成以保持环的稳定性，从而影

响这些酶的活性，发挥其抗炎作用的。Roth等报道环戊酮Mannich碱可以进行去胺基反应形成α一亚甲基环戊酮，因此环酮Mannich碱可以作为隐蔽的α一亚甲基环酮。计志忠等在研究了2一烷基(或芳基)环戊酮，2一取代亚甲基环酮的抗炎活性的基础上，提出了隐蔽活性基团的设想，设计并合成了各种α、β一不饱和环酮的Mannich碱，并进行了抗癌活性筛选，其中2一正戊叉基一5一二甲氨甲基环戊酮(WB852)等化合物具有较强的抗癌活性,通过对生物活性与作用机制的初步探索表明，α一胺甲基是作为隐蔽的亚甲基发挥作用，而另一侧的α、

β一不饱和体系则作为辅补基团影响化合物的生物活性。

N—杂环化合物的N—甲基化反应是Mannich反应的重要组成部分。在应用

N-Mannich反应合成的班蝥素类似物和饶丹宁衍生物中，有些化合物具抗癌

活性。饶丹宁分子中活泼亚甲基及酰亚胺两个部位均可进行Mannich反应，

提供新的结构类型的化合物。研究以饶丹宁作为抗癌药物载体，将有关活性基团引入，以提高对癌细胞的选择性具有相当价值[8]。

4 结语

我在写论文的时候，选择了Mannich反应，主要是因为它的反应多变性以及它在合成药物中的广泛应用。在反应物有2个或者更多活性氢原子时，甲醛若过量，则可以生成多氨基化产物；芳香基取代的酮因反应物的量不同而反应产物也会

不同；不对称酮的曼尼希反应中使用不对称诱导可获得高光学纯的曼尼希产物；脂肪醛、芳香醛、酯类或酚类都可以作为反应物。Mannich反应是伴随着人工合成药物的发展而发展的，同时又对医药合成以巨大的推动。随着研究的不断

深入，其反应的应用几乎深入到人类生活资料生产的各个领域。深入研究和扩

大Mannich反应仍是现今研究的重要课题之一，这就要求我们具备扎实的基础知识，对反应的机理有很好的认识与了解，从而得到想要的产物，并造福于人类。

参考文献：

[1] 金卫红. Mannich反应机理及动力学研究[J]浙江海洋学院学报(人文科学版) , 1997,(01)

[2] 路军,白银娟,米春喜,马怀让. 浅谈曼尼奇反应及其在有机合成中的应用[J]大学化学 ,2000,(01) .

[3] 宋爱华，徐莉英，董金华．吲哚酮的Mannich反应及其羟甲基化副产物的结构确证【J】．中国药物化学杂志，2002，12(1)：23—24．

[4]陈海涛，计志忠，王兰勤．含有a一亚甲基一r一丁内酯的天然产物及其结构类似物的抗癌抗炎活性【J】．中国药物化学杂志。1994，4(2)：137—149．[5]董金华，徐莉英，秦华，等．2一(E)一苯亚甲基一5一(N一取代胺甲基)环戊酮的合成及抗炎作用【J】．药学学报，1998，33(5)：344—349．

[6] Tramontini M，Anglolini L．Further advances in the chemistry of Mannich bases【J】．Tetrahedron，1990，46(6)：1791—1837．

[7]Huang E S，Piantadosl C，et a1．Cytotoxicity of sesquiterpene lactones[J]．C~tncer Res，1971，31(11)：1649—1654．

[8] 史好新，王忠义，史海健．苄叉饶丹宁及其类似物的N~Mannich碱合成【J】．化学通报，2001。 8：36—38．