儿童期糖尿病

对Wolfram综合征下诊断应谨慎，对散发、年龄偏大、父母非近亲结婚且表现 为不完全型者更应仔细甄别，因为 Wolfram综合征和线粒体基因突变糖尿病均 可出现神经性耳聋和视神经萎缩，简单套用具备四联症中的 2～3个症状即诊 断该综合征的做法已经不十分可靠。
Wolfram综合征基因总结
• Wolfram 综合征至少有两个致病基因位点，一个 在染色体4p 上，另一个在线粒体上。
其他特殊类型糖尿病
• • • • • • • • Β细胞功能遗传性缺陷 胰岛素作用遗传性缺陷 胰腺外分泌疾病 内分泌疾病 其他有时伴有糖尿病的遗传综合症 药物或化学品所致 不常见的免疫介导糖尿病 感染
青少年发病的成年型糖尿病 （MODY）
• 定义：MODY相关基因特异性突变导致的B细胞 功能障碍引起的糖尿病。 • Cammidge在1928年提出：显性遗传模式几乎 总是和预后良好相关。 • 1974年Tattersall提出：常染色体遗传为其特征。 • 临床异质性非常明显。
轻度，FBG 6-9 mmol/L,糖负荷 后<3mmol/L,随 年龄恶化较少
少见
进行性加重， 糖负荷后血糖升 高明显，而FPG无 或轻度升高
常见,尤其是视网 膜病变
数据有限
可变得严重
变化无常
微血管并发症 病理生理学
资料有限 B细胞功能障碍， 严重突变导致 MODY，轻微突变 导致T2DM 纯合突变引起胰 腺发育不全
WolFram综合征
• • • • 常染色体隐性遗传神经变性疾病。 致病基因WFS1位于染色体4p16.1。 有8个外显子。 WFS1基因编码由890个AA组成的Wolframin。
• 该蛋白表达广泛，在心、脑、胎盘、肺及胰腺 有较高的表达，肝、肾、骨骼肌低表达。功能 作用尚不明确，目前认为是一个跨膜蛋白，主 要存在于内质网，与膜运输、蛋白加工和胰岛β 细胞的抑制凋亡机制有关。
Wolfram综合征与线粒体基因突变糖尿病
Wolfram综合征 基因缺陷 遗传方式 父母关系 起病年龄 糖尿病类型 尿崩症 四联征
•
线粒体基因突变糖尿病
染色体4p16. 1或4q22-24 线粒体基因缺陷（多为 线粒体基因缺陷(多发DNA片段丢失) tRNAleuA3243G点突变） 常染色体隐性遗传 常为近亲结婚 常在儿童期，<20岁 类似T1DM，进展迅速 常见 常为完全型 母系遗传 常为非近亲结婚 15-70岁之间，常< 45岁 类似T2DM，进展缓慢 少见 常为不完全型
脂肪萎缩性糖尿病
• 特点：胰岛素抵抗性糖尿病、局部或全身皮下脂肪组织缺失、高甘油三脂血症。还可伴有黑棘 皮症、肝脾肿大、结节性黄瘤、基础代谢率升高、无酮症。 • 先天性脂肪萎缩 常染色体显性遗传： 染色体1q的LMNA基因 亚型1：皮下脂肪局限在四肢，面部和躯干较少受累，腔内脂肪沉积。 亚型2：四肢、躯干受累，但会阴部例外。 常染色体隐性遗传： 更普遍，父母近亲，男女分布均等。 婴儿期即有皮下脂肪缺失和肌肉肥大，糖尿病常在青春期或青春期后出现。面部和口腔也受 累，但乳房脂肪、手掌、足底、头皮、会阴起机械支撑作用的脂肪仍存在。 9q34的AGPAT2基因、11q13的BSCL2基因等 • 获得性脂肪萎缩： 全身性脂肪萎缩 散发性，无家族遗传，发病前常有病毒感染史。常在儿童期或青春期开始后不久起病，女:男 =2:1。临床糖尿病常在脂肪萎缩后平均4年出现。 局部性脂肪萎缩 可能为全身性中的一种程度较轻的变异，有时候局部类型可发展成为全身性类型。 最常见类型为面部和躯干脂肪消失而腰部以下脂肪正常或沉积增多。 偶尔可只累及下身或脂肪萎缩呈节段性皮肤瘤样分布 常有低补体血症，还可伴发膜增殖性肾小球肾炎。
• 有的家系基因缺陷可能只有两者之一，但有的 两个缺陷均可能存在。 • 对每一个Wolfram 综合征患者均需进行仔细家系 调查，尤其是确认家系内疾病遗传方式，如有 可能尚可做家系连锁分析，并尽可能地进行有 关染色胰腺炎 囊性纤维化 胰腺癌 血色病 • 内分泌病 生长激素分泌性疾病 高泌乳素血症状态 库欣综合征 嗜铬细胞瘤 甲亢 钙磷代谢紊乱 肿瘤 多腺体减退综合症 POEMS综合征
线粒体基因缺陷与Wolfram综合征
• 90年代初，有学者根据本病患者的线粒体有形态及生化 异常，疑及本病可能有线粒体DNA 异常。 • 1993 年Rotig等报道了首例线粒体DNA 7. 6kb 缺失 ( nt6466-nt14134) 伴轻度高乳酸血症的Wolfram 综合征 患者。 • 染色体基因缺陷或线粒基因缺陷各自可引起，两个基因 组缺陷共同存在。 • Bu及Barreutos等认为可能是常染色体缺陷为因,线粒体 基因缺陷为果，但尚待深入研究证实。
特性
染色体 英国人中的突 变频率 40岁的突变外 显率 高血糖症的发 生
HNF4α (MODY1)
20q 3% >90% 10岁以前不发病 青少年、成人早期
GCK (MODY2)
7p 14% 45%(>90%FPG>6 mmol/L) 幼儿期(出生开 始)
HNF1α (MODY3)
12q 69% >95% 10岁以前不发病 青少年、成人早 期（平均23岁）
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严重胰岛素抵抗综合征
• 胰岛素受体基因缺陷 A型综合征 矮妖精貌综合症 Rabson-Mendenhall综合征 免疫性，自身免疫(获得性，好发年龄40-60岁) 胰岛素受体自身抗体 B型综合征 共济失调性毛细血管扩张症 胰岛素自身抗体 脂肪萎缩性糖尿病 先天性 显性遗传 常染色体隐性遗传 获得性 全身性（Lawrence综合征） 局部性脂萎缩
药物、化学制剂和毒素
• • • • • • • • 利尿剂和抗高血压药 激素：F、ACTH、GH、胰高血糖素、避孕药 精神活性药 抗癫痫药 抗肿瘤药 抗原虫药 灭鼠剂 其他
不同年龄阶段的1型糖尿病患者的血糖控制目标
血浆血糖目标范围mmol/l 餐前 学龄前（0-6岁） 学龄（6-12岁） 青春期（13-19岁） 成人* 5.5-10.0 5.0-10.0 5.0-7.2 3.9-7.2 睡前/凌晨 6.1-11.1 5.5-10.0 5.0-8.3 餐后血糖:<10.0 HbA1c(%) <8.5 <8.0 <7.5 <7.0
• 胰腺缺陷 先天性无胰岛 囊性纤维化 遗传性复发性胰腺炎 先天性酶缺陷 糖原累积病 急性间歇性卟啉病 严重至极度的胰岛素抵抗综合症 A型综合征：经典型和变异体 B型综合征：与胰岛素受体抗体相关 矮妖精综合征 脂肪萎缩综合征 Rabson-Mendenhall综合征 共济失调性毛细血管扩张症 Alstrom综合征（肥胖、色素性视网膜炎、耳聋） 肌强直性营养不良 肥胖相关的胰岛素抵抗 Laurence-Moon-Biedl综合征 Bardet-Biedl综合征 Prader-Willi综合征 软骨发育不全
WoLfram综合征
• • • • 临床表现： 糖尿病:常是首发疾病，在儿童期发病，T1DM表现。 尿崩症：发生率87%，中枢性，多发生于9~10岁。 视神经萎缩：发生率几乎100%，6~7岁开始出现视力减 退，部分可有视野缺损。 • 耳聋：感音性耳聋，发生率64.5%，以高频为主，以 8000 Hz听力丧失为主，4000 Hz以下者少见，且语言、 听力可正常，故耳聋可能被忽视，需做听力检查方可明 确听力受累情况。
•
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胰岛素受体基因缺陷
• A型综合征（胰岛素受体突变程度最轻） 突变可能存在与受体后胰岛素信号转导的蛋白中 三联征：雄激素过多、胰岛素抵抗、黑棘皮病 患者既不肥胖也无脂肪萎缩
• 矮妖精貌综合症（Donohue综合征，胰岛素受体基因突变最严重状态） 宫内发育迟缓、特征性的鸟样面容、空腹低血糖症、尽管胰岛素水平 超过正常值100倍却存在葡萄糖不耐受 大多数患者在出生1年内死亡。 • Rabson-Mendenhall综合征 复合的胰岛素受体杂合子突变 可活到青春期 糖尿病以外的表现：牙齿和指甲异常、松果体增生
IPF1 (MODY4)
13q <1% >80% 成人早期，平均 诊断年龄35岁
HNF1β (MODY5)
17q 4% >95% 青少年 成人早期 平均诊断年龄<25岁
MODYX
未知 12% 未知 不确定
高血糖严重程 度
进行性加重， 持续的高血糖（18 小时）不能刺激其 B细胞
常见,与1型和2型 糖尿病相似 B细胞功能障碍， 葡萄糖介导的胰岛 素分泌能力丧失 低血浆甘油三脂血 症，肝脏载脂蛋白 减少
儿童糖尿病
湘雅二医院内分泌科 林健
概
述
• 儿童糖尿病（juvenile diabetes）：15岁或20 岁以前发生的糖尿病。 • 病因不一，临床和治疗、预后不同。 • 1型糖尿病患者占95%。 • 其次为2型糖尿病患者，且患病率逐渐增多。 • 其他特殊类型糖尿病。
新生儿糖尿病
• 应激性高血糖 • 1型糖尿病 • 新生儿糖尿病：出生后6个月以内的高血糖 暂时性：常在3个月以内自然缓解 永久性：单基因突变糖尿病 IPF1、EIF2AK3、GK、FOXP3、KCNJ11、 ABCC8、PTF1A、GLIS3、CFTR、ZAC、HYMAI
1型糖尿病
• • • • • • 起病急，病程常< 3个月。 三多一少症状严重。 起病时伴有酮症或酮症酸中毒。 胰岛功能差，依赖胰岛素的治疗。 胰岛自身抗体常为阳性。 自身免疫性和特发性。
2型糖尿病
• 酮症倾向2型糖尿病： 又称非典型糖尿病（ADM）, 酮症起病， 肥胖；酮症纠正后不依赖胰岛素的治疗。 • 2型糖尿病： 与成人2型糖尿病相似，肥胖者居多。
Wolfram综合征
• 诊断以临床表现为主, 1型糖尿病和视神经萎缩 为必备条件，具备4 个主要症状的为完全性，否 则为不完全性。 • 其他： 泌尿系统：为肾盂输尿管积水,神经性膀胱等。 内分泌系统：为矮身材、青春期发育延迟、性 发育迟缓、睾丸萎缩，小子宫，脊柱裂。
Wolfram综合征
• • • • • • 无特殊治疗，主要是对症处理。 胰岛素控制血糖。 醋酸去氨加压素改善多尿。 导尿协助改善神经性膀胱炎。 配戴助听器改善耳聋等。 预后欠佳，约65%患者在35岁前死亡。
WoLfram综合征
• 发病率约为1 /10万。 • 1855 年von Graefe 首先报道了青少年型糖尿病合并视神 经萎缩的病例。 • Allbutt 1871年命名为“视神经萎缩糖尿病综合征”。 • 1938 年Wolfram 发现部分病例尚伴有神经性耳聋及尿崩 症，命名为Wolfram 综合征。 • Page 据其主要临床特征称为“糖尿病、视神经萎缩、耳 聋、尿崩症综合征”（DIDMOAD综合征）。
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Pregeroid综合征
Werner综合征 Cockayne综合征（小头畸形、侏儒、耳聋、肾病）
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染色体缺陷
Down综合征（21三体） klinefelter综合征（47，XXY） Turner综合征（45，XO）
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遗传性神经肌肉病
肌肉营养不良 Huntington舞蹈病 Friedreich共济失调（脊髓小脑共济失调） Machado（共济失调、构音障碍、眼球震颤） Herrmann综合征（光致肌阵挛、痴呆、耳聋、肾 病） 僵人综合征 DIDMOAD综合征（尿崩症、糖尿病、视神经萎缩、 耳聋）或Wolfram综合征 线粒体DNA疾病（母系遗传糖尿病和耳聋，MIDD）
MODY的临床定义
• 早发的非胰岛素依赖型糖尿病： 诊断后5年仍未接受胰岛素治疗或虽然开始 了胰岛素治疗但是血清C肽维持相当高水平。 • 常染色体显性遗传： 最低标准：两代家族成员中发生糖尿病。 最好有三代或更多代。 患儿双亲应该仅一人受影响。 • 其他特点：B细胞功能障碍、消瘦体型。
MODY不同亚型的特点
常见,尤其是视网膜 病变 B细胞功能障碍和 胰岛素抵抗
变化无常 B细胞功能 障碍
B细胞功能障碍， B细胞功能障碍， 葡萄糖感应性失 对磺脲类治疗非 调 常敏感，二甲双 胍疗效差 出生体重减轻， 空腹血脂正常 低肾糖阈
非糖尿病性相 关特征
非糖尿病性肾病 肾囊肿、肾衰竭 子宫畸形、下颚突 出，幽门狭窄
遗传综合症伴糖尿病