7 阿片样镇痛药

第七章阿片样镇痛药*阿片（opium）即鸦片的简介（来源、用途）阿片是罂粟科植物罂粟的未成熟蒴果被划破后流出的白色液汁，干燥后呈棕黑色膏状物。

→阿片内含多种复杂成分，其中的生物碱具有药理活性。

阿片中分离到20多种生物碱，其中的主要成分是吗啡，其它成分尚有可待因（Codeine）、蒂巴因(Thebaine)等。

吗啡是用于临床的镇痛药；可待因镇痛作用为Morphine的1/10，主要用作镇咳药；蒂巴因为半合成镇痛药（阿片样激动剂埃托啡（eterphine）、阿片样拮抗剂纳络酮（nalotone）等）的合成原料。

吗啡于1806年从阿片中分离提取出来，1923年确定了化学结构，1952年完成了合成工作。

*吗啡的药理活性：吗啡除具有强镇痛活性（显著减轻或消除疼痛）、镇静和欣快作用外，还有严重的副作用。

例如治疗剂量时呼吸抑制、血压降低、恶心呕吐、大小便困难、嗜睡等，最为严重的不良反应是吗啡反复使用，易产生耐受性、成瘾性，一旦停药即出现戒断症状，危害极大。

寻找成瘾性小、不良反应少的理想镇痛药成为研发新镇痛药的目标。

*在研究构效关系、开发新镇痛药方面所做的工作：1、对吗啡进行结构修饰——半合成镇痛药。

2、简化吗啡结构——合成镇痛药和吗啡拮抗剂；——具有阿片样激动/拮抗作用成瘾小的镇痛药、高效镇痛药。

（近年的发展）*阿片受体的外源性配体、内源性镇痛物质、阿片受体阿片样镇痛药作用机理的研究认为：阿片样镇痛药（Opioid Agents）通过与体内高度特异性受体部位结合后产生药理活性。

阿片样镇痛药是阿片受体的外源性配体，与阿片受体相互作用产生减轻剧烈锐痛或钝痛等药理活性。

阿片受体的外源性配体及内源性镇痛物质阿片样镇痛药（阿片样激动剂、拮抗剂和激动/拮抗剂）是阿片受体的外源性配体；脑啡肽、内啡肽、强啡肽等是内源性镇痛物质。

阿片受体与其内源性配体相互作用，除调节疼痛感觉外，还有重要的生理功能。

（继1975年发现内源性具有吗啡样镇痛活性的脑啡肽之后，又发现了内啡肽、强啡肽等内源性镇痛物质。

）现代科学技术证实：人类的脑内、脊髓组织中、外周神经系统存在阿片受体。

体内阿片受体通常被认为主要分为μ(mu)、κ(kappa)、δ(delta)三种。

*阿片样镇痛药的作用：药物通过模拟内源性阿片样肽类与阿片样物质受体(Opioic receptor)（简称阿片受体）相互作用，通过影响局部神经元及体内的疼痛调节回路，导致产生镇痛及其他治疗效用和副作用（导致产生多种药理作用）。

*阿片样镇痛药的分类：阿片样镇痛药按其来源可分为四类:阿片生物碱类；半合成镇痛药；合成镇痛药和内源性阿片样肽类。

阿片样镇痛药按其作用机理可分为三类：阿片受体激动剂；混合的激动-拮抗剂(阿片受体部分激动剂)和阿片受体拮抗剂。

*阿片样镇痛药受国家颁布的《麻醉药物管理条例》管理。

第一节吗啡及相关的阿片样激动剂吗啡(Morphine)、哌替啶(Pethidine)为μ受体激动剂，强啡肽为κ受体激动剂，脑啡肽为δ受体激动剂，喷他佐辛(Pentazocine)、丁丙诺啡(Buprenorphine)为混合的激动-拮抗剂(Mixed Agonist-Antagonist)，纳洛酮(Naloxone)为阿片受体拮抗剂。

一、阿片生物碱类（一）盐酸吗啡（Morphine Hydrochloride）（μ阿片受体激动剂）1．吗啡的化学结构药用吗啡从阿片中提取制备，具有左旋光性，临床用其盐酸盐或硫酸盐。

吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。

天然的吗啡具有左旋光性，左旋吗啡（(-)-Morphine）是由5个环稠合而成的刚性结构。

A、B和C环构成部分氢化的菲环，C和D环构成部分氢化的异喹啉环，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）,B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，环D呈椅式构象，环C呈半船式构象，环A以直立键连接在环D（哌啶环）的4位上。

(-)-吗啡的构象呈三维的"T"形，环A,B 和E构成"T"型的垂直部分，环C,D为其水平部分。

吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性； 17位的叔氮原子呈碱性，因此能与酸或强碱生成稳定的盐使水溶性增加。

临床上常用其盐酸盐。

右旋吗啡无镇痛及其他生理活性，自然界中不存在，只能人工合成。

2．吗啡的性质：白色针状结晶或结晶性粉末，无臭味苦，能溶于水，极易溶于沸水，略溶于乙醇，不溶于氯仿、乙醚。

具有左旋光性。

稳定性（1）3位酚羟基的存在，使吗啡及其盐的水溶液不稳定，放置过程中，受光催化易被空气中的氧气氧化，变色变深。

生成毒性大的双吗啡（Dimorphine）或称伪吗啡(Pseudomorphine)，氧化反应机理为自由基反应。

产物还有N-氧化吗啡和微量的甲胺。

吗啡的稳定性受pH和温度影响，pH4最稳定；中性和碱性条件下，受紫外线照射或重金属离子（如铁离子）的催化可加速其氧化反应。

（2）吗啡与盐酸或磷酸加热反应，经分子重排生成具有邻二酚结构的阿扑吗啡(Apomorphine)，更易被氧化。

在碱性（碳酸氢钠）条件下阿扑吗啡(Apomorphine)水溶液被碘试液氧化，生成邻醌化合物。

该氧化产物在有水和乙醚存在时，水层呈绿色，醚层呈宝石红色，中国药典用此反应对盐酸吗啡中的杂质阿扑吗啡作限量检查。

（3）吗啡在酸性条件下与亚硝酸钠反应，生成2-亚硝基吗啡，加入氨水至碱性时显黄棕色。

可待因无此反应，可以以此反应对可待因中的杂质吗啡作限量检查。

3．吗啡的体内代谢吗啡口服，因肝脏的首过效应是吗啡的生物利用度仅为25%。

主要代谢反应为：吗啡3位葡萄糖醛酸轭合物几乎没有活性吗啡6位葡萄糖醛酸轭合物为活性代谢物次要代谢反应为：吗啡N-脱甲基生成去甲基吗啡。

4．吗啡的用途吗啡为μ阿片受体强激动剂，镇痛作用强，具有镇静作用。

不良反应包括连续使用成瘾可产生耐受和依赖，呼吸抑制等，滥用危害极大。

需按国家颁布的《麻醉药品管理条例》管理（二）磷酸可待因 (Codeine Phosphate)→←↑——1．可待因的性质：磷酸可待因具左旋光性，为白色细微针状结晶或结晶性粉末。

可待因在氨试液中有一定的溶解性，磷酸可待因水溶液可溶于氨试液而不会出现沉淀。

可待因在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备，产品中可能引入吗啡，药典采用吗啡与亚硝酸反应后，在氨碱性下显棕黄色（可待因无此反应），进行限量检查。

可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。

2．可待因的体内代谢代谢反应为：可待因N-脱甲基生成去甲基可待因。

3．可待因的用途可待因为弱μ激动剂，镇痛作用为吗啡的1/10，用于中等程度的止痛，主要用作中枢性镇咳药。

耐受性、成瘾性和呼吸抑制等副作用均小于吗啡，通常药用其磷酸盐。

二、早期对吗啡的结构修饰对吗啡进行结构修饰——半合成镇痛药为增强镇痛作用，降低毒副作用，对吗啡结构进行修饰，得到半合成镇痛药即吗啡的衍生物。

吗啡衍生物结构特点：保留吗啡的五环基本结构，化学合成困难。

吗啡的结构改造：1．3位酚羟基烷基化（3位酚羟基的氢被烷基取代），镇痛活性降低。

酚羟基的氢由甲基取代——可待因（甲基吗啡），镇痛为吗啡的1/10。

酚羟基的氢由乙基取代——狄奥宁（乙基吗啡），镇痛为吗啡的1/10。

可待因 (Codeine) 海洛因2．3位酚羟基和6位醇羟基的酯化二羟基中的H被乙酰化（吗啡分子中的两个羟基酯化为二乙酸酯）——海洛因（双乙酰吗啡）毒品！！酯化后亲酯性增强，易透过血脑屏障到达中枢。

海洛因代谢物6-乙酰吗啡对μ受体的激动作用强于吗啡，欣快感更强，成瘾性、耐受性和依赖性高于吗啡，危害极大。

3．C7-8双键氢化, C6位醇羟基氧化成酮临床用于镇痛的药物：C7-8双键氢化，C6位羟基氧化成酮，生成氢吗啡酮，副作用、成瘾性较小，镇痛效用约为吗啡的8——10倍。

（用于临床）在氢吗啡酮基础上所作的工作:C7-8双键氢化，C6位羟基氧化成酮，C14上引入羟基，生成羟吗啡酮，镇痛效用约为吗啡的10倍，副作用也大。

（用于临床，镇痛作用为吗啡的10倍，副作用增大。

）C7-8双键氢化，C6位羟基氧化成酮，C14上引入羟基，C3位羟基甲基化，生成羟考酮。

（用于临床）C7-8双键氢化，C6位羟基氧化成酮，C3位羟基甲基化，生成氢可酮。

（用于临床，镇痛作用低于吗啡。

）4．17位N上甲基的改变（由其它烷基、链烷基、芳烃基取代）（1）由苯乙基替代烃——→苯乙基吗啡，镇痛作用为吗啡的6倍。

（2）由稀丙基替代——→稀丙吗啡，（Nalorphine）（纳洛芬），μ受体拮抗剂，对抗吗啡中枢抑制作用，是吗啡类镇痛药中毒的解毒药。

临床常用其氢溴酸盐。

苯乙基吗啡纳洛芬（烯丙吗啡）小结： C3位游离酚羟基的存在对吗啡的镇痛活性是重要的；C6位醇羟基成酮、C7-8位双键被氢化、N14位引入羟基，一般均使活性增强，毒性也增强；N17-甲基若被稀丙基取代，可得到拮抗剂。

（3）C7-8双键移位、C-14氢由羟基取代、N-甲基改变为稀丙基——纳洛酮纳洛酮(Naloxone)为阿片受体纯拮抗剂，可有效的拮抗具有激动活性或混合的激动-拮抗活性的阿片样镇痛药的作用，临床用于此类药物过量时引起的呼吸抑制的解救。

常药用其盐酸盐氢吗啡酮纳洛酮（C7-8位单键、C6位酮基，区别于烯丙吗啡的C7-8位双键）三、其他的μ受体激动剂（合成镇痛药）对吗啡的结构进行简化发展了合成镇痛药。

合成镇痛药按化学结构类型可分为五类：吗啡喃类，苯吗喃类，哌啶类，苯基丙胺类（氨基酮类），氨基四氢萘类等。

(一) 吗啡喃类吗啡喃结构————N-甲基吗啡喃结构吗啡喃类合成镇痛药也称吗啡烃类，吗啡化学结构中去掉C4，C5位之间的醚键，C3和C17位的取代基为氢，C7、C8位双键氢化。

吗啡喃，无镇痛活性。

其立体结构与吗啡相同。

17-甲基吗啡喃-3-醇酒石酸盐二水合物的左旋体称为酒石酸左啡诺(Levorphanol Tartrate)（酒石酸那洛啡尔、左吗喃）。

N-甲基吗啡喃的3位引入-OH后镇痛作用增强，其左旋体为左啡诺，镇痛时间较长，镇痛作用为Morphine的6倍，是强μ受体激动剂。

17-（环丁烷甲基）-吗啡喃-3，14-二醇酒石酸盐称为酒石酸布托啡诺(Butorphanol Tartrate),为μ受体拮抗剂、κ受体激动剂，这种新发展的混合型激动-拮抗剂(Mixied Agonist-Antagonists)用作镇痛药，成瘾性小。

（二）苯吗喃类（苯并吗啡烷类）苯吗喃结构：与吗啡结构相比，去掉E、C两个环，C环开裂后需在原处保留小的烃基作为C环残基，其构象与吗啡相似。

此类药中用于临床的喷他佐辛（Pentazocine），又名镇痛新，为阿片样激动-拮抗剂，它是κ受体激动剂、μ受体弱拮抗剂，镇痛作用弱于吗啡(约为其1/10),成瘾性小。