第二章 药物代谢

Cl3C—CH2OH
三氯乙醇
例
O
N
OH
N
6-S美沙酮
(3S，6S)-α -(-)美沙酮
2.硝基和偶氮化合物的还原
O2N H NHCOCHCl2 CH2OH HO H
H2N H NHCOCHCl2 CH2OH HO H
氯霉素
R－NO2
R－NO
R－NＨ2
NＨOH
三、水解反应(hydrolysis) O
药物代谢反应(drug metabolism),即药物的生 物转化(biotransformation),是指药物在生物 体内发生的有机化学反应。
药物代谢反应的两种类型：
Ⅰ相 (phaseⅠ)反应 即官能团反应，是在药物分子上产生结构改变的反应。 包括药物的氧化、还原和水解反应。这些反应生成初级代谢 物，药物分子的活性改变，但未被完全抑制。反应的结果： 使分子中引入或转化成某些极性较大的官能团，如羟基、羧 基、氨基和巯基等。 Ⅱ相(phaseⅡ)反应 是指药物或由第一阶段反应生成的初级代谢物与体内物 质的结合反应。结合反应，使所有的药物完全失活，增加水 溶性，变得易于排泄。
加肝内药酶负担。
肝中重要的药物代谢酶 细胞色素P450酶 NADPH辅酶 环氧化物水合酶 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 谷胱甘肽-S-转移酶 醇脱氢酶
这些酶对底物的专一性并不严格，与催化中间物质代谢的酶相反 除药物之外还能转化机体的内源性物质。
首过效应（First Pass Effect)
药物经过胃肠道和肝脏进行的药物代谢。
代谢部位（2）
5.脑--代谢活性不高，但血脑屏障的脑毛细血管的内皮细胞 中代谢酶活性高。 6.鼻粘膜--代谢酶活性低。但挥发性物质进入体内最初的接
触部位，应考虑。
7.肾脏--分布着细胞色素 P-450 的单氧化酶和前列腺素过 氧化物合成酶。 8.肠内细菌--有些药物的代谢物经胆汁排入肠中，经肠道菌 丛转变为原形后又被吸收进入肠肝循环，作用时间延长，增
具有羟基、羧基、氨基和巯基等官能团的药物或代 谢物与葡萄糖醛酸在转移酶催化下缩合，形成葡萄 糖苷酸，而排出体外。 COOH
pKa=3.2
半缩醛环状 无活性 易溶于水
OH OH
Glucuronic Acid
O OH OH
哺乳期的妇女应禁用氯霉素 婴儿缺乏合成葡糖苷酸的能力
活化、结合过程
COOH O OH OH OH OH
尿苷-5-二磷酸－α－D－葡醛酸
Uridine Diphosphate Glucuronic Acid,UDPGA
OH COOH O OH OH OH O P O P O H OH H OH O O O N O NH
COOH O OH OH OH XR
N
OH O glu HN O2N O CHCl2
药物分子或官能团化反应代谢物中的极性基团， 如羟基、氨基（仲胺或伯胺）和羧基等，在酶 催化下与活化的内源性小分子如葡萄糖醛酸、 硫酸、氨基酸和谷胱甘肽等结合。结合后的产 物无生理活性；除甲基化反应和乙酰化反应外， 大多极易溶于水，从尿中或胆汁中排出体外。 该过程是药物失活和消除的重要途径。
1.葡萄糖醛酸结合反应
O
O S
O
N H
OH
H N
O S
O
N H
O
O
N H
O
醋酸己尿
5.胺的氧化
R
N-脱烃基化 N-氧化 N-羟化 脱氨基
R
N
R
C
H
R
N
R
C
OH
R
N H
+
O
本质：α-氢被氧化成羟基，裂解成 脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物
H N O
N
脱烃基
H N O
利多卡因
N H
H N O
较困难
NH2
N N
丙咪嗪
N N H
电子等排体
电子等排体是指外层电子数目相等的原 子、离子、分子，以及具有相似立体和 电子构型的基团。 例如，—COO—、 —CO—、—NH—、—CH2—等基团是电 子等排体，—Cl、—Br、—CH3等也是电 子等排体。
生物电子等排体是指既符合电子等排体的定义， 又具有相似的或相反生物学作用的化合物。 运用生物电子等排体的概念不但可设计出具有与 原药物相同药理作用的新药，而且还可生产该药 物的拮抗药，这是因为化学结构高度近似的药物
Overview Administration--getting a drug into the body
Oral route– drugs be taken by mouth口服给药 Intravenous—drugs be injected into a vein静脉注射给药 Intramuscular—drugs be injected into a muscle 肌肉注射给药 Subcutaneous—drugs be injected beneath the skin 皮下注射给药 Sublingual—drugs be placed under the tongue 舌下给药 Rectal—drugs be inserted in the rectum 直肠给药 Ocular—drugs be instilled in the eye 眼部给药 Nasal—drugs be sprayed into the nose 鼻腔给药 Inhalation—drugs be sprayed into mouth 吸入给药
OH
OH
H2O
R
O
R
OH
M
GSH R
OH NHAc S OH O
OH M
SG
OH
环氧化物中间体亲电反应性活泼，易于体内大分子结合， 产生毒性。
例:苯并[ɑ]芘
O N
NH
O
N
N HO
NH
HO OH
HO OH
含芳杂环药物环上羟基化
SH N N
N
SH N OH HO N H N
N
6-巯基嘌呤
H N
2.烯烃的氧化
N O H2N
O OH
+
H2 N
N HO
COOH O O
COOH OH
HO
+
O
N
O O OH
阿托品
O N O H2N
普鲁卡因
O N N H H2 N
普鲁卡因胺
N
R H N O OH OH
R1 H O
N
R H N O OH OH
R1 H O
SCH 3
SCH 3 OH
O O
林可霉素A
第二节体药物:
1899年引入市场的乌洛托品， 在酸性溶液中分解为抗尿路感染药甲醛。
甲醛具有高度全身毒性不能直接应用 ������ 以乌洛托品的形式被转运至作用部位， 并释放出活性形式。
+ 6H2O
+ 4NH3
可利用前体药物来解决的问题
技术难题如药物的水溶性差、物理化学性质不稳
Topical—drugs be applied to the skin for a local or systemic effect局部给药
生物因素： 种属差异 (如鼠、兔、犬和人的差异) 种族差异 (如肤色、人种的不同) 性别差异 年龄差异 不同的遗传背景 不同的生理与病理条件等等
概念
吸收：药物从用药部位进人体循环的过程称为吸收。 分布: 药物吸收后，通过细胞膜屏障向各组织、器官或者体液进行转运的过程称 为分布。 代谢：药物在体内受酶系统或者肠道菌丛的作用而发生结构转化的过程称为生物 转化或代谢。 排泄：药物以原型或者代谢产物的形式排出体外的过程称为排泄。 转运：其中吸收、分布和排泄没有结构变化，只有部位改变，被称为转运 (transport) 。 消除：代谢和排泄过程反映药物从循环中的消失，统称为消除。 处置：常把分布、代谢和排泄过程统称为处置。
NH
NH
N H
N H
NH2
NH
NH
苯乙双胍
N H
N H
NH2
OH
环上电子云密度越大越容 易发生羟基化反应
O OH
O
S O
N
CH3
丙磺舒
CH3
Me N O
Cl
N
Me N O
Cl
N
地西泮
HO
R
芳环氧化成酚羟基经 环氧化物中间体
重排
OH
M——生物大分子 GSH——谷胱甘肽
R
R
R
R
H2SO4
OSO3H
体内进行药物代谢的主要部位
肝脏

肾、脾、肺、胎盘、皮肤和脑组织中也有分 布，但比肝脏低。
肝脏中引起药物代谢的细胞部位
肝微粒体中存在药物代谢酶。 线粒体及可溶性部分中的酶。

代谢部位（1）
1.肝--肝细胞微粒体中代谢酶，对药物体内代谢 起催 化作用。
2.消化道--胃肠中酶、微生物
3.肺--与药物相关的代谢酶浓度低，但肺血流量大， 不可忽视肺对药物代谢。 4.皮肤--表皮可进行几种药物代谢反应。肾上腺固醇 类，5--氟脲嘧啶可在皮肤代谢。
O glu
O
OH
吗啡葡萄糖醛酸结合物
1.芳环的氧化
OH O H N C H2 CH3 CH3
对位羟基化
β受体阻断剂
普萘洛尔
OH HO O C H2 CH3 H N CH3
苯环上如有-NH2、-CH3、-OCH3等供电子基 团，氧化便加速，转化产物以对位羟基化合 物占优 苯环上如有 -Cl，-NO2、-CONH2、-COOH 等吸电子基团，代谢氧化便减慢 苯环上如存有体积庞大的基团，羟化发生在 远离取代基的位置