普罗布考抗动脉粥样硬化作用机制及研究进展
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内皮素ｌ，并且具有细胞毒性，促进内皮细胞凋亡，并 被清道夫受体识别。普罗布考明显抑制由ｃｕ“介导 的ＨＤＬ体外氧化，并能显著减轻ｏｘ—ＨＤＬ对内皮细 胞合成一氧化氮合酶的抑制作用…Ｊ。 ３抗炎、抗平滑肌增殖等作用 普罗布考的抗ＡＳ作用，除了降脂、抗氧化等途 径以外，还可发挥以下诸方面的作用：①基质金属蛋 白酶可降解纤维帽的基质，使纤维帽变薄，被认为是 造成冠状动脉斑块破裂的主要内在因素，普罗布考 抑制基质金属蛋白酶２和基质金属蛋白酶９的活性， 稳定粥样斑块，预防斑块破裂导致的血栓形成¨引。 ②上调金属硫蛋白。金属硫蛋白公认具有多种生理 功能：清除自由基、抗氧化、调节血脂功能；能使血清 溶血抗体滴度反应增高，巨噬细胞吞噬功能增强，从 而具有免疫调节功能；能使血清总胆固醇水平降低 幅度＞４０％，血清三酰甘油降低幅度＞５０％，能使体 内过氧化脂质含量降低，超氧化物歧化酶活力增强， 避免ＬＤＬ被氧化，进一步预防动脉硬化、心脑血管疾
万方数据
・１３９２・
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ＨＤＬ
是临床ＡＳ疾病的标志和ＡＳ发生、进展和预后密切 有关。普罗布考能显著改善内皮功能，其机制可能 有以下几个方面：①抗氧化损伤作用。普罗布考的 抗氧化作用可减少氧化产物的生成，防止ｏｘ—ＬＤＬ 和过氧化物的细胞毒作用对内皮的损伤。②抑制 黏附分子表达，减少细胞间的黏附。普罗布考可减 少高胆固醇血症者血浆中血管细胞黏附分子１、细 胞间黏附分子１、Ｐ选择素等黏附分子表达，抑制内 皮细胞增生、移行，延迟巨噬细胞在血管壁的蓄积，
ｄｅｃｒｅａｓｅ
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ａｔｈｅｍｓｃｌｅｒｏｔｉｃ ｐｌａｑｕｅ，ｊｍｐｍｖｅ ｖａ８ｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔ．１ｅｌｉａ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｄｕｃｅ ｔｈｅ ０ｃｃｕｒｒｅｎｃｅ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ａｔｈｅｍｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｏｂｕｃｏｌ ａｂｏｕｔ ｉｔｓ ａｎｔｉ．ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ． Ｋｅｙ
ｏｘｉｄａｓｅ的活性、增加过氧化物酶体增生物激活受
体的表达及活性，清除自由基¨０｜。③在细胞膜内清
除自由基阻止ｏｘ．ＬＤＬ所致的细胞损伤，渗入内皮细 胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞中抑制单体氧的产生 及释放，降低脂质氧化酶活性从而阻止细胞对ＬＤＬ 的氧化修饰，抑制过氧化脂质生成。④屏氧酶（ｐａｒａ・ ｏｘｏｎａｓｅ，ＰＯＮ），又称对氧磷酯酶，被认为是ＨＤＬ的组 成部分，担负着ＨＤＬ的抗氧化作用。研究发现普罗 布考可升高ＰＯＮｌ血清水平和肝细胞ＰＯＮｌ的ｍＲＮＡ 表达ｐ Ｊ。⑤近年来研究表明，ＨＤＬ亦易于发生氧化 修饰形成ｏｘ－ＨＤＬ，转运胆固醇的能力减弱，并可增加 活性氧类的生成，激活核因子ＫＢ，刺激内皮细胞产生
Ｍ∞ｌｌａｌＩｉ锄柚ｄ Ｓ伽ｄｙ Ｐｒｏｇｒｅ蟠ｏｆ Ｐｍｂｕｃｏｌ ｕ ７ｉ昭・ｆ如Ｆ，Ｇ∞ｙ岍ｎ．（眈ｐ州一 Ｍ眦矿ｃｎ—ｉｏｆ９彰，倒ｕ舶印删矿Ｓ娩，渤凡ｇ№沁ｍ妇，以Ｍｎ ２５００１２，吼ｉ∞）
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基金项目：山东省科技发展计划项目（２００ｒ７ＧＧ２０００２０２５）
利于胆固醇逆转运Ｍ】。③ＡＴＰ结合盒转运子Ａｌ
（ＡＢｃＡｌ），又称胆固醇流出调节蛋白，可促进细胞内 游离胆固醇及磷酯转运至细胞外，与结合在细胞表
万方数据
・１３９ｌ・
面的载脂蛋白Ａ Ｉ结合形成新生的ＨＤＬ．Ｃ，使外周 细胞内脂质降低。普罗布考可明显上调ＡＢＣＡｌ的 表达。④卵磷酯胆固醇酰基转移酶，使颗粒表面的 游离胆固醇脂化为胆固醇酯，进入颗粒内部，而形成 与外周细胞游离胆固醇的浓度差，促进了胆同醇从 脂肪组织细胞的流出。普罗布考使卵磷酯胆固醇酰 基转移酶活性增强。⑤Ｂ族Ｉ型清道夫受体（ｃｌａｓｓ
摘要：早期大量的药理及临床实验发现，普罗布考具有降低血脂、抗氧化、抗炎等作用，但由于其 可降低高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＩ，Ｃ），使其在临床上的应用受到影响。近年的研究证明，普罗布考 虽然降低血ＨＤＬ—Ｃ浓度，但并不降低其转运胆固醇酯的作用，甚至增加其转运能力，并可稳定和消 退动脉粥样硬化斑块，改善血管内皮功能，减少动脉粥样硬化的发生、发展。现就普罗布考抗动脉粥 样硬化作用机制的研究新进展予以综述。 关键词：普罗布考；动脉粥样硬化；抗氧化；抗炎症
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Ｈ
细胞凋亡，增加斑块的稳定性¨引。⑥有学者认为，
ＡＳ是一个自身免疫的炎性反应过程，普罗布考具有 免疫调节作用，并抑制肿瘤坏死因子ａ、白细胞介 素１、白细胞介素８等炎性因子表达，抑制ＡＳ的发
展¨７Ｊ。⑦骨髓过氧化物酶及其介导的反应产物有促
ＡＳ的作用，影响粥样斑块的稳定性，并通过放大氧 化应激过程而引起急性冠状动脉综合征。近年来的 研究证实，普罗布考可显著抑制髓过氧化物酶活 性¨引。⑧血红素加氧酶（ｈｅｍｅｏｘｙｇｅｎ够ｅ，ＨＯ）是血 红素降解的起始酶和限速酶，催化血红素产生胆绿 素、一氧化碳和游离铁。ＨＯ．１为ＨＯ的诱导型，广泛 分布于全身细胞和组织。ＨＯ．１及其催化产物可能 通过抗氧化损伤，保护内皮细胞，减轻炎性反应和抑 制血管平滑肌细胞增殖等途径发挥抗Ａｓ作用。近 年有研究发现普罗布考还可能通过上调ＨＯ－ｌ表达 水平而发挥抗Ａｓ作用，但是目前尚无研究明确指出 其诱导ＨＯ・ｌ产生的机制¨引。 ４改善内皮功能 内皮功能受损不但是Ａｓ发生的始动环节，也
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＳＲ—ＢＩ）是肝脏中ＨＤＬ—Ｃ的
主要受体，其过表达可抑制Ａｓ的发生。普罗布考显 著增加ＳＲ．ＢＩ的表达并促进胆固醇酯与ＳＲ—ＢＩ的相互 作用，增加ＨＤＬ—Ｃ被肝细胞摄取一Ｊ。 ２抗氧化作用 普罗布考作为美国ＦＤＡ惟一认证的抗氧化药 物，是一种被摄入后能够富积于ＬＤＬ并易于进入动 脉内膜的抗氧化的物质。普罗布考分子内所含的酚 羟基很容易被氧化而发生断链，捕捉氧离子并与之 结合后形成稳定的酚氧基，有效降低血浆氧自由基 浓度，抑制ｏｘ—ＬＤＬ的形成，其抗氧化作用分别是维 生素Ｅ、尼莫地平、维拉帕米、卡托普利的５～６、１６、 ９５．５和１０４倍一Ｊ。有实验表明，喂食雄鼠高脂高胆 固醇饮食１２周后，血清丙二醛含量，ｏＸ．ＬＤＬ的含量， Ｃ反应蛋白（Ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＲＰ）活性，谷胱甘肽 Ｓ转移酶的活性增加，总抗氧化能力，总超氧化物歧 化酶活性，对氧磷酯酶ｌ（ｐａｒａｏｘｏｎ鹊ｅ．Ｉ，ＰＯＮｌ）的活 性降低，普罗布考可逆转这些改变一Ｊ。普罗布考抗
ｗｏｒｄｓ：Ｐｒｏｂｕｃｏｌ；ＡｔｈｅｍｓｃｌｅｒｉＤｓｉｓ；Ａｎｔｉ—ｏｘｉｄａｔｉｏｎ；Ａｎｔｉ—ｉｎｎ舢ｍａｌｏｒｙ
随着生活水平提高和人口老龄化，心脑血管疾 病发病率呈上升趋势，有关动脉粥样硬化（ａｔｈｅｍｓｃｌｅ— ｒｏｓｉｓ，Ａｓ）的研究也成为临床和基础研究的热点，其 确切机制尚未完全阐明，因而对ＡＳ的防治缺乏有效 的措施。近２０年来，由于国内外学者对氧化型低密 度脂蛋白（ｏｘｉｄｉｚｅｄ
脂蛋白Ｂ的合成，从而减少
ＬＤＬ—Ｃ的生成。②普罗布考
可促进载脂蛋白Ｅ ｍＲＮＡ表 达，使载脂蛋白Ｅ水平升高 ２～４倍，并增加血浆中胆固 醇酯转移蛋白的水平，改变 载脂蛋白Ａ Ｉ的结构，抑制 其合成，进而增强胆固醇的 逆运转系统活性，促使外周 组织包括病变的动脉壁将胆 固醇转运到肝脏。此外，胆 汁酸生物合成中的主要限速
ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｍｌ，
ＨＤＬ－Ｃ水平升高一般
作为冠状动脉的高效率保护性因素。ＨＤＬ—Ｃ水平在 ｍｇ／Ｌ以上者患冠状动脉疾病的风险是ＨＤＬ－Ｃ 低于３００ ｍｇ／Ｌ者的１／３【４ｊ。普罗布考可以降低 ＨＤＬ—ｃ，此效应对Ａｓ的影响一直是人们争论的焦 点。近年来的大量研究表明，普罗布考可以降低 ＨＤＬ—Ｃ水平，但不影响其抗Ａｓ的作用，因其对 ＨＤＬ．ｃ的调节是多方面的，主要表现在：①血管生成 素样蛋白３可抑制脂蛋白脂肪酶，从而影响脂质代 谢，而普罗布考可显著抑制其生成Ｍ Ｊ。②普罗布考 可增加血浆固醇酯转移蛋白的浓度，促进ＨＤＬ亚型 的转变，使富含胆固醇的ＨＤＬ２向贫脂的颗粒小的 ＨＤＬ３转变。因此，ＨＤＬ２减少的是胆固醇酯部分，而 载脂蛋白及磷酯部分变化很小，单位体积血液中的 ＨＤＬ总质量和ＨＤＬ血脂测定值减少了，但发生作用 的ＨＤＬ的总数目未变化，且ＨＤＬ３分子数目增多，有
氧化作用主要表现在以下几个方面：①泡沫细胞的
形成是ＡＳ进程中最重要的病理学标志，ｏｘ—ＬＤＬ易被 巨噬细胞表面的清道夫受体识别、摄取并降解，促使 泡沫细胞形成。普罗布考可有效抑制ＬＤＬ氧化形成 ｏｘ．ＬＤＬ，抑制ｏｘ—ＬＤＬ引起的单核细胞黏附和迁移。 研究证实，普罗布考在体内外可抑制由ｃｕ“诱导的 巨噬细胞脂质氧化，使由巨噬细胞介导的ＬＤＬ氧化 降低６８％，同时抑制丙二醛的生成，而且此作用与其 浓度成正比¨引。②抑制烟酰胺辅酶氧化酶ＮＡＤ（Ｐ）
７５０
１ｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，ｏｘ—ＬＤＬ）参
与ＡＳ形成和发展的理论学说的认识不断加深，抗氧 化剂逐渐用于抗Ａｓ的研究。其中，普罗布考（ｐｒｏｂｕ・ ｃ０１，丙丁酚）有强大的调节血脂、抗氧化、稳定ＡＳ斑 块和改善血管内皮功能等作用，作为一种独特的抗 ＡＳ药物逐渐应用于临床。 ｌ调节血脂作用 血浆总胆固醇（ｔｏｔａｌ ｃｈ０１ｅｓｔｅｒｏｌ，ＴＣ）和低密度脂 蛋白胆固醇（１０ｗ
ＬＤＬ—Ｃ）升高是Ａｓ的重要危险因素。普罗布考短期 用药（＜３个月）降低Ｔｃ １０％～２０％，降低ＬＤＬ—ｃ １０％～２０％；长期用药（＞３年）可降低血清Ｔｃ 冠状动脉事件的发生率…。
１．１ ２０％一
２５％，从而稳定粥样硬化斑块，降低高胆固醇患者的 降低ＬＤＬ—ｃ的机制 在各种脂蛋白成分中，
ＬＤＬ所含胆同醇最多，普罗布考从降低胆固醇合成 和增加胆固醇清除两种途径来降低血清胆固醇浓 度。①竞争性抑制胆固醇合成系中的限速酶一甲基羟 戊二酰辅酶Ａ，抑制胆固醇的生物合成，并可抑制载
病一３｜。③上调亲环素Ａ的表达，抑制细胞内的胆固
醇蓄积，延缓了ｏｘ．ＬＤＬ诱导的细胞荷脂化过程¨驯。
④显著抑制ｏｘ—ＬＤＬ所诱导的细胞增殖，其抗增殖活
性与下调周期素Ｄ１蛋白表达，从而阻滞细胞由Ｇ０／ Ｇ，期向ｓ期转换有关Ｈ ５１。⑤巨噬细胞内脂质蓄集 在导致细胞泡沫化的同时，脂质的过氧化使其细胞 毒性增加是引起荷脂巨噬细胞凋亡进而导致斑块脂 质坏死核心面积增加、斑块不稳定的重要原因。普 罗布考可降低Ｄａｘｘ的表达，抑制ｏｘ－ＬＤＬ介导的巨噬
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普罗布考抗动脉粥样硬化作用机制及研究进展
李婷婷△（综述），郭
中图分类号：Ｒ９７２．６ 文献标识码：Ａ
பைடு நூலகம்媛（审校）
文章编号：ｌ００６－２０８４（２００９）０９－１３９０旬３
（山东大学齐鲁Ｉ廷院心内科，济南２５００１２）
ｌｏｗ—ｄｅｎｓｉｔｙ
酶胆固醇７ ０【．羟化酶（ＣＹＰ７）的５ ７端－２７８ ｂｐ处Ｃ—Ａ 多态性对ＬＤＬ．Ｃ的水平有显著影响，普罗布考通过 增加ＣＹＰ７的表达，促进血液中的胆固醇进入胆汁随 粪便排出旧Ｊ。人体内６０％～８０％ＬＤＬ．Ｃ的清除与肝 细胞表面的ＬＤＬ受体有关，普罗布考可使其数量增 多，活性增强¨１，从而增加胆固醇的清除。 １．２对ＨＤＬ．Ｃ的调节作用
内皮素ｌ，并且具有细胞毒性，促进内皮细胞凋亡，并 被清道夫受体识别。普罗布考明显抑制由ｃｕ“介导 的ＨＤＬ体外氧化，并能显著减轻ｏｘ—ＨＤＬ对内皮细 胞合成一氧化氮合酶的抑制作用…Ｊ。 ３抗炎、抗平滑肌增殖等作用 普罗布考的抗ＡＳ作用，除了降脂、抗氧化等途 径以外，还可发挥以下诸方面的作用：①基质金属蛋 白酶可降解纤维帽的基质，使纤维帽变薄，被认为是 造成冠状动脉斑块破裂的主要内在因素，普罗布考 抑制基质金属蛋白酶２和基质金属蛋白酶９的活性， 稳定粥样斑块，预防斑块破裂导致的血栓形成¨引。 ②上调金属硫蛋白。金属硫蛋白公认具有多种生理 功能：清除自由基、抗氧化、调节血脂功能；能使血清 溶血抗体滴度反应增高，巨噬细胞吞噬功能增强，从 而具有免疫调节功能；能使血清总胆固醇水平降低 幅度＞４０％，血清三酰甘油降低幅度＞５０％，能使体 内过氧化脂质含量降低，超氧化物歧化酶活力增强， 避免ＬＤＬ被氧化，进一步预防动脉硬化、心脑血管疾
万方数据
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ＨＤＬ
是临床ＡＳ疾病的标志和ＡＳ发生、进展和预后密切 有关。普罗布考能显著改善内皮功能，其机制可能 有以下几个方面：①抗氧化损伤作用。普罗布考的 抗氧化作用可减少氧化产物的生成，防止ｏｘ—ＬＤＬ 和过氧化物的细胞毒作用对内皮的损伤。②抑制 黏附分子表达，减少细胞间的黏附。普罗布考可减 少高胆固醇血症者血浆中血管细胞黏附分子１、细 胞间黏附分子１、Ｐ选择素等黏附分子表达，抑制内 皮细胞增生、移行，延迟巨噬细胞在血管壁的蓄积，
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除自由基阻止ｏｘ．ＬＤＬ所致的细胞损伤，渗入内皮细 胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞中抑制单体氧的产生 及释放，降低脂质氧化酶活性从而阻止细胞对ＬＤＬ 的氧化修饰，抑制过氧化脂质生成。④屏氧酶（ｐａｒａ・ ｏｘｏｎａｓｅ，ＰＯＮ），又称对氧磷酯酶，被认为是ＨＤＬ的组 成部分，担负着ＨＤＬ的抗氧化作用。研究发现普罗 布考可升高ＰＯＮｌ血清水平和肝细胞ＰＯＮｌ的ｍＲＮＡ 表达ｐ Ｊ。⑤近年来研究表明，ＨＤＬ亦易于发生氧化 修饰形成ｏｘ－ＨＤＬ，转运胆固醇的能力减弱，并可增加 活性氧类的生成，激活核因子ＫＢ，刺激内皮细胞产生
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基金项目：山东省科技发展计划项目（２００ｒ７ＧＧ２０００２０２５）
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面的载脂蛋白Ａ Ｉ结合形成新生的ＨＤＬ．Ｃ，使外周 细胞内脂质降低。普罗布考可明显上调ＡＢＣＡｌ的 表达。④卵磷酯胆固醇酰基转移酶，使颗粒表面的 游离胆固醇脂化为胆固醇酯，进入颗粒内部，而形成 与外周细胞游离胆固醇的浓度差，促进了胆同醇从 脂肪组织细胞的流出。普罗布考使卵磷酯胆固醇酰 基转移酶活性增强。⑤Ｂ族Ｉ型清道夫受体（ｃｌａｓｓ
摘要：早期大量的药理及临床实验发现，普罗布考具有降低血脂、抗氧化、抗炎等作用，但由于其 可降低高密度脂蛋白胆固醇（ＨＤＩ，Ｃ），使其在临床上的应用受到影响。近年的研究证明，普罗布考 虽然降低血ＨＤＬ—Ｃ浓度，但并不降低其转运胆固醇酯的作用，甚至增加其转运能力，并可稳定和消 退动脉粥样硬化斑块，改善血管内皮功能，减少动脉粥样硬化的发生、发展。现就普罗布考抗动脉粥 样硬化作用机制的研究新进展予以综述。 关键词：普罗布考；动脉粥样硬化；抗氧化；抗炎症
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ＡＳ是一个自身免疫的炎性反应过程，普罗布考具有 免疫调节作用，并抑制肿瘤坏死因子ａ、白细胞介 素１、白细胞介素８等炎性因子表达，抑制ＡＳ的发
展¨７Ｊ。⑦骨髓过氧化物酶及其介导的反应产物有促
ＡＳ的作用，影响粥样斑块的稳定性，并通过放大氧 化应激过程而引起急性冠状动脉综合征。近年来的 研究证实，普罗布考可显著抑制髓过氧化物酶活 性¨引。⑧血红素加氧酶（ｈｅｍｅｏｘｙｇｅｎ够ｅ，ＨＯ）是血 红素降解的起始酶和限速酶，催化血红素产生胆绿 素、一氧化碳和游离铁。ＨＯ．１为ＨＯ的诱导型，广泛 分布于全身细胞和组织。ＨＯ．１及其催化产物可能 通过抗氧化损伤，保护内皮细胞，减轻炎性反应和抑 制血管平滑肌细胞增殖等途径发挥抗Ａｓ作用。近 年有研究发现普罗布考还可能通过上调ＨＯ－ｌ表达 水平而发挥抗Ａｓ作用，但是目前尚无研究明确指出 其诱导ＨＯ・ｌ产生的机制¨引。 ４改善内皮功能 内皮功能受损不但是Ａｓ发生的始动环节，也
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＳＲ—ＢＩ）是肝脏中ＨＤＬ—Ｃ的
主要受体，其过表达可抑制Ａｓ的发生。普罗布考显 著增加ＳＲ．ＢＩ的表达并促进胆固醇酯与ＳＲ—ＢＩ的相互 作用，增加ＨＤＬ—Ｃ被肝细胞摄取一Ｊ。 ２抗氧化作用 普罗布考作为美国ＦＤＡ惟一认证的抗氧化药 物，是一种被摄入后能够富积于ＬＤＬ并易于进入动 脉内膜的抗氧化的物质。普罗布考分子内所含的酚 羟基很容易被氧化而发生断链，捕捉氧离子并与之 结合后形成稳定的酚氧基，有效降低血浆氧自由基 浓度，抑制ｏｘ—ＬＤＬ的形成，其抗氧化作用分别是维 生素Ｅ、尼莫地平、维拉帕米、卡托普利的５～６、１６、 ９５．５和１０４倍一Ｊ。有实验表明，喂食雄鼠高脂高胆 固醇饮食１２周后，血清丙二醛含量，ｏＸ．ＬＤＬ的含量， Ｃ反应蛋白（Ｃ－ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＲＰ）活性，谷胱甘肽 Ｓ转移酶的活性增加，总抗氧化能力，总超氧化物歧 化酶活性，对氧磷酯酶ｌ（ｐａｒａｏｘｏｎ鹊ｅ．Ｉ，ＰＯＮｌ）的活 性降低，普罗布考可逆转这些改变一Ｊ。普罗布考抗
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随着生活水平提高和人口老龄化，心脑血管疾 病发病率呈上升趋势，有关动脉粥样硬化（ａｔｈｅｍｓｃｌｅ— ｒｏｓｉｓ，Ａｓ）的研究也成为临床和基础研究的热点，其 确切机制尚未完全阐明，因而对ＡＳ的防治缺乏有效 的措施。近２０年来，由于国内外学者对氧化型低密 度脂蛋白（ｏｘｉｄｉｚｅｄ
脂蛋白Ｂ的合成，从而减少
ＬＤＬ—Ｃ的生成。②普罗布考
可促进载脂蛋白Ｅ ｍＲＮＡ表 达，使载脂蛋白Ｅ水平升高 ２～４倍，并增加血浆中胆固 醇酯转移蛋白的水平，改变 载脂蛋白Ａ Ｉ的结构，抑制 其合成，进而增强胆固醇的 逆运转系统活性，促使外周 组织包括病变的动脉壁将胆 固醇转运到肝脏。此外，胆 汁酸生物合成中的主要限速
ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｍｌ，
ＨＤＬ－Ｃ水平升高一般
作为冠状动脉的高效率保护性因素。ＨＤＬ—Ｃ水平在 ｍｇ／Ｌ以上者患冠状动脉疾病的风险是ＨＤＬ－Ｃ 低于３００ ｍｇ／Ｌ者的１／３【４ｊ。普罗布考可以降低 ＨＤＬ—ｃ，此效应对Ａｓ的影响一直是人们争论的焦 点。近年来的大量研究表明，普罗布考可以降低 ＨＤＬ—Ｃ水平，但不影响其抗Ａｓ的作用，因其对 ＨＤＬ．ｃ的调节是多方面的，主要表现在：①血管生成 素样蛋白３可抑制脂蛋白脂肪酶，从而影响脂质代 谢，而普罗布考可显著抑制其生成Ｍ Ｊ。②普罗布考 可增加血浆固醇酯转移蛋白的浓度，促进ＨＤＬ亚型 的转变，使富含胆固醇的ＨＤＬ２向贫脂的颗粒小的 ＨＤＬ３转变。因此，ＨＤＬ２减少的是胆固醇酯部分，而 载脂蛋白及磷酯部分变化很小，单位体积血液中的 ＨＤＬ总质量和ＨＤＬ血脂测定值减少了，但发生作用 的ＨＤＬ的总数目未变化，且ＨＤＬ３分子数目增多，有
氧化作用主要表现在以下几个方面：①泡沫细胞的
形成是ＡＳ进程中最重要的病理学标志，ｏｘ—ＬＤＬ易被 巨噬细胞表面的清道夫受体识别、摄取并降解，促使 泡沫细胞形成。普罗布考可有效抑制ＬＤＬ氧化形成 ｏｘ．ＬＤＬ，抑制ｏｘ—ＬＤＬ引起的单核细胞黏附和迁移。 研究证实，普罗布考在体内外可抑制由ｃｕ“诱导的 巨噬细胞脂质氧化，使由巨噬细胞介导的ＬＤＬ氧化 降低６８％，同时抑制丙二醛的生成，而且此作用与其 浓度成正比¨引。②抑制烟酰胺辅酶氧化酶ＮＡＤ（Ｐ）
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１ｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ，ｏｘ—ＬＤＬ）参
与ＡＳ形成和发展的理论学说的认识不断加深，抗氧 化剂逐渐用于抗Ａｓ的研究。其中，普罗布考（ｐｒｏｂｕ・ ｃ０１，丙丁酚）有强大的调节血脂、抗氧化、稳定ＡＳ斑 块和改善血管内皮功能等作用，作为一种独特的抗 ＡＳ药物逐渐应用于临床。 ｌ调节血脂作用 血浆总胆固醇（ｔｏｔａｌ ｃｈ０１ｅｓｔｅｒｏｌ，ＴＣ）和低密度脂 蛋白胆固醇（１０ｗ
ＬＤＬ—Ｃ）升高是Ａｓ的重要危险因素。普罗布考短期 用药（＜３个月）降低Ｔｃ １０％～２０％，降低ＬＤＬ—ｃ １０％～２０％；长期用药（＞３年）可降低血清Ｔｃ 冠状动脉事件的发生率…。
１．１ ２０％一
２５％，从而稳定粥样硬化斑块，降低高胆固醇患者的 降低ＬＤＬ—ｃ的机制 在各种脂蛋白成分中，
ＬＤＬ所含胆同醇最多，普罗布考从降低胆固醇合成 和增加胆固醇清除两种途径来降低血清胆固醇浓 度。①竞争性抑制胆固醇合成系中的限速酶一甲基羟 戊二酰辅酶Ａ，抑制胆固醇的生物合成，并可抑制载
病一３｜。③上调亲环素Ａ的表达，抑制细胞内的胆固
醇蓄积，延缓了ｏｘ．ＬＤＬ诱导的细胞荷脂化过程¨驯。
④显著抑制ｏｘ—ＬＤＬ所诱导的细胞增殖，其抗增殖活
性与下调周期素Ｄ１蛋白表达，从而阻滞细胞由Ｇ０／ Ｇ，期向ｓ期转换有关Ｈ ５１。⑤巨噬细胞内脂质蓄集 在导致细胞泡沫化的同时，脂质的过氧化使其细胞 毒性增加是引起荷脂巨噬细胞凋亡进而导致斑块脂 质坏死核心面积增加、斑块不稳定的重要原因。普 罗布考可降低Ｄａｘｘ的表达，抑制ｏｘ－ＬＤＬ介导的巨噬
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普罗布考抗动脉粥样硬化作用机制及研究进展
李婷婷△（综述），郭
中图分类号：Ｒ９７２．６ 文献标识码：Ａ
பைடு நூலகம்媛（审校）
文章编号：ｌ００６－２０８４（２００９）０９－１３９０旬３
（山东大学齐鲁Ｉ廷院心内科，济南２５００１２）
ｌｏｗ—ｄｅｎｓｉｔｙ
酶胆固醇７ ０【．羟化酶（ＣＹＰ７）的５ ７端－２７８ ｂｐ处Ｃ—Ａ 多态性对ＬＤＬ．Ｃ的水平有显著影响，普罗布考通过 增加ＣＹＰ７的表达，促进血液中的胆固醇进入胆汁随 粪便排出旧Ｊ。人体内６０％～８０％ＬＤＬ．Ｃ的清除与肝 细胞表面的ＬＤＬ受体有关，普罗布考可使其数量增 多，活性增强¨１，从而增加胆固醇的清除。 １．２对ＨＤＬ．Ｃ的调节作用