树突棘的研究进展

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Cell发表我国科学家研究成果：大脑神经环路修剪“赢家通吃”

（医学）Cell发表我国科学家研究成果：大脑神经环路修剪“赢家通吃”导读：胜者一发不可收，败者溃不成军，这般“赢家通吃”的情节，不仅仅发生在人与人的世界里，也发生在脑神经环路的精确化过程中，甚至很可能代表了生物发育的一种普遍策略。

北京时间今天，国际顶级学术期刊《细胞》（Cell）在线发表了中科院上海生命科学研究院神经科学研究所于翔研究组的该项研究成果。

新发现的这一整套基于竞争的分子机制，对理解正常脑发育十分重要，对研究自闭症（又称孤独症）、精神分裂症等发育性神经系统疾病有重要的借鉴作用。

神经环路并非一成不变，可在来自外界刺激的“调教”下修正、重塑人类的大脑包含大约1000亿个神经元，这个数字是整个银河系恒星数目的10倍。

平均每个神经元又与其他神经元形成约1000个被称为“突触”的联接节点。

也正因为有了这些将兴奋性或抑制性的输入信息传来送往的神经元“信使”，大脑才能调控人的感觉、运动、记忆与情感。

于翔研究员和该论文的第一作者、博士研究生边文杰告诉记者，大脑与外部世界的“互动”远不止简单的信息交换。

科学家早已发现，大脑的某些功能会在外界刺激的影响下发生改变，即大脑具有可塑性。

那些负责感觉、运动、记忆、情绪的神经环路，并非一成不变，而是不断地在来自外界刺激的“调教”下修正、重塑。

比如，在人的青春期，神经系统会经历一场奇妙的自我优化“魔术”，“魔术”的名字叫“树突棘修剪”。

树突棘是神经系统中的一种微结构，在大脑发育早期，树突棘的数目与突触一样快速增加，形成功能性的神经网络。

然而它并非永远多多益善，当神经网络的复杂度达到一定程度后，即在由青春期渐入成年期的阶段，树突棘的总数反而显著减少，也就是说已形成的联接会被“修剪”，从而达到最佳的信息传递与储存效果。

科学家在包括自闭症、精神分裂症在内的发育性神经系统疾病中，均发现了树突棘修剪的异常。

然而，背后调控这一切的分子机制，始终悬而未决。

神经系统以竞争机制保证输入较强的环路联接被保留并强化于翔研究组试图在小鼠实验中寻找答案，实验模型是与小鼠触须相对应的大脑感觉区域——桶状皮层，因为小鼠的触须是一种非常发达的感觉器官，觅食、探索、感知危险等日常活动都有赖于触须的感觉输入。

神经元树突棘病理学改变的研究进展

２０２１，４０（１）河南大学学报（医学版）㊃７３㊀㊃文章编号：１６７２－７６０６（２０２１）０１－００７３－０６神经元树突棘病理学改变的研究进展赵凯冰１，臧建峰１，崔占军２∗１．开封大学医学部，河南开封４７５０００；２．河南大学基础医学院，河南开封４７５０００摘㊀要：树突棘为分布于人脑的大多数神经元树突上覆盖的一些小突起，它是构成神经元之间突触连接的主要部位㊂树突棘的结构㊁形态和密度等在患有神经系统智力障碍性疾病时都会发生相应的改变㊂我们选取部分与之相关的文献进行综述，以期为相关方面研究提供思路㊂关键词：树突棘；突触；智力障碍；病理改变中图分类号：Ｒ３３８．１２㊀㊀㊀㊀㊀㊀文献标志码：Ａ㊀收稿日期：２０２０⁃０４⁃１７㊀基金项目：河南大学本科教学改革研究与实践项目（ＨＤＸＪＪＧ２０１８⁃２５）；河南省高等教育改革研究与实践项目（２０１９ＳＧＬＸ２１４）；河南省职业教育教学改革研究与实践项目（ＺＪＢ２００３１）㊀作者简介：赵凯冰（１９７１⁃），女，副教授㊂研究方向：神经发育研究㊂㊀∗通信作者：崔占军（１９６８⁃），男，硕士，副教授，硕士生导师㊂研究方向：神经毒理学研究㊂ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｎｇｅｓｏｆｎｅｕｒｏｎｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓＺＨＡＯＫａｉｂｉｎｇ１ＺＡＮＧＪｉａｎｆｅｎｇ１ＣＵＩＺｈａｎｊｕｎ２∗１．ＭｅｄｉｃａｌＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＫａｉｆｅｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＫａｉｆｅｎｇ４７５０００Ｃｈｉｎａ２．ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅＨｅｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＫａｉｆｅｎｇ４７５０００ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔＤｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓａｒｅｓｍａｌｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓｃｏｖｅｒｉｎｇｔｈｅｄｅｎｄｒｉｔｅｓｏｆｍｏｓｔｎｅｕｒｏｎｓｉｎｔｈｅｈｕｍａｎｂｒａｉｎｗｈｉｃｈａｒｅｔｈｅｍａｉｎｐａｒｔｓｏｆｓｙｎａｐｔｉｃｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓｂｅｔｗｅｅｎｎｅｕｒｏｎｓ．Ｉｔｈａｓｂｅｅｎｆｏｕｎｄｔｈａｔｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙａｎｄｄｅｎｓｉｔｙｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓｗｉｌｌｃｈａｎｇｅｗｈｅｎｔｈｅｙｓｕｆｆｅｒｆｒｏｍｍｅｎｔａｌｄｉｓｏｒｄｅｒｓｏｆｔｈｅｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ．Ｗｅｓｅｌｅｃｔｓｏｍｅｒｅｌａｔｅｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｔｏｒｅｖｉｅｗｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｉｄｅａｓｆｏｒｒｅｌａｔｅｄｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓｙｎａｐｓｅｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｃｈａｎｇｅｓ㊀㊀在大脑多数神经元的树突上都覆盖有一些小的突起，称为树突棘㊂它是构成众多神经元之间发生突触连接的主要部位，也是神经元兴奋性突触信息输入的关键部位㊂树突棘的分布和结构在很多疾病包括各种形式的智力障碍性疾病中都会发生相应的改变㊂一些研究人员发现许多不同的神经系统智力障碍性疾病，其树突棘的病理改变却是相似的，基于这一现象，有人［１］提出多种类型的智力障碍是由于一个共同的原因即那些应该具有许多树突棘的神经元形成树突棘的能力低下所引起，树突棘的这种病理改变可能会导致神经元之间信息的传递出现障碍㊂树突棘的病理改变是多种因素共同作用的结果㊂树突棘具有若干不同的功能［２⁃４］，对由于疾病㊁损伤以及实验等所导致的极端条件下树突棘改变的研究有助于我们理解树突棘的这些重要的功能㊂作为形成突触㊁进行细胞之间信息传递的主要部位，树突棘在脑内神经元之间的连接中至关重要㊂随着疾病的发展，树突棘的形态亦发生相应的改变，从而对脑功能产生明显的影响㊂了解病理条件下树突棘改变的可塑性，非常有助于我们理解大脑在学习㊁记忆过程中正常突触的可塑性㊂㊃７４㊀㊃ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ）２０２１，４０（１）由于树突棘是借助于光学显微镜就能看到的罕见的神经元之间连接的结构，因此得到了广泛的研究［５⁃６］㊂在现有的研究条件下，一般的疾病对树突棘结构及分布的影响在光学显微镜下变化不明显，只有非常严重的疾病才能导致中枢神经组织的退化，例如重度营养不良㊁脑水肿时，在常规的电子显微镜下即可观察到树突棘结构有明显的变化㊂１㊀树突棘的正常生理状态１．１㊀树突棘的形态结构神经元树突上突起的形态多种多样，Ｆｉａｌａ等［７］认定了九种中枢神经系统中从神经元树突上发出的突起形成了突触特化结构㊂这些突起中既有单一的树突棘，也有复杂的形成多个突触的突起㊂单一的树突棘是中枢神经系统中主要神经元上的最常见的㊁数量最多的类型，也是病理学研究的焦点所在，本综述主要围绕单一的树突棘进行㊂单一的树突棘通常包括一个球状的头和与树突相连的狭窄的柄两部分㊂树突棘的柄部直径㊁长度㊁体积和表面积会在一定范围内出现较大的变化，巨大树突棘（通常称蘑菇状树突棘）的头部直径可达１．０μｍ，一般的树突棘颈部的直径是１００２００ｎｍ，有一些树突棘颈部狭窄，其直径只有４０５０ｎｍ，单一树突棘在神经毡密集区的长度一般小于２．０μｍ㊂１．２㊀树突棘的发育神经元的树突并不是一开始就有树突棘㊂新形成的树突缺乏树突棘样的突起，其形成的突触也较少㊂在突触形成早期，树突上开始出现动态的指状的突起，这些突起称为丝状伪足，它们可以和另一神经元的轴突或轴突的丝状伪足之间相互作用，逐渐形成新生的突触［８⁃９］㊂此时的丝状伪足具有高度的能动性，其全长可在１０ｍｉｎ内完成伸展和收缩的运动［９⁃１０］，丝状伪足的长度一般要超过２．０μｍ，其内部布满密集的肌动蛋白㊂在丝状伪足形成突触的部位经常会出现球状的头部，在一条丝状伪足上可以出现多个球状的头部，形成多个突触㊂因此，早期的树突棘经常形成多个突触联系，使得突触发生期树突棘的密度明显增加㊂有报道［１１］显示，出生后１５ｄ海马ＣＡ１区锥体细胞的树突上的树突棘的密度是成年期的２倍㊂随着年龄的增长，树突棘的密度相对降低，到成熟期稳定于一定的水平㊂１．３㊀树突棘的超微结构人们对树突棘内的细胞器的研究相对较少，主要是因为这些结构只能通过电子显微镜来观察到㊂树突棘中很少有线粒体，但可以观察到其他的细胞器，比如许多树突棘内都有多聚核糖体［１２⁃１３］，有些树突棘内还有吞噬小泡，可能与细胞吞噬现象和细胞膜循环有关㊂在较大的树突棘中偶尔可发现多泡体［１４］，在一些树突棘内还出现了滑面内质网，小脑蒲肯野细胞树突棘内滑面内质网比较常见［１５］㊂树突棘内的滑面内质网与树突内的网状组织是相延续的［１６］㊂较大的树突棘内所包含的滑面内质网往往具有特征性的分层结构称为棘器［１７⁃１８］㊂树突棘表面积㊁体积和突触前小泡的数量都与所形成的突触面积高度相关，而树突棘的长度和柄部直径与突触大小无关［１５，１９⁃２０］㊂突触面积大约是棘头表面积的１０％１７％［７，１５］，因此，大的树突棘可形成较大的突触㊂２㊀树突棘的病理变化在通常情况下树突棘的某些病理方面的改变比较常见，尤其是树突棘的缺失和延长这两种情况常见于先天性神经发育不全㊁营养不良㊁酗酒㊁中毒和海绵状脑病中㊂在不同的疾病情况下出现相似的树突棘改变，提示我们是否存在共同的致病原因㊂例如，精神发育迟滞的树突棘病理学是否与去分化的树突棘病理学有相似的病因？出现上述情况的原因可能是树突和树突棘固有的发育缺陷㊂这一假说将大多数智力低下患者的树突棘病理解释为病变神经元的功能异常㊂但这种树突棘的特征性改变模式在很多的病理条件下都被发现，所以不能简单认为这些改变仅仅代表突触后细胞的发育失败㊂在另一种假设中，在智力低下等出现的树突棘病理学特征主要是由于传入神经元轴突的丢失所致㊂与急性去分化一样，失去轴突突触的树突棘会收缩，树突棘密度会降低㊂在某些情况下，树突棘可能通过与神经胶质或非轴突终末成分的低亲和力突触样连接而稳定㊂受影响神经元附近较低密度的轴突也可能刺激树突棘的伸长，以到达更远的轴突，从而形成新的突触㊂２．１㊀树突棘密度改变２．１．１㊀树突棘密度降低许多病理状态都可导致树突棘密度降低㊂树突棘缺失通常可能是由于在树突棘上与之形成突触的轴突的缺失引起的，这种情况的树突棘缺失一般发生在突触前神经元轴突缺失的几天之内，而且树突棘缺失后很少发生恢复［２１］㊂这种不可复性树突棘缺失在大多数智力低下的患者中很明显，尤其常见２０２１，４０（１）河南大学学报（医学版）㊃７５㊀㊃于产前感染㊁营养不良和毒素暴露的患者，树突棘密度降低也多见于发育性疾病㊁酒精暴露㊁癫痫㊁朊病毒病和神经退行性疾病㊂以上这些特定的病理情况可明显减少神经元的数量，从而出现突触前神经元轴突输入的数量和可用性的严重下降，导致突触后神经元树突棘的大量丢失㊂在一些进行性加重的疾病中，树突棘损伤是从轴突变性开始的，之后才可以检测到神经元的损伤［２２⁃２５］㊂此外，在没有突触前神经元轴突输入丢失的情况下，树突棘也可能出现丢失㊂例如，在发情周期期间，海马ＣＡ１区锥体细胞顶端树突上的树突棘密度减少３０％，可能与体内雌激素的水平有关［２６］㊂２．１．２㊀树突棘密度升高疾病或损伤导致树突棘密度增加的情况相对不多见，但也时有发生㊂在大脑许多区域正常的发育过程中，突触数量会显著增加，树突棘密度相应增加，然后选择性修剪到正常成熟水平［２７］㊂若破坏这种发育性修剪可能会导致树突棘密度异常增加㊂例如，卵巢切除会破坏视觉皮层发育性突触的修剪［２８］，同样对死于婴儿猝死综合征的尸体解剖中可现其网状结构㊁迷走神经核和延髓腹外侧部的树突棘密度过高，似乎代表着发育性突触修剪的失败［２９⁃３２］㊂同样阿尔茨海默病［３３］和脆性Ｘ综合征［３４］患者树突棘密度增加的原因也可能是发育性突触修剪的失败㊂发育过程中复杂的环境也可导致枕皮质和海马ＣＡ１区锥体细胞上的树突棘和突触密度增加［３５］㊂但复杂的环境不会增加胎儿酒精综合征患者的树突棘密度［３５］㊂一些可导致树突棘密度降低的因素，如胎儿酒精综合征等，也降低了树突棘由于复杂环境刺激导致密度增加的可能性㊂２．２㊀树突棘体积改变研究表明，树突棘的形态不仅依赖于传入轴突（与树突棘形成突触的突触前成分）的结构完整性，而且还依赖于它们的功能完整性㊂为了证明以上观点，研究者设计了视觉剥夺的实验，通过睑裂闭合完成的视觉剥夺的实验显示视觉皮层树突棘密度的变化［３６⁃４０］㊂一些研究［３９，４１⁃４２］表明，出生后就进行视觉剥夺会出现突触和树突棘体积减小，显然，在视皮层没有形成正常水平的功能性突触的情况下，视觉剥夺会导致视皮层神经元树突棘体积减小，而树突棘的数量保持相对不变㊂另外一些研究［４３］显示，在视皮层突触形成过程中进行视觉剥夺会减少树突状突起的运动，而不会减少突起的大小或密度㊂还有一些研究［４４⁃４５］报道，精神分裂症患者的纹状体和唐氏综合征婴儿的运动皮质中，神经元树突棘体积会减小㊂２．３㊀树突棘形态改变许多智力低下的患者其主要神经元大多出现树突和树突棘形态的扭曲㊂树突棘出现异常的增长和曲折，有时还伴有多发性肿胀或出现增大的头部等㊂一般来说，出现这种形态改变的树突棘可能是对相应轴突丢失的一种反应㊂这种扭曲的树突棘的形态与神经元的早期发育状态相似，其中树突显示出长的丝状突起，有时伴有多个梭状突起㊂这种智力低下时出现的类似于神经元早期的发育过程状态的细长树突棘［８，４６］的可能的机制是：在受影响的树突附近出现轴突的密度降低，从而激发了类似于在神经元发育过程中所见到的代偿机制㊂在这种机制中，树突棘拉长并蛇形穿过神经毡以便到达更远的轴突，形成突触㊂２．４㊀异位树突棘若树突棘出现在通常没有树突棘存在的地方，可能表示神经元处于一种持续的或追溯的发育状态㊂与树突丝状体一样，胞体棘突只在发育早期的一些神经元上才能发现［４７］㊂如橄榄脑桥小脑萎缩［４８］㊁胎儿酒精综合征［４９］㊁门克斯病［５０］㊁局灶性皮质发育不良［５１］和传染性海绵状脑病［５２］等疾病中，浦肯野神经元在异常发生之后出现胞体棘突㊂异位树突棘的其他原因包括异常的神经支配模式和代谢储存障碍等㊂实验性癫痫的轴突萌动亦可导致齿状回颗粒细胞上树突棘异常［５３］㊂此外，颗粒细胞胞体棘突可在癫痫发作开始后３ｈ内出现［５４⁃５５］，神经节瘤病［５６］和鞘氨醇髓鞘脂肪病［５７］中发现异位树突和棘突从轴突小丘处萌生㊂异位棘突的病因多种多样，但一些异位棘突的出现可能表明代偿性突触形成是对轴突输入丧失的一种反应㊂２．５㊀树突棘细胞器的改变在某些病理情况下树突棘细胞器也会出现改变，目前在这一方面的研究程度远落后于疾病中树突棘分布情况的改变㊂棘器是在许多树突棘中发现的一种细胞器，因此受到了研究人员广泛的关注，它主要是由滑面内质网构成㊂缺氧／缺血使突触后密度增加［５８］，在去分化后的树突棘中也观察到了更高密度的核糖体［５９］㊂在水肿状态时偶尔可观察到树突棘棘器和细胞骨架的变化，水肿组织中常见的病理表现是树突和树突棘的内质网肿胀和空泡化［６０⁃６１］㊂这种情况也见于慢性酒精滥用的浦肯野神经元树突棘㊂除了肿胀外，树突棘棘器还可能变得细小或萎缩㊂还有研究发现，接受麻醉的动物的㊃７６㊀㊃ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ）２０２１，４０（１）树突棘棘器也会有减少㊂树突棘细胞器的改变是由多种原因引起的，较常见情况是突触后细胞的损伤所致㊂另外，突触前谷氨酸过度释放引起的兴奋性毒性损伤可能也是主要因素㊂３㊀树突棘研究过程中存在的问题通过各种方法获取的研究数据绝大多数的人体组织来自死亡后材料，基本是用快速高尔基染色法分析㊂高尔基染色技术广泛应用于人与动物实验中，适用于做出树突棘密度的定性㊁定量分析㊂然而高尔基染色的不均匀性和光镜下计数树突棘的困难，无疑会导致一些实验数据的不准确㊂因此，在这种情况下，为防止树突棘的不完全染色或计数，得到可靠的结论，应始终准备对照组进行充分的比较㊂即便如此，树突棘数量的微小增加或减少也很难被光学显微镜准确检测到㊂同样的利用普通光学显微镜研究观察树突棘，用于量化树突棘形状㊁树突棘头部大小㊁树突棘柄的长度和直径以及突触的大小㊁形状和分布的变化，存在精准性的问题㊂很少有更合适的三维技术被应用到树突棘观察的这些问题上，因此，许多发现仍有争议㊂树突棘研究中存在的另一个问题是研究对象死亡后脑组织的停药和固定之间的时间间隔问题，若固定时间延迟会给神经元的状态带来较大的改变㊂当然，活检材料由于固定迅速，肯定保存的会更好㊂无论如何，我们都必须考虑几分钟的缺氧以及可能的机械损伤的因素，因为它可能对树突棘结构产生负面影响㊂４㊀结语目前研究的树突棘病理分类主要有两种类型㊂其中一种病理学表现为神经元连接中断，这种病理最常见的特征是树突棘丢失和光镜下常见的树突棘形态紊乱；另一种病理学类型是树突棘所在的神经元损伤或改变，这种病理学的特点是树突棘的超微结构改变，如局部肿胀等，有时甚至可以用光学显微镜看到㊂鉴于树突棘在主要神经元兴奋性输入中的中心地位，树突棘病理学正在成为神经病理学中一个异常重要的分支㊂研究树突棘的病理学改变无疑将有助于进一步了解树突棘的正常功能和中枢神经系统疾病的发病机制㊂参考文献：［１］ＭＯＳＥＲＨＷ．Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃａｎｏｍａｌｉｅｓｉｎｄｉｓｏｒｄｅｒｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＮｅｗｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏ⁃ｇｙ，１９９９，１６（３）：３６９－３７１．［２］ＨＡＲＲＩＳＫＭ，ＫＡＴＥＲＳＢ．Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓ：ｃｅｌｌｕｌａｒｓｐｅ⁃ｃｉａｌｉｚａｔｉｏｎｓｉｍｐａｒｔｉｎｇｂｏｔｈｓｔａｂｉｌｉｔｙａｎｄｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙｔｏｓｙｎａｐ⁃ｔｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｎｎｕＲｅｖＮｅｕｒｏｓｃｉ，１９９４，１７（１）：３４１⁃３７１．［３］ＪＯＥＮＳＵＵＭ，ＬＡＮＯＵＥＶ，ＨＯＴＵＬＡＩＮＥＮＰ．Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅａｃｔｉｎｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎｉｎａｕｔｉｓｍｓｐｅｃｔｒｕｍｄｉｓｏｒｄｅｒ［Ｊ］．ＰｒｏｇＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１８，８４（８）：３６２⁃３８１．［４］ＨＥＲＭＳＪ，ＤＯＲＯＳＴＫＡＲＭＭ．Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．ＡｎｎｕＲｅｖＰａｔｈｏｌ，２０１６（１１）：２２１⁃５０．［５］ＬＡＵＴＥＲＢＡＣＨＭＡ，ＧＵＩＬＬＯＮＭ，ＤＥＳＮＯＳＣ，ｅｔａｌ．Ｓｕ⁃ｐｅｒｒｅｓｏｌｖｉｎｇｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙｗｉｔｈＳＴＥＤｍｉｃｒｏｓ⁃ｃｏｐｙｕｎｄｅｒｈｏｌｏｇｒａｐｈｉｃｐｈｏｔｏｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐｈｏｔｏｎ⁃ｉｃｓ，２０１６，３（４）：０４１８０６．［６］ＧＬＯＢＵＳＡ．Ｂｒａｉｎｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙａｓａｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙａｎｄａｃｔｉｖｉｔｙ［Ｍ］／／ＲＥＩＳＥＮＨ．ＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｙｏｆＳｅｎｓｏｒｙＤｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ．ＮｅｗＹｏｒｋ：Ａｃａ⁃ｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，１９７５：９⁃９１．［７］ＦＩＡＬＡＪＣ，ＨＡＲＲＩＳＫＭ．Ｄｅｎｄｒｉｔｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅ［Ｍ］／／ＳｔｕａｒｔＧ，ＳｐｒｕｓｔｏｎＮ，ＨａｕｓｓｅｒＭ．Ｄｅｎｄｒｉｔｅｓ．Ｏｘｆｏｒｄ：ＯｘｆｏｒｄＵ⁃ｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，１９９９：１⁃３４．［８］ＦＩＡＬＡＪＣ，ＦＥＩＮＢＥＲＧＭ，ＰＯＰＯＶＶ，ｅｔａｌ．Ｓｙｎａｐｔｏｇｅｎ⁃ｅｓｉｓｖｉａｄｅｎｄｒｉｔｉｃｆｉｌｏｐｏｄｉａｉｎｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌａｒｅａＣＡ１［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９９８，１８（２１）：８９００⁃８９１１．［９］ＳＨＥＮＧＣ，ＪＡＶＥＤＵ，ＧＩＢＢＳＭ，ｅｔａｌ．Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ⁃ｄｅ⁃ｐｅｎｄｅｎｔｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｔａｒｇｅｔｓｄｙｎａｍｉｃｆｉｌｏｐｏｄｉａｉｎｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｄｅｎｄｒｉｔｅｍａｔｕｒａｔｉｏｎａｎｄｓｙｎａｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓ［Ｊ］．ＮａｔＣｏｍｍｕｎ，２０１８，９（１）：３３６２．［１０］ＤＡＩＬＥＹＭＥ，ＳＭＩＴＨＳＪ．Ｔｈｅｄｙｎａｍｉｃｓｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｔｒｕｃｔｕｒｅｉｎｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｓｌｉｃｅｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９９６，１６（９）：２９８３⁃２９９４．［１１］ＨＡＲＲＩＳＫＭ，ＪＥＮＳＥＮＦＥ，ＴＳＡＯＢ．Ｔｈｒｅｅ⁃ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓａｎｄｓｙｎａｐｓｅｓｉｎｒａｔｈｉｐｐｏ⁃ｃａｍｐｕｓ（ＣＡ１）ａｔｐｏｓｔｎａｔａｌｄａｙ１５ａｎｄａｄｕｌｔａｇｅｓ：ｉｍｐｌｉ⁃ｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｔｈｅｍａｔｕｒａｔｉｏｎｏｆｓｙｎａｐｔｉｃｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９９２，１２（７）：２６８５⁃２７０５．［１２］ＯＳＴＲＯＦＦＬＥ，ＢＯＴＳＦＯＲＤＢ，ＧＩＮＤＩＮＡＳ，ｅｔａｌ．Ａｃｃｕ⁃ｍｕｌａｔｉｏｎｏｆｐｏｌｙｒｉｂｏｓｏｍｅｓｉｎｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｈｅａｄｓ，ｂｕｔｎｏｔｂａｓｅｓａｎｄｎｅｃｋｓ，ｄｕｒｉｎｇｍｅｍｏｒｙｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎｄｅ⁃ｐｅｎｄｓｏｎｃａｐ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎｉｎｉｔｉａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓ⁃ｃｉ，２０１７，３７（７）：１８６２⁃１８７２．［１３］ＳＰＡＣＥＫＪ．Ｔｈｒｅｅ⁃ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓ：Ⅱ．Ｓｐｉｎｅａｐｐａｒａｔｕｓａｎｄｏｔｈｅｒｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃｃｏｍｐｏ⁃ｎｅｎｔｓ［Ｊ］．ＡｎａｔＥｍｂｒｙｏｌ，１９８５，１７１（２）：２３５⁃２４３．［１４］ＳＰＡＣＥＫＪ，ＨＡＲＲＩＳＫＭ．Ｔｈｒｅｅ⁃ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｏｒｇａｎｉｚａ⁃２０２１，４０（１）河南大学学报（医学版）㊃７７㊀㊃ｔｉｏｎｏｆｓｍｏｏｔｈｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌＣＡ１ｄｅｎｄｒｉｔｅｓａｎｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓｏｆｔｈｅｉｍｍａｔｕｒｅａｎｄｍａｔｕｒｅｒａｔ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９９７，１７（１）：１９０⁃２０３．［１５］ＨＡＺＲＲＩＳＫＭ，ＳＴＥＶＥＮＳＪＫ．ＤｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓｏｆｒａｔｃｅｒｅｂｅｌｌａｒＰｕｒｋｉｎｊｅｃｅｌｌｓ：ｓｅｒｉａｌｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙｗｉｔｈｒｅｆｅｒｅｎｃｅｔｏｔｈｅｉｒｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓ⁃ｃｉ，１９８８，８（１２）：４４５５⁃４４６９．［１６］ＭＡＲＴＯＮＥＭＥ，ＺＨＡＮＧＨ，ＳＩＭＰＬＩＣＩＡＮＯＶＭ，ｅｔａｌ．Ｔｈｒｅｅ⁃ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｖｉｓｕａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｍｏｏｔｈｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃｒｅｔｉｃｕｌｕｍｉｎＰｕｒｋｉｎｊｅｃｅｌｌｄｅｎｄｒｉｔｅｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９９３，１３（１１）：４６３６⁃４６４６．［１７］ＢＥＬＬＭ，ＢＡＲＴＯＬＴ，ＳＥＪＮＯＷＳＫＩＴ，ｅｔａｌ．Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｇｅｏｍｅｔｒｙａｎｄｓｐｉｎｅａｐｐａｒａｔｕｓｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎｇｏｖｅｒｎｔｈｅｓｐａｔｉｏｔｅｍｐｏｒａｌｄｙｎａｍｉｃｓｏｆｃａｌｃｉｕｍ［Ｊ］．ＧｅｎＰｈｙｓｉｏｌ，２０１９，１５１（８）：１０１７⁃１０３４．［１８］ＧＲＡＹＥＧ．Ｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙｏｆｓｙｎａｐｔｉｃｃｏｎｔａｃｔｓｏｎｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓｏｆｔｈｅｃｅｒｅｂｒａｌｃｏｒｔｅｘ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９５９（１８）：１５９２⁃１５９３．［１９］ＨＡＲＲＩＳＫＭ，ＳＵＬＴＡＮＰ．Ｖａｒｉａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｎｕｍｂｅｒ，ｌｏ⁃ｃａｔｉｏｎ，ａｎｄｓｉｚｅｏｆｓｙｎａｐｔｉｃｖｅｓｉｃｌｅｓｐｒｏｖｉｄｅｓａｎａｎａｔｏｍｉ⁃ｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｎｏｎｕｎｉｆｏｒｍｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙｏｆｒｅｌｅａｓｅａｔｈｉｐｐ⁃ｏｃａｍｐａｌＣＡ１ｓｙｎａｐｓｅｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９５，３４（１１）：１３８７⁃１３９５．［２０］ＳＣＨＩＫＯＲＳＫＩＴ，ＳＴＥＶＥＮＳＣＦ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｆｉｎｅ⁃ｓｔｒｕｃ⁃ｔｕｒａｌａｎａｌｙｓｉｓｏｆｏｌｆａｃｔｏｒｙｃｏｒｔｉｃａｌｓｙｎａｐｓｅｓ［Ｊ］．Ｓｃｉ，１９９９，９６（７）：４１０７⁃４１１２．［２１］ＣＨＥＮＧＨＷ，ＲＡＦＯＬＳＪＡ，ＧＯＳＨＧＡＲＩＡＮＨＧ，ｅｔａｌ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌｓｐｉｎｅｌｏｓｓａｎｄｒｅｇｒｏｗｔｈｏｆｓｔｒｉａｔａｌｎｅｕｒｏｎｓｆｏｌ⁃ｌｏｗｉｎｇｍｕｌｔｉｐｌｅｆｏｒｍｓｏｆｄｅａｆｆｅｒｅｎｔａｔｉｏｎ：ａＧｏｌｇｉｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＥｘｐＮｅｕｒｏｌ，１９９７，１４７（２）：２８７⁃２９８．［２２］ＤＥＧＩＯＲＧＩＯＡ，ＧＲＡＮＡＴＯＡ．Ｒｅｄｕｃｅｄｄｅｎｓｉｔｙｏｆｄｅｎ⁃ｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓｉｎｐｙｒａｍｉｄａｌｎｅｕｒｏｎｓｏｆｒａｔｓｅｘｐｏｓｅｄｔｏａｌｃｏ⁃ｈｏｌｄｕｒｉｎｇｅａｒｌｙｐｏｓｔｎａｔａｌｌｉｆｅ［Ｊ］．ＩｎｔＪＤｅｖＮｅｕｒｏｓｃｉ，２０１５（４１）：７４⁃７９．［２３］ＪＡＫＵＢＯＷＳＫＡ⁃ＤＯＧＲＵＥ，ＥＬＩＢＯＬＢ，ＤＵＲＳＵＮＩ，ｅｔａｌ．Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｐｒｅｎａｔａｌｂｉｎｇｅ⁃ｌｉｋｅｅｔｈａｎｏｌｅｘｐｏｓｕｒｅａｎｄｍａ⁃ｔｅｒｎａｌｓｔｒｅｓｓｏｎｐｏｓｔｎａｔａｌｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＤｅｖＮｅｕｒｏｓｃｉ，２０１７（６１）：４０⁃５０．［２４］ＢＲＯＷＮＤ，ＢＥＬＩＣＨＥＮＫＯＰ，ＳＡＬＥＳＪ，ｅｔａｌ．Ｅａｒｌｙｌｏｓｓｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓｉｎｍｕｒｉｎｅｓｃｒａｐｉｅｒｅｖｅａｌｅｄｂｙｃｏｎｆｏｃａｌａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ，２００１，１２（１）：１７９⁃１８３．［２５］ＧＵＩＤＥＴＴＩＰ，ＣＨＡＲＬＥＳＶ，ＣＨＥＮＥＹ，ｅｔａｌ．Ｅａｒｌｙｄｅ⁃ｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｃｈａｎｇｅｓｉｎｔｒａｎｓｇｅｎｉｃｍｉｃｅｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｍｕｔａｎｔｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎｉｎｖｏｌｖｅｄｅｎｄｒｉｔｉｃａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｂｕｔｎｏｉｍｐａｉｒ⁃ｍｅｎｔｏｆｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｅｎｅｒｇｙｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＥｘｐＮｅｕｒｏｌ，２００１，１６９（２）：３４０⁃３５０．［２６］ＷＯＯＬＬＥＹＣＳ，ＷＥＮＺＥＬＨＪ，ＳＣＨＷＡＲＴＺＫＲＯＩＮＰＡ．ＥｓｔｒａｄｉｏｌｉｎｃｒｅａｓｅｓｔｈｅｆｒｅｑｕｅｎｃｙｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｓｙｎａｐｓｅｂｏｕｔｏｎｓｉｎｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌＣＡ１ｒｅｇｉｏｎｏｆｔｈｅａｄｕｌｔｆｅ⁃ｍａｌｅｒａｔ［Ｊ］．ＣｏｍｐＮｅｕｒｏｌ，２０１５，３７３（１）：１０８⁃１１７．［２７］ＨＵＴＴＥＮＬＯＣＨＥＲＰＲ，ＤＡＢＨＯＬＫＡＲＡＳ．Ｒｅｇｉｏｎａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｓｙｎａｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｈｕｍａｎｃｅｒｅｂｒａｌｃｏｒｔｅｘ［Ｊ］．ＣｏｍｐＮｅｕｒｏｌ，１９９７（３８７）：１６７⁃１７８．［２８］ＭＵＮＯＺ⁃ＣＵＥＴＯＪＡ，ＧＡＲＣＩＡ⁃ＳＥＧＵＲＡＬＭ，ＲＵＩＺ⁃ＭＡＲＣＯＳＡ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｓｅｘｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓａｎｄｅｆｆｅｃｔｏｆｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｙｏｎｔｈｅｎｕｍｂｅｒｏｆｃｏｒｔｉｃａｌｐｙｒａｍｉｄａｌｃｅｌｌｄｅｎ⁃ｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＲｅｓ，１９９０（５１５）：６４⁃６８．［２９］ＯＫＵＳＫＹＪＲ，ＮＯＲＭＡＮＭＧ．Ｓｕｄｄｅｎｉｎｆａｎｔｄｅａｔｈｓｙｎ⁃ｄｒｏｍｅ：ｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｙｎａｐｔｉｃｄｅｎｓｉｔｙｉｎｔｈｅｃｅｎｔｒａｌｒｅｔｉｃｕｌａｒｎｕｃｌｅｕｓｏｆｔｈｅｍｅｄｕｌｌａ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌＥｘｐＮｅｕｒｏｌ，１９９４（３）：２６３．［３０］ＱＵＡＴＴＲＯＣＨＩＪＪ，ＭＣＢＲＩＤＥＰＴ，ＹＡＴＥＳＡＪ．Ｂｒａｉｎ⁃ｓｔｅｍｉｍｍａｔｕｒｉｔｙｉｎｓｕｄｄｅｎｉｎｆａｎｔｄｅａｔｈｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｒａｐｉｄＧｏｌｇｉｓｔｕｄｙｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓｉｎ９５ｉｎ⁃ｆａｎｔｓ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＲｅｓ，１９８５，３２５（１－２）：３９⁃４８．［３１］ＴＡＫＡＳＨＩＭＡＳ，ＭＩＴＯＴ，ＹＡＭＡＮＯＵＣＨＩＨ．Ｄｅｖｅｌｏｐ⁃ｍｅｎｔａｌｂｒａｉｎ⁃ｓｔｅｍｐａｔｈｏｌｏｇｙｉｎｓｕｄｄｅｎｉｎｆａｎｔｄｅａｔｈｓｙｎ⁃ｄｒｏｍｅ［Ｊ］．ＡｃｔａＰａｅｄｉａｔｒ，１９９４，３６（３）：３１７⁃３２０．［３２］ＴＡＫＡＳＨＩＭＡＳ，ＢＥＣＫＥＲＬＥ．Ｄｅｌａｙｅｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｄｅｖｅｌ⁃ｏｐｍｅｎｔｏｆｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｒｇｉｃｎｅｕｒｏｎｓｉｎｔｈｅｖｅｎｔｒｏｌａｔｅｒａｌｍｅｄｕｌｌａｏｆｃｈｉｌｄｒｅｎｗｈｏｄｉｅｄｏｆｓｕｄｄｅｎｉｎｆａｎｔｄｅａｔｈｓｙｎ⁃ｄｒｏｍｅ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ，１９９１，２２（２）：９７⁃９９．［３３］ＯＲＴＩＺ⁃ＳＡＮＺＣ，ＧＡＭＩＮＤＥ⁃ＢＬＡＳＣＯＡ，ＶＡＬＥＲＯＪ，ｅｔａｌ．ＥａｒｌｙｅｆｆｅｃｔｓｏｆＡβｏｌｉｇｏｍｅｒｓｏｎｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｄｙ⁃ｎａｍｉｃｓａｎｄａｒｂｏｒｉｚａｔｉｏｎｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔＳｙｎａｐｔｉｃＮｅｕｒｏｓｃｉ，２０２０（１２）：１２．［３４］ＩＲＷＩＮＳＡ，ＰＡＴＥＬＢ，ＩＤＵＰＵＬＡＰＡＴＩＭ，ｅｔａｌ．Ａｂｎｏｒ⁃ｍａｌｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｉｎｔｈｅｔｅｍｐｏｒａｌａｎｄｖｉｓｕａｌｃｏｒｔｉｃｅｓｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｆｒａｇｉｌｅ⁃Ｘｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｍＪＭｅｄＧｅｎｅｔ，２００１，９８（２）：１６１⁃１６７．［３５］ＢＥＲＭＡＮＲＦ，ＨＡＮＮＩＧＡＮＪＨ，ＳＰＥＲＲＹＭＡ，ｅｔａｌ．Ｐｒｅｎａｔａｌａｌｃｏｈｏｌｅｘｐｏｓｕｒｅａｎｄｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔｏｎｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｄｅｎｓｉｔｙ［Ｊ］．Ａｌｃｏｈｏｌ，１９９６，１３（２）：２０９⁃２１６．［３６］ＦＩＦＫＯＶＡＥ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｕｎｉｌａｔｅｒａｌｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎｏｎｖｉｓｕａｌｃｅｎｔｅｒｓｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．ＣｏｍｐＮｅｕｒｏｌ，１９７０，１４０（４）：４３１⁃４３８．［３７］ＢＡＲＮＥＳＳＪ，ＦＲＡＮＺＯＮＩＥ，ＪＡＣＯＢＳＥＮＲＩ，ｅｔａｌ．Ｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｈｏｍｅｏｓｔａｔｉｃｓｐｉｎｅｓｃａｌｉｎｇｉｎｖｉｖｏｉｓｌｏｃａｌｉｚｅｄｔｏｄｅｎｄｒｉｔｉｃｂｒａｎｃｈｅｓｔｈａｔｈａｖｅｕｎｄｅｒｇｏｎｅｒｅｃｅｎｔｓｐｉｎｅｌｏｓｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｎ，２０１７，９６（４）：８７１⁃８８２．［３８］ＧＬＯＢＵＳ，ＳＣＨＥＩＢＥＬＡＢ．Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｖｉｓｕａｌｄｅｐｒｉｖａ⁃ｔｉｏｎｏｎｃｏｒｔｉｃａｌｎｅｕｒｏｎｓ：ａＧｏｌｇｉｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＥｘｐＮｅｕｒｏｌ，１９６７，１９（３）：３３１⁃３４５．［３９］ＬＵＮＤＪＳ，ＨＯＬＢＡＣＨＳＭ，ＣＨＵＮＧＷＷ．Ｐｏｓｔｎａｔａｌｄｅ⁃ｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｈａｌａｍｉｃｒｅｃｉｐｉｅｎｔｎｅｕｒｏｎｓｉｎｔｈｅｍｏｎｋｅｙ㊃７８㊀㊃ＪｏｕｒｎａｌｏｆＨｅｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（ＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ）２０２１，４０（１）ｓｔｒｉａｔｅｃｏｒｔｅｘ：ＩＩ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆａｆｆｅｒｅｎｔｄｒｉｖｉｎｇｏｎｓｐｉｎｅａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎａｎｄｄｅｎｄｒｉｔｉｃｇｒｏｗｔｈｏｆｌａｙｅｒ４Ｃｓｐｉｎｙｓｔｅｌｌａｔｅｎｅｕｒｏｎｓ［Ｊ］．ＣｏｍｐＮｅｕｒｏｌ，１９９１，３０９（１）：１２９⁃１４０．［４０］ＶＡＬＶＥＲＤＥＦ．Ａｐｉｃａｌｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓｏｆｔｈｅｖｉｓｕａｌｃｏｒｔｅｘａｎｄｌｉｇｈｔｄｅｐｒｉｖａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｍｏｕｓｅ［Ｊ］．ＥｘｐＢｒａｉｎＲｅｓ，１９６７，３（４）：３３７⁃３５２．［４１］ＦＲＥＩＲＥＭ．ＥｆｆｅｃｔｓｏｆｄａｒｋｒｅａｒｉｎｇｏｎｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓｉｎｌａｙｅｒＩＶｏｆｔｈｅｍｏｕｓｅｖｉｓｕａｌｃｏｒｔｅｘ．ａｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｅｌｅｃｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃａｌｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ａｎａｔ，１９７８，１２６（１）：１９３⁃２０１．［４２］ＴＩＥＭＡＮＳＢ．Ｔｈｅａｎａｔｏｍｙｏｆｇｅｎｉｃｕｌｏｃｏｒｔｉｃａｌｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓｉｎｍｏｎｏｃｕｌａｒｌｙｄｅｐｒｉｖｅｄｃａｔｓ［Ｊ］．ＣｅｌｌＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌ，１９８５，５（１－２）：３５⁃４５．［４３］ＬＥＮＤＶＡＩＢ，ＳＴＥＲＮＥＡ，ＣＨＥＮＢ，ｅｔａｌ．Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇｒａｔｂａｒｒｅｌｃｏｒｔｅｘｉｎｖｉｖｏ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０００，４０４（６７８０）：８７６⁃８８１．［４４］ＲＯＢＥＲＴＳＲＣ，ＣＯＮＬＥＹＲ，ＫＵＮＧＬ．ｅｔａｌ．Ｒｅｄｕｃｅｄｓｔｒｉａｔａｌｓｐｉｎｅｓｉｚｅｉｎｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ：ａｐｏｓｔｍｏｒｔｅｍｕｌｔｒａ⁃ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，１９９６，７（６）：１２１４．［４５］ＭＡＲＩＮ⁃ＰＡＤＩＬＬＡＭ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓｏｆｔｈｅｃｅｒｅ⁃ｂｒａｌｃｏｒｔｅｘｉｎｈｕｍａｎｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓ：ａＧｏｌｇｉｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＲｅｓ，１９７２，４４（２）：６２５⁃６２９．［４６］ＳＥＧＡＬＭ．Ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓ：Ｍｏｒｐｈｏｌｏｇｉｃａｌｂｕｉｌｄｉｎｇｂｌｏｃｋｓｏｆｍｅｍｏｒｙ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏｂｉｏｌＬｅａｒｎＭｅｍ，２０１７（１３８）：３⁃９．［４７］ＬＡＲＲＡＭＥＮＤＩＬＭＨ．Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｓｙｎａｐｔｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｔｈｅｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍｏｆｔｈｅｍｏｕｓｅ［Ｃ］／／ＬＬＩＮＡＳＲＲ．ＴｈｅＮｅｕｒｏ⁃ｂｉｏｌｏｇｙｏｆＣｅｒｅｂｅｌｌａｒＥｖｏｌｕｔｉｏｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．Ｃｈｉｃａ⁃ｇｏ：ＡＭＡ，１９６９：８０３⁃８４３．［４８］ＦＥＲＲＥＲＩ，ＫＵＬＩＳＥＶＳＫＩＪ，ＶＡＺＱＵＥＺＪ，ｅｔａｌ．Ｐｕｒｋｉｎ⁃ｊｅｃｅｌｌｓｉｎｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｅａｓｅｓｏｆｔｈｅｃｅｒｅｂｅｌｌｕｍａｎｄｉｔｓｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ：ａＧｏｌｇｉｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ，１９８８，７（１）：２２⁃２８．［４９］ＦＩＡＬＡＪＣ，ＨＡＲＲＩＳＫＭ．Ｅｘｔｅｎｄｉｎｇｕｎｂｉａｓｅｄｓｔｅｒｅｏｌｏｇｙｏｆｂｒａｉｎｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒｅｔｏｔｈｒｅｅ⁃ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌｖｏｌｕｍｅｓ［Ｊ］．ＡｍＭｅｄＩｎｆｏｒｍＡｓｓｏｃ，２００１，８（１）：１⁃１６．［５０］ＨＩＲＡＮＯＡ，ＬＬＥＮＡＪＦ，ＦＲＥＮＣＨＪＨ，ｅｔａｌ．ＦｉｎｅｓｔｒｕｃｔｕｒｅｏｆｔｈｅｃｅｒｅｂｅｌｌａｒｃｏｒｔｅｘｉｎＭｅｎｋｅｓＫｉｎｋｙ⁃ｈａｉｒｄｉｓｅａｓｅ，Ｘ⁃ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ⁃ｌｉｎｋｅｄｃｏｐｐｅｒｍａｌａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｒｃｈＮｅｕｒｏｌ，１９７７（３４）：２０⁃２８．［５１］ＺＨＥＮＧＤＨ，ＧＵＯＷ，ＳＵＮＦＪ，ｅｔａｌ．ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＴＲＰＣ６ａｎｄＢＤＮＦｉｎｃｏｒｔｉｃａｌｌｅｓｉｏｎｓｆｒｏｍｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｆｏｃａｌｃｏｒｔｉｃａｌｄｙｓｐｌａｓｉａ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌＥｘｐＮｅｕｒｏｌ，２０１６，７５（８）：７１８⁃７３０．［５２］ＢＥＣＫＥ，ＤＡＮＩＥＬＰＭ，ＤＡＶＥＹＡＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｐａｔｈｏ⁃ｇｅｎｅｓｉｓｏｆｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｂｌｅｓｐｏｎｇｉｆｏｒｍｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ：ａｎｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｂｒａｉｎ，１９８２（１０５）：７５５⁃７８６．［５３］ＲＥＰＲＥＳＡＡ，ＪＯＲＱＵＥＲＡＩ，ＬＥＧＡＬＬＡＳＡＬＬＥＧ，ｅｔａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙｉｎｄｕｃｅｄｃｏｌｌａｔｅｒａｌｓｐｒｏｕｔｉｎｇｏｆｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｍｏｓｓｙｆｉｂｅｒｓ：ｄｏｅｓｉｔｉｎｄｕｃｅｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｅｃｔｏｐｉｃｓｙｎａｐｓｅｓｗｉｔｈｇｒａｎｕｌｅｃｅｌｌｄｅｎｄｒｉｔｅｓ？［Ｊ］Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ，１９９３，３（３）：２５７⁃２６８．［５４］ＢＵＮＤＭＡＮＭＣ，ＧＡＬＬＣＭ．Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅｄｅｎｔａｔｅｇｙｒｕｓｇｒａｎｕｌｅｃｅｌｌｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｒｅｃｕｒｒｅｎｔｌｉｍｂｉｃｓｅｉｚｕｒｅｓ：Ⅱ．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｓｏｍａｔｉｃｓｙｎａｐｓｅｓ［Ｊ］．Ｈｉｐｐｏ⁃ｃａｍｐｕｓ，１９９４，４（５）６１１⁃６２２．［５５］ＢＵＮＤＭＡＮＭＣ，ＰＩＣＯＲＭ，ＧＡＬＬＣＭ．Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｐｌａｓｔｉｃｉｔｙｏｆｔｈｅｄｅｎｔａｔｅｇｙｒｕｓｇｒａｎｕｌｅｃｅｌｌｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｒｅ⁃ｃｕｒｒｅｎｔｌｉｍｂｉｃｓｅｉｚｕｒｅｓ：Ⅰ．Ｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｓｏｍａｔｉｃｓｐｉｎｅｓ［Ｊ］．Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ，１９９４，４（５）：６０１⁃６１０．［５６］ＷＡＬＫＬＥＹＳＵ，ＢＡＫＥＲＨＪ，ＲＡＴＴＡＺＺＩＭＣ．Ｉｎｉｔｉａｔｉｏｎａｎｄｇｒｏｗｔｈｏｆｅｃｔｏｐｉｃｎｅｕｒｉｔｅｓａｎｄｍｅｇａｎｅｕｒｉｔｅｓｄｕｒｉｎｇｐｏｓｔｎａｔａｌｃｏｒｔｉｃａｌｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｉｎｇａｎｇｌｉｏｓｉｄｅｓｔｏｒａｇｅｄｉｓ⁃ｅａｓｅ［Ｊ］．ＢｒａｉｎＲｅｓＤｅｖＢｒａｉｎＲｅｓ，１９９０，５１（２）：１６７⁃１７８．［５７］ＷＡＬＫＬＥＹＳＵ，ＢＡＫＥＲＨＪ．Ｓｐｈｉｎｇｏｍｙｅｌｉｎｌｉｐｉｄｏｓｉｓｉｎａｃａｔ：ｇｏｌｇｉｓｔｕｄｉｅｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ，１９８４，６５（２）：１３８⁃１４４．［５８］ＭＡＲＴＯＮＥＭＥ，ＨＵＢＲ，ＥＬＬＩＳＭＡＮＭＨ．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｏｆｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃｄｅｎｓｉｔｉｅｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｔｒａｎｓｉｅｎｔｉｓｃｈｅｍｉａ［Ｊ］．Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ，２０００，１０（６）：６１０⁃６１６．［５９］ＳＴＥＷＡＲＤＯ．Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓｉｎｐｏｌｙｒｉｂｏｓｏｍｅｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓｄｕｒｉｎｇｒｅｉｎｎｅｒｖａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｄｅｔａｔｅｇｙｒｕｓｏｆｔｈｅａｄｕｌｔｒａｔ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９８３，３（１）：１７７⁃１８８．［６０］ＣＡＳＴＥＪＯＮＯＪ，ＶＡＬＥＲＯＣ，ＤＩＡＺＭ．Ｓｙｎａｐｔｉｃｄｅｇｅｎｅｒ⁃ａｔｉｖｅｃｈａｎｇｅｓｉｎｈｕｍａｎｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｅｄｅｍａ．ａｎｅｌｅｃ⁃ｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃｓｔｕｄｙｏｆｃｅｒｅｂｒａｌｃｏｒｔｉｃａｌｂｉｏｐｓｉｅｓ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏｓｕｒｇＳｃｉ，１９９５，３９（１）：４７⁃６５．［６１］ＳＰＡＣＥＫＪ．Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｐａｔｈｏｌｏｇｙｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｓｉｎｅｐｉｔｕｍｏｒｏｕｓｈｕｍａｎｃｅｒｅｂｒａｌｃｏｒｔｅｘ［Ｊ］．ＡｃｔａＮｅｕｒｏ⁃ｐａｔｈｏｌ，１９８７，７３（１）：７７⁃８５．［责任编辑㊀李武营］。

小鼠视皮质锥体神经元树突棘和突触的发育

面内质网与棘器；突棘参与了大部分突触后成分的构成。结论：突棘的发育过程与突触的形成以及突触可塑性密切树树
相关。
关键词
树突棘；突触；视皮质；ＤＩｉ散射；透射电子显微镜
Ｇｒｗｔｆｄｎｄｉｉｐｉｅｎｔｙａｓｓｉｙａｉａｅｒｎｆｖｓａｏｔｘｉｉｅｏｈｏｅｒｔｃｓｎｓａｄｉｓｓｎｐｅｎｐｒｍｄｌｎｕｏｓｏｉｕｌｃｒｅｎｍｃ
Ｚａｉｉｇ，ｕＺａｊｎ，ＣｅｎｉｅＮｉｎｉｈｏＫａｂＣｉｈｎｕ扒ｎｈｎＷｅｊｇ，ｕＹａｌｎ
（．ＬｂｒｔｒｆＨｕｎＡｎｔｍＭｅｉｌｃｏｌｆＫａｆｎ１ａｏａｏｙｏｍａａｏｙ，ｄｃｈｏｉｅｇ，２ａｏａｏｙｏｍｎａＳｏ．ＬｂｒｔｒｆＨｕａ
ｏｆｒｄｍｏｔｐｒｓｏｈｏｔｙａｔｃｅｅｎ．Ｃｎｌｓｏｆｅｅｓａｔｆｅｐｓｓｎｐｉｌｍｅｔｏｃｕｉｎ：Ｔｈｓｉｄｎｓｓｇｅｔｔａｅｄｉｉｓｉｅｅｃｏｅｒｌｔｄｓｎｔｅｅｆｉｇｕｇｓｈｔｄｎｒｃｐｎｓｂｌｓｅａｅｙ — ｎｔ
Ａｎｔ，ｅｉｌｏｌｇｆＨｅａｎｖｒｉＫａｆｎ４５０ＣｉａａｏｍｙＭｄｃｌｅｏｎｎＵｉｅｓｙ，ｉｅｇａＣｅｔ７０１，ｈｎ）
ＡｓａｔＯｊｃｉ：Ｔｘｌｒｅｒｌｉｓｉａｎｈｙａｔｇｎｓｓｙａｔｌｓｉｔｎｅｄｉｃｓｉｅｙｏ — ｂｔｃｒｂｅｔｅｏｅｐｏｅｔｅｔｎｈｐｍｏｇｔｅｓｎｐｏｅｅｉ，ｓｎｐｉｐａｔｉａｄｄｎｒｉｐｎｓｂｂｖｈａｏｃｃｙｔ

树突状细胞的研究进展

利用树突状细胞治疗癌症的研究进展
肿瘤疫苗
利用树突状细胞制备肿瘤疫苗，通过激活机体免疫系统来攻击肿瘤细胞，是目前癌症免疫治疗的重要研究方向。多项临床试验已证明肿瘤疫苗在部分癌症治疗中具有一定的疗效。
免疫疗法联合治疗
树突状细胞与其他免疫疗法药物或手段联合使用，如与PD-1 抑制剂、CAR-T细胞疗法等联合，可提高癌症治疗的疗效和生存率。
伦理问题
关于树突状细胞的研究涉及到伦理问题，例如从胚胎或干细
胞中提取树突状细胞。
对未来研究的建议与展望
发展新技术
需要发展更先进的技术来分离、培养和检测树突状细胞，以提高研究的敏感性和特异性。
深入研究功能
需要进一步深入研究树突状细胞的功能和异质性，以更好地理解其在免疫系统中的作用。
促进临床应用
树突状细胞与其他疾病治疗的研究进展
自身免疫性疾病
树突状细胞在自身免疫性疾病中发挥重要作用，研究显示利用树突状细胞治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病具有一定的疗效。
感染性疾病
树突状细胞在感染性疾病中具有免疫调节作用，研究显示利用树突状细胞治疗某些细菌感染、真菌感染等疾病具有一定的疗效。
05
树突状细胞与癌症
1 2
癌症免疫逃逸
树突状细胞在癌症免疫逃逸中发挥重要作用，它们能够通过调节T细胞活性，促进肿瘤生长和扩散。
肿瘤抗原提呈
树突状细胞能够摄取并加工肿瘤抗原，将其呈递给T细胞，激活抗肿瘤免疫反应。
3
肿瘤免疫治疗
利用树突状细胞的抗原提呈功能，开发肿瘤免疫治疗方法，如DC疫苗，以激发机体抗肿瘤免疫应答。
04
树突状细胞的最新研究成果
树突状细胞在免疫疗法中的应用

树突状细胞研究进展 (带参考文献)

树突状细胞研究进展摘要：树突状细胞（dendritic cells ,DC）是目前已知的功能最强的专职性抗原呈递细胞（APC），1973年Steiman和Cohn首次从脾脏中分离出一类与粒细胞、巨噬细胞、和淋巴细胞形态和功能都不相同的白细胞，因其细胞膜向外伸出，形成与神经细胞轴突相似的膜性树突状突起，故命名为树突状细胞。

DC膜表面高度表达MHC的I类和MHCⅡ类分子以及其他多种与免疫应答有关的细胞因子，DC能有效摄取、加工、提呈抗原，并能显著刺激初始型T淋巴细胞的增殖分化和成熟，并在免疫应答中起着重要作用，本文就DC的免疫应答研究进展作一综述。

关键词：树突状细胞结构功能免疫激活免疫耐受近年来随着免疫学与分子生物学的最新进展，人们认识到树突状细胞是机体抗原提呈细胞中最主要的和最有效的成分，在调控机体细胞免疫中起重要的作用。

树突状细胞是开启免疫反应的始动细胞，也是机体免疫应答反应过程中的关键环节。

因此对DC的生物学特征研究越来越受到人们的关注。

1 DC的生物学特征1.1 DC的来源在研究中人们发现DC的来源主要起源于两种途径：1）骨髓来源的DC，大多数DC 来源于骨髓，由骨髓CD34+细胞分化而来，数量较少仅占外周血单核细胞的1％以下。

骨髓CD34+具有双潜能，由M-CSF可诱生为巨噬细胞，而由Ⅵ-CSF／TNF-α可诱生为DC。

骨髓来源的DC 分布广泛，外周血中存在有骨髓来源的DC前体细胞，DC前体细胞进入外周血后进一步分化成熟。

2）淋巴组织来源的DC，是胸腺中分离的前体细胞发育而来，表达低水平的CD34，无其他T细胞标志，主要分布于胸腺髓质T细胞居留区，这类细胞可能与自身及外来抗原的免疫耐受有关。

1.2 DC的形态特征及表面标志不同发育阶段的DC具有不同的形态特征，谢遵江等在体外培养小鼠骨髓树突状细胞的观察研究中，在无菌条件下提取小鼠骨髓细胞进行分化增殖，在光镜下观察。

培养7天后可见，细胞体积增大，周边刺突十分明显，突起较粗大，分支较明显，细胞形态似星形或梭形，细胞核明显，细胞聚集生长。

树突棘的研究进展

树突棘的研究进展摘要：树突棘是神经元树突上的功能性突起结构，形成突触的部位，接受外界刺激，并将信号传人胞体。

树突棘形态与功能密切相关，其形态受很多因素的影响，处于不断的调整变化过程中，与突触结构适应外界环境而发生的改变保持一致，因而树突棘可塑性是中枢神经系统突触功能可塑性的一个重要方面，与大脑的学习记忆功能和中枢神经系统疾病也密切相关。

关键词：树突棘；可塑性；MARCKS；肌动蛋白相关蛋白（ARP2／3）；drebrin；NMDA受体；Eph／ephri；学习记忆1 概述树突棘是神经元树突分支表面上的棘状微小突起，长0.5～1.0μm，粗0.5～2.0μm，是神经元接受其他细胞信号传入的部位。

成熟树突棘的末端膨大呈球形，参与95%以上兴奋性突触的组成。

在成熟树突棘中，头部通过一个狭窄的颈部与树突干连接，它提供了一个突触后生化区室，使突触间隙与树突干隔开，并允许每个树突棘行使局部独立的功能。

普通电镜下，树突棘的体积从0.01～0.8μm3不等，形态各异，表现为从丝状伪足（幼稚树突棘）到蘑菇状突起（成熟树突棘），丝状伪足一般被认为是树突棘的前体。

2 树突棘的形态学2.1 树突棘的形成、运动与脱落在粘连分子和PSD-95的参与下，树突棘可以新生或由原有突触转化。

树突棘新生时，先突起一个伪足，随后伪足与突触前末梢结合形成突触后拖动轴突向自己靠近，最终在接触区缩成长1～2μm的成熟树突棘。

树突棘的运动或变形与受体或其他分子由胞浆向树突棘转运关系密切【1】。

树突棘的脱落是由N-甲基-D-门冬氨酸(NM-DA)受体参与的主动过程，它伴随着树突棘的新生。

2.2影响树突棘形态的因素对树突棘形态的影响主要是两个方面：一是树突棘分布和形状的改变，包括密度的降低或升高、尺寸减小、变形、膨胀和易位等等；二是树突棘结构的改变，是指其超微结构的异常，包括电子致密结构出现、巨大树突棘、树突棘内细胞器改变以及不和轴突接触的树突棘等。

早期应激诱导神经元树突棘形态结构重塑研究进展

ａｐｔｉｃｄｅｎｓｅｍａｔｅｉｒａｌｓ（ＰＳＤ）ｏｆｄｅｎｄｒｉｔｉｃｓｐｉｎｅｈｅａｄｏｆｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｎｓ．ＢｉｎｄｉｎｇｏｆＣＲＦａｎｄＣＲＦＲ１
ａｎｄｅｖｅｎｔｕａｌｌｙｄａｍａｇｅｔｈｅｍｅｍｏｒｙｆｕｎｃｔｉｏｎｏｆｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．ＣＲＦＲ１ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｓｗｉｄｅｌｙｄｉｓｔｉｂｒｕｔｅｄｉｎｔｈｅｐｏｓｔｓ－
Ｊｉｎｇｚｈｏｕ４３４０２３，Ｃｈｉｎａ
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ，ＸｕＢｅｎｋｅ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】
Ｄｕｉｒｎｇｔｈｅｅａｒｌｙｓｔａｇｅｏｆｇｒｏｗｔｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎｒｅｌｅａｓｉｎｇｆａｃｔｏｒｓ（ＣＲＦ）
新医学２０１５年５月第４６卷第５期
综述
早期应激诱导神经元树突棘形态结构重塑研究进展
何云杨群许本柯
【摘要】生长发育早期，促肾上腺皮质激素释放因子（ＣＲＦ）可导致海马神经元突触功能发
生改变，神经元树突棘形态结构重塑，最终损害海马记忆功能。ＣＲＦＲ１受体广泛存在于海马神经元

神经元的突触可塑性与学习和记忆

神经元的突触可塑性与学习和记忆陈燕＊（中国科学院生物物理研究所，脑与认知科学国家重点实验室，北京１００１０１）摘要大量研究表明，神经元的突触可塑性包括功能可塑性和结构可塑性，与学习和记忆密切相关．最近，在经过训练的动物海马区，记录到了学习诱导的长时程增强（ｌｏｎｇｔｅｒｍｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ＬＴＰ），如果用激酶抑制剂阻断晚期ＬＴＰ，就会使大鼠丧失训练形成的记忆．这些结果指出，ＬＴＰ可能是形成记忆的分子基础．因此，进一步研究哺乳动物脑内突触可塑性的分子机制，对揭示学习和记忆的神经基础有重要意义．此外，在精神迟滞性疾病和神经退行性疾病患者脑内记录到异常的ＬＴＰ，并发现神经元的树突棘数量减少，形态上产生畸变或萎缩，同时发现，产生突变的基因大多编码调节突触可塑性的信号通路蛋白，故突触可塑性研究也将促进精神和神经疾病的预防和治疗．综述了突触可塑性研究的最新进展，并展望了其发展前景．关键词ＮＭＤＡ受体相关的突触可塑性，学习，记忆，突触可塑性的机制学科分类号Ｑ４２＊通讯联系人．Ｔｅｌ：０１０－６４８８８５２８Ｅｍａｉｌ：ｃｈｅｎｗｓｒ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｍ收稿日期：２００７－１０－２７，接受日期：２００７－１１－３０生物化学与生物物理进展ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＢｉｏｐｈｙｓｉｃｓ２００８，３５（６）：６１０￣６１９ｗｗｗ．ｐｉｂｂ．ａｃ．ｃｎＲｅｖｉｅｗｓａｎｄＭｏｎｏｇｒａｐｈｓ在神经系统中，大量神经元通过突触相互联系形成神经回路．中枢神经系统的兴奋性突触主要以谷氨酸为递质，突触前神经元释放谷氨酸，通过突触后的谷氨酸受体（ＡＭＰＡ和ＮＭＤＡ两种亚型），将突触前神经元的信号传递到突触后神经元．谷氨酸与ＡＭＰＡ受体结合，使突触后神经元去极化，从而产生脉冲发放．ＮＭＤＡ受体与谷氨酸结合，将突触前电信号转变成突触后神经元内的Ｃａ２＋信号，启动一系列生化级联反应，导致突触的可塑性变化．在神经元树突棘上，谷氨酸受体及其偶联的信号转导通路，通过各种支架蛋白形成突触后致密区（ＰＳＤ），它含有几百种蛋白质．这种复杂而精巧的棘突结构，是接收突触前信号并进行生化加工的独立单元．树突棘能对接收的大量信号进行神经计算和整合，并依据刺激的方式做出反应，使突触的结构和功能发生相应变化，即形成突触的可塑性．根据突触功能可塑性变化的性质不同，它可分为长时程增强（ｌｏｎｇｔｅｒｍｐｏｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ＬＴＰ）和长时程抑制（ｌｏｎｇｔｅｒｍｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ＬＴＤ）．它们均能选择性地修饰行使功能的突触，使突触连接增强或减弱，因而能贮存大量信息，被认为是学习和记忆的神经基础．突触可塑性可分为与传递效率有关的功能可塑性和与信息贮存相关的树突棘形态变化的结构可塑性．突触不仅能通过对ＡＭＰＡ受体通道的修饰，以及ＡＭＰＡ受体插入和迁出突触来增强或抑制突触的传递效率，而且能通过树突棘的增大和萎缩以及棘的消失和新棘的形成使传递效率发生变化．突触可塑性因神经细胞种类、发育阶段、激活方式不同而变化，其形成机制复杂而多样．由于它可能是学习和记忆的神经基础，长期以来一直都是分子和细胞神经生物学的热门研究领域之一．虽然通常认为突触可塑性是学习和记忆的分子机制，但从未在学习和记忆的同时于记忆相关的脑区中记录到相关的ＬＴＰ．因为动物的记忆形成要经过多次训练，测定ＬＴＰ的指标取平均值时可能会模糊了个体之间的明显差异．另外，动物在进行学习和记忆时，在大量突触中可能仅有少数或分散的突触被激活，要记录到活性突触的变化也十分困难．同时，已知ＬＴＰ和ＬＴＤ均能导致记忆的贮存，不同突触产生的ＬＴＰ和ＬＴＤ在群体检测中可能相互抵消．最近这方面的研究取得了突破性的进展．Ｇｒｕａｒｔ等［１］报告，在用声音引起小鼠的瞬膜条件反射实验中，声音引起眨眼的同时，在海马区记录到突触后场电位（ｐｏｓｔｓｙｎａｐｔｉｃｆｉｅｌｄｐｏｔｅｎｔｉａｌ）的陈燕：神经元的突触可塑性与学习和记忆２００８；３５（６）增强．Ｗｈｉｔｌｏｃｋ等［２］在经过抑制性躲避训练（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｖｏｉｄａｎｃｅｔｒａｉｎｉｎｇ）的大鼠海马中，检测到突触后场电位增强，ＡＭＰＡ受体的ＧｌｕＲ１／２亚单位数量的增加，以及ＧｌｕＲ１的Ｓｅｒ８３１磷酸化程度增加．这些变化与高频电刺激诱发的ＬＴＰ的变化相同．Ｐａｓｔａｌｋｏｖａ等［３］的实验表明，用激酶（ＰＫＭｚ）的专一的抑制剂阻断大鼠海马已形成的晚期ＬＴＰ（Ｌ－ＬＴＰ），能使贮存的空间记忆丧失．大鼠在训练中学习到的躲避电击位置的记忆与Ｌ－ＬＴＰ一起消失了．这些实验直接表明，ＬＴＰ是海马中学习和记忆形成的机制．如果在贮存长期记忆的皮层注入激酶（ＰＫＭｚ）的专一抑制剂使之失活，长期的嗅觉记忆也会很快丧失［４］．进一步研究哺乳动物脑中各种类型的突触可塑性与不同类型的记忆的关系，以及不同形式的突触可塑性分子机制，对认识学习和记忆的分子机制有重要的意义．值得指出的是，相当一些与精神迟滞疾病相关的突变基因大多编码突触可塑性信号转导通路中的调节蛋白，深入研究突触可塑性机制将会对一些精神疾病的治疗提供新的启示．因而，研究突触的可塑性及其调节机制有重要意义．１突触的功能可塑性１．１突触功能的长时程增强（ＬＴＰ）神经激活突触后的ＮＭＤＡ受体，可诱导与ＮＭＤＡ受体相关的ＬＴＰ，造成突触前递质释放的增加，突触后ＡＭＰＡ受体通道的电导增加和兴奋性突触后电流（ＥＰＳＣｓ）的增加，用荧光免疫法可观察到突触后致密区（ＰＳＤ）上ＡＭＰＡ受体以及突触数量的增加．这种突触可塑性是研究最深入的一种．弱刺激引发的早期ＬＴＰ（Ｅ－ＬＴＰ）促进了突触前谷氨酸的释放，增加了突触后ＡＭＰＡ受体通道的开启、Ｎａ＋离子的内流以及突触后膜的去极化．同时，活化的ＣａＭＫⅡ使ＡＭＰＡ受体ＧｌｕＲ１亚单位的Ｓｅｒ８３１磷酸化，增加了单个受体通道的电导，提高了传递效率．强直刺激诱导的晚期ＬＴＰ（Ｌ－ＬＴＰ），除了突触效率长时程增强外，还激活了细胞核内的基因转录和蛋白质合成，使ＬＴＰ得以长时间维持，保证记忆的长期贮存或记忆的巩固．强直刺激造成很强的突触后膜的去极化，启动快速的神经脉冲发放．同时活化了ＮＭＤＡ受体，造成Ｃａ２＋内流，激活了通道附近及与通道结合的一些激酶如ＣａＭＫⅡ、ＥＲＫ１／２、ＰＫＡ、ＰＫＣ等，通过各种信号转导途径引发一系列的可塑性变化，如突触后致密区ＡＭＰＡ受体的磷酸化修饰，ＡＭＰＡ受体从质膜下的受体库向ＰＳＤ滑动使受体数量增加［５］，ＡＭＰＡ受体迁入仅含ＮＭＤＡ受体的静息突触，使之变为功能性突触［６］，树突棘形态变化，激活细胞核内基因表达以及新突触的产生．内流Ｃａ２＋与结合在ＮＭＤＡ受体通道上的钙调蛋白（ＣａＭ）结合（Ｃａ２＋／ＣａＭ），并与ＣａＭＫⅡ形成复合物使之激活．ＣａＭＫⅡ迁移到ＰＳＤ与ＮＭＤＡ受体的ＮＲ２Ｂ亚单位结合，使ＡＭＰＡ受体ＧｌｕＲ１亚单位的Ｓｅｒ８３１磷酸化，导致受体通道的电导增加．Ｃａ２＋／ＣａＭ还激活腺苷环化酶（ＡＣ）使ＰＫＡ活化，造成ＧｌｕＲ１亚单位的Ｓｅｒ８４５磷酸化，增加通道开启的可能性，同时促进ＧｌｕＲ４亚单位插入突触中，增加传递效率．活化的ＣａＭＫⅡ和ＰＫＣ还调节ＡＭＰＡ受体亚单位从质膜下受体库中向ＰＳＤ转移，使受体密度增加．活化的ＣａＭＫⅡ能激活Ｒａｓ－ＥＲＫ通路，内流Ｃａ２＋亦能直接激活Ｒａｓ鸟苷交换因子（ＲａｓＧＥＦ）而活化Ｒａｓ－ＥＲＫ通路．这条通路的活化能使质膜上的Ｋ＋通道磷酸化，促进ＬＴＰ的启动，还能调节ＡＭＰＡ受体向突触的转运，增加传递效率．活化的ＣａＭＫⅡ和ＥＲＫ都能调节树突棘形态的变化和新突触的产生．近来还发现了受体通道类型改变的突触可塑性，即可通透Ｃａ２＋的ＡＭＰＡ受体可塑性（ｃａｌｃｉｕｍ－ｐｅｒｍｅａｂｌｅＡＭＰＡｒｅｃｅｐｔｏｒｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ，ＣＡＲＰ）［７］．受神经刺激活化的突触中，含ＧｌｕＲ２亚单位的ＡＭＰＡ受体数量增加，取代通透Ｃａ２＋的内向整流通道（含ＧｌｕＲ１的ＡＭＰＡ受体），使突触变为不能通透Ｃａ２＋的内向非整流通道（含ＧｌｕＲ２的ＡＭＰＡ受体）．虽然一般认为在ＬＴＰ期间，ＮＭＤＡ受体的变化对突触传递影响不大，然而在活性诱导下，ＮＭＤＡ受体的组分亦发生一定的变化．含ＮＲ２Ｂ亚单位的ＮＭＤＡ受体内部化，而含ＮＲ２Ａ亚单位的ＮＭＤＡ受体迁入突触补缺，因迁入的受体少于内部化的受体，使ＬＴＰ期间ＮＭＤＡ受体的反应性减低．在活性突触中维持Ｌ－ＬＴＰ需要与可塑性相关的可塑性因子，亦称标识（Ｔａｇ），使活性增强的突触能捕获维持ＬＴＰ所需的各种组分．Ｌ－ＬＴＰ期间在突触中能专一地激活标识的产生，它可能是某些蛋白质、活化的激酶或蛋白质合成装置的组分．在活性突触中，它们截获突触新合成的或前次Ｌ－ＬＴＰ产生的与突触可塑性相关蛋白，使Ｌ－ＬＴＰ得以维６１１··生物化学与生物物理进展Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００８；３５（６）持．突触之间能相互竞争截获这些蛋白质，一个突触活性增强会导致另一突触的抑制，说明ＬＴＰ不仅是一个动态的过程而且是竞争性过程［７］．维持Ｌ－ＬＴＰ所需的基因转录和蛋白质合成是如何调节的？快速的电信号通过Ｌ型钙通道ＬＴＣｓ和ＮＭＤＡＲ通道迅速变为流入树突棘的Ｃａ２＋信号，形成Ｃａ２＋／ＣａＭ复合物，通过ＣａＭＫⅣ、ＥＲＫ以及ｃＡＭＰ／ＰＫＡ等激酶的信号转导途径，将信号转移到细胞核中，激活核内的转录因子ＣＲＥＢ（ｃＡＭＰｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ）和ＤＲＥＭ（ｄｏｗｎｓｔｒｅａｍｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｌｅｍｅｎｔｍｏｄｕｌａｔｏｒ）．同时内流的Ｃａ２＋可激活细胞质中Ｔ淋巴细胞的核因子ＮＦＡＴ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｏｆａｃｔｉｖａｔｅｄＴｃｅｌｌ）使之转移到核中，它们都能激活基因表达，产生活性突触中维持ＬＴＰ所需的蛋白质，以及产生新的功能性突触所需要的蛋白质．如果在动作电位的刺激下，同时抑制了ＬＴＣｓ和ＮＭＤＡ受体的活性，不产生内流Ｃａ２＋信号，就不能引起转录的激活．１．２突触功能的长时程抑制（ＬＴＤ）有多种方法通过不同的信号转导途径诱发ＬＴＤ，然而经典ＬＴＤ是通过ＮＭＤＡ受体诱导的．持续低频刺激（０．５～５Ｈｚ）下，在海马ＣＡ１区激活ＮＭＤＡ受体会造成Ｃａ２＋内流，但比诱导ＬＴＰ造成的Ｃａ２＋内流要低得多．Ｃａ２＋高亲和性的磷脂酶ＰＰ１与Ｃａ２＋结合后转移到突触且被激活，使得被ＣａＭＫⅡ、ＰＫＡ和ＰＫＣ磷酸化的ＡＭＰＡ受体去磷酸化．ＧｌｕＲ１亚单位羧基端Ｓｅｒ８３１的去磷酸化会降低通道的电导，而Ｓｅｒ８４５的去磷酸化，使得ＡＭＰＡ受体通道开启的可能性降低，造成传递效率下降．同时，Ｓｅｒ８４５去磷酸化的ＧｌｕＲ１亚单位，遭到发动蛋白（ｄｙｎａｍｉｎ）和网格蛋白（ｃｌａｔｈｒｉｎ）调节的内部化，降低了突触传递效率．有较多的证据表明，含ＧｌｕＲ２亚单位受体的内部化是ＬＴＤ产生的关键．阻断ＮＭＤＡ受体活性或螯合内流的Ｃａ２＋均能阻断ＬＴＤ的产生．ＮＭＤＡ受体的ＮＲ２Ａ和ＮＲ２Ｂ亚单位分别和多种信号转导组分相结合，形成复杂的复合物，以此调节ＬＴＰ和ＬＴＤ．一些实验指出，ＮＲ２Ｂ亚单位与突触中的ＲａｓＧＡＰ（Ｒａｓ的ＧＴＰ酶激活蛋白）即ＳｙｎＧＡＰ结合，内流的Ｃａ２＋通过ＳｙｎＧＡＰ调节Ｒａｐ／Ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路使ＧｌｕＲ２／３、ＧｌｕＲ１亚单位内部化，产生ＬＴＤ．最近有报告指出，ＮＭＤＡ受体活化激活的Ｐ３８ＭＡＰＫ，促进调节内吞的小ＧＴＰａｓｅＲａｂ５与结合ＧＤＰ的抑制因子ＧＤＩ结合，使之活化并转移到突触后ＰＳＤ外的胞吞区，与网格蛋白（ｃｌａｔｈｒｉｎ）及接头蛋白ＡＰ２结合，调节ＧｌｕＲ２／３、ＧｌｕＲ１亚单位内部化［９］．但对ＮＲ２Ｂ亚单位与什么信号转导通路结合，调节ＬＴＰ还是ＬＴＤ存在不同的见解．Ｐａｌｍｅｒ等［１０］指出，ｈｉｐｐｏｃａｌｉｎ是仅在中枢神经系统中存在的高亲和性Ｃａ２＋结合蛋白，在海马ＣＡ１区锥体细胞中最富集，诱导ＬＴＤ时它是ＮＭＤＡ受体内流Ｃａ２＋的传感器，通过直接与接头蛋白ＡＰ２复合物中的β２－ａｄａｐｔｉｎ亚单位结合，调节活性相关的ＡＭＰＡ受体的内吞．ＬＴＤ期间ＡＭＰＡ受体的内部化机理受到关注但远未清楚．ＬＴＰ期间主要是含ＧｌｕＲ１的ＡＭＰＡ受体迁入突触，而ＬＴＤ期间主要是含ＧｌｕＲ２的ＡＭＰＡ受体从突触迁出．突触的双向可塑性是分别通过ＡＭＰＡ受体的两种不同亚单位的进入和迁出来调节的．那么，下一轮激活突触双向可塑性如何能继续发生？ＭｃＣｏｒｍａｋ等［１１］最近证明，活性诱导含ＧｌｕＲ１的ＡＭＰＡ受体向突触迁入的同时，发生了与活性无关的含ＧｌｕＲ１的ＡＭＰＡ受体和含ＧｌｕＲ２的ＡＭＰＡ受体的对等交换．在含ＧｌｕＲ１的ＡＭＰＡ受体迁入的同时携带了帮助ＡＭＰＡ受体在突触后插入的插座蛋白（ｓｌｏｔｐｒｏｔｅｉｎ），以利于受体交换时含ＧｌｕＲ２的ＡＭＰＡ受体的插入．这种与活性无关的受体的对等交换缓慢地进行，它不改变突触的强度，但能改变ＡＭＰＡ受体中亚单位的组分，以利于下次突触可塑性的诱导．虽然现已报告了许多类型的ＬＴＰ和ＬＴＤ，但它们都与什么类型的记忆相关还需要进行大量深入的研究．２ＡＭＰＡ受体向活性突触的转运是调节突触功能可塑性的重要途径２．１ＡＭＰＡ受体向活性突触的转运除了突触ＰＳＤ上ＡＭＰＡ受体的修饰改变通道的传导特性之外，突触后ＡＭＰＡ受体的数量在更大程度上决定了突触的快速兴奋性传导的效率，它在突触后的密度受神经活性的调节．ＡＭＰＡ受体亚单位的转录和蛋白质的合成，受体亚单位向突触的转运及内部化，均受到神经活性调节．ＡＭＰＡ受体是由４种亚单位（ＧｌｕＲ１～ＧｌｕＲ４）组成的四聚体，通常由２个同源或异源二聚体（ＧｌｕＲ１／１、ＧｌｕＲ２／２或ＧｌｕＲ１／２、ＧｌｕＲ２／３）组成．ＧｌｕＲ１亚单位羧基端是长尾的，ＧｌｕＲ３亚单位羧基６１２··陈燕：神经元的突触可塑性与学习和记忆２００８；３５（６）端是短尾的，而ＧｌｕＲ２和ＧｌｕＲ４因剪接方式不同羧基端有的是长尾，有的是短尾．ＡＭＰＡ受体亚单位在内质网合成后经糖基化修饰就组成了二聚体或四聚体，经过在高尔基氏体中进一步糖基化修饰，定向转运到突触外质膜下的受体库中或直接插入突触中．羧基端是长尾的受体亚单位ＧｌｕＲ１／４的二聚体以及ＧｌｕＲ１－ＧｌｕＲ２异源二体在神经活性调节下迁入和迁出突触．短尾的ＧｌｕＲ２／３通过组成性循环直接插入到突触中，不受神经活性的调节，而ＧｌｕＲ２／３的内吞受神经活性调节．这些受体亚单位都不含马达结构域，不能独立地迁移到突触中．神经元中存在大量支架蛋白和辅助蛋白协助它们转运．一般说来，含有８０个氨基酸的ＰＤＺ结构域的支架蛋白，能与ＡＭＰＡ受体亚单位羧基端的ＰＤＺ结合位点结合，帮助受体亚单位转运到突触中并促进它们在突触后ＰＳＤ中的定位和聚集．在内质网上新合成的ＧｌｕＲ１亚单位通过羧基端的ＰＤＺ结合位点与含ＰＤＺ结构域的支架蛋白ＳＡＰ－９７结合，有利于ＧｌｕＲ１亚单位向突触外的质膜下受体库中转运，亦有利于ＬＴＰ期间被磷酸化的ＧｌｕＲ１迁入到突触中．ＧｌｕＲ１亚单位羧基端的ＰＤＺ结合位点又能与４次跨膜的蛋白ｓｔａｒｇｚｉｎ结合［１２］，内质网中新合成的ＧｌｕＲ１就与ｓｔａｒｇｚｉｎ结合，有利于受体亚单位的多聚及从内质网中释放出来．Ｓｔａｒｇｚｉｎ作为受体的辅助亚单位，帮助含ＧｌｕＲ１亚单位的受体从质膜上运送到突触外的质膜下受体库中．库中贮存了胞内近９０％的含ＧｌｕＲ１亚单位的受体，ｓｔａｒｇｚｉｎ／ＧｌｕＲ１亚单位复合物在质膜上可自由滑动，复合物中的ｓｔａｒｇｚｉｎ一旦与ＰＳＤ－９５结合就将受体复合物插入到突触表面．在基础条件下这种插入是很缓慢的［１２］．在神经活性诱导下激活的ＰＫＣ使ＧｌｕＲ１的Ｓｅｒ８１８磷酸化，这是受体亚单位插入突触的关键步骤［１３］．同时活化的ＣａＭＫⅡ及ＰＫＣ使ｓｔａｒｇｚｉｎ羧基端的多个Ｓｅｒ磷酸化，磷酸化的ｓｔａｒｇｚｉｎ羧基端的ＰＤＺ结合位点与支架蛋白ＰＳＤ－９５结合，保证了磷酸化的ＧｌｕＲ１转移到突触中且聚集在突触表面［１４］．在活性诱导下ＧｌｕＲ１－ＧｌｕＲ２异源二聚体依ＧｌｕＲ１的方式聚集于突触中．反之，ｓｔａｒｇｚｉｎ的去磷酸化会造成ＧｌｕＲ亚单位从突触中迁出，导致ＬＴＤ．Ｅｌｉａｓ等［１５］最近报告在未成熟的棘中ＡＭＰＡ受体亚单位通过ｓｔａｒｇｚｉｎ与ＳＡＰ－９７结合转运到突触中．在成熟的棘中，ＡＭＰＡ受体亚单位通过与ＰＳＤ－９５和ＰＳＤ－９３的结合转运到突触中．Ｓｃｈｌüｔｅｒ等［１６］发现ＰＳＤ－９５和ＳＡＰ－９７因Ｎ端修饰不同有α和β两种异构体．ＰＳＤ－９５以αＰＳＤ－９５为主，Ｎ端的两个半胱氨酸都棕榈酰基化，以活性无关的方式调节突触中ＡＭＰＡ受体的转运．而βＳＡＰ－９７是Ｎ端含Ｌ２７结构域的异构体，它以ＣａＭＫⅡ活性相关的方式调节突触中ＡＭＰＡ受体的数量．羧基端短尾的亚单位ＧｌｕＲ２－ＧｌｕＲ３，能与多种含ＰＤＺ结构域的蛋白质结合．在胞质内转运受体亚单位的滤泡中ＧｌｕＲ２－ＧｌｕＲ３就与谷氨酸受体结合蛋白（ＧＲＩＰ）、ＡＭＰＡ受体结合蛋白（ＡＢＰ）及蛋白激酶Ｃ"结合蛋白ＰＩＣＫ１结合，有助于受体亚单位向突触的转运．ＧｌｕＲ２／３羧基端的ＰＤＺ结合位点能与Ｎ－乙酰马来酰亚胺－敏感的融合蛋白（Ｎ－ｅｔｈｙｌｍａｌｅｉｍｉｄｅ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｆｕｓｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ，ＮＳＦ）结合．滤泡中的ＧｌｕＲ２／３是通过ＮＳＦ相关的滤胞膜与胞质膜的融合插入到突触的ＰＳＤ上．在突触表面和细胞质之间形成快速的不受神经活性调节的组成性循环．ＧＲＩＰ及ＡＢＰ都是带有６个ＰＤＺ结构域的蛋白质，其中，３、５、６的ＰＤＺ结构域与ＧｌｕＲ２／３羧基端的ＰＤＺ结合位点结合．ＧＲＩＰ和ＡＢＰ亦以ＰＤＺ结构域互相结合，形成ＡＭＰＡ受体的超分子复合物，通过抑制受体的内吞使它们定位并聚集于突触表面．这种结合受到神经活性的调节，神经活性激活的ＰＫＣ可使ＧｌｕＲ２的ＰＤＺ结合位点中Ｓｅｒ８８０磷酸化而解离与ＧＲＩＰ／ＡＢＰ的结合，且促进含ＰＤＺ结构域的ＰＩＣＫ与ＧｌｕＲ２的结合，减少ＡＭＰＡ受体的聚集，使受体亚单位ＧｌｕＲ２／３内部化，造成长时程抑制（ＬＴＤ）．同时ＳＮＡＰ（ＮＳＦ的结合蛋白）与ＧｌｕＲ１的结合会使ＰＩＣＫ离解，有利于ＡＭＰＡ受体在突触上的稳定．ＧＲＩＰ／ＡＢＰ与ＧＲＩＰ相关蛋白ＧＲＡＳＰ－１（一种鸟苷交换因子ＲａｓＧＥＦ）的结合，有可能通过Ｒａｓ信号传导来调节ＡＭＰＡ受体的分布．最近，Ｊｕ等［１７］利用二砷酸染料与羧基端带有４个半胱氨酸的ＡＭＰＡ受体亚单位（ＧｌｕＲ１和ＧｌｕＲ２）的结合，在神经活性诱导下，ＡＭＰＡ受体向突触转运时，区别出已存在于胞内的ＡＭＰＡ受体和在突触中新合成的ＡＭＰＡ受体向突触的转运．进一步证实了神经活性的诱导会激活树突中新的受体亚单位的合成，树突内ＡＭＰＡ受体的亚单位和新合成受体的亚单位均向活性突触中转运，这是突触传递效率增强的一个重要原因．２．２调节ＡＭＰＡ受体转运的信号通路ＧｌｕＲ１受体亚单位向突触的转运受神经活性的６１３··生物化学与生物物理进展Ｐｒｏｇ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２００８；３５（６）调节，神经活性激活ＮＭＤＡ受体产生内流的Ｃａ２＋信号，通过多种信号转导途径调节ＧｌｕＲ１受体亚单位的胞吞、胞吐和向突触的迁移．一条重要的通路是内流的Ｃａ２＋与ＣａＭ结合后，激活结合在ＮＭＤＡ受体ＮＲ２Ｂ亚单位上的ＣａＭＫⅡ激酶，活化的ＣａＭＫⅡ调节ＲａｓＧＥＦ或ＲａｓＧＡＰ的活性，从相反的两个方向调节Ｒａｓ－ＥＲＫ通路活性，促进ＡＭＰＡ受体迁入突触或内吞［１８］．同时结合了Ｃａ２＋的钙调蛋白（Ｃａ２＋／ＣａＭ）亦可直接激活结合在ＮＭＤＡ受体ＮＲ２Ｂ亚单位上的ＲａｓＧＥＦ（ＲａｓＧＲＦ１）使Ｒａｓ活化，激活Ｒａｓ－ＥＲＫ通路，使ＡＭＰＡ受体的ＧｌｕＲ１及ＧｌｕＲ１／ＧｌｕＲ２亚单位在神经活性的驱动下向突触中迁移［１９］．使人们意外的是，与细胞增殖和分化相关的信号转导通路Ｒａｓ－ＥＲＫ的激酶ＥＲＫ１／２在成熟的神经元中大量富集，在一个不再增殖和分化的神经元中，这条信号通路调节着树突棘的功能和结构变化．用ＭＥＫ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ的激酶）的抑制剂Ｐ９８０５９和Ｕ０１２６处理海马神经元，抑制ＥＲＫ１／２活性的同时检测到ＮＭＤＡ受体相关的ＬＴＰ被阻断．用定时的成像技术可观察到在重复的去极化形成ＬＴＰ的海马神经元中，有丝状伪足和新棘的形成．用Ｕ０１２６处理就观察不到丝状伪足和新棘的形成．说明Ｒａｓ－ＥＲＫ通路不仅与突触的功能可塑性相关，与突触结构可塑性也相关［１９］．Ｒａｓ还能激活膜结合的ＥＲＫ１／２库，使质膜上的Ｋｖ４．２Ｋ＋通道磷酸化而促进ＬＴＰ的起始．海马ＣＡ１区和ＣＡ３区中ＮＭＤＡ受体无关的ＬＴＰ，以及扁豆体中的ＬＴＰ都与Ｒａｓ－ＥＲＫ信号通路相关．单眼剥夺后，对侧视皮层优势柱重建突触联系时亦要求Ｒａｓ－ＥＲＫ信号通路的转导．ＲａｓＧＥＦ敲除小鼠，在水迷宫训练中丧失了记忆水下平台的能力．这些都表明损坏这条信号转导通路就破坏了记忆，ＲＡＳ－ＥＲＫ信号通路调节着突触传递的变化和新的突触回路的形成．突触中活化的ＣａＭＫⅡ可将质膜下受体库中谷氨酸受体亚单位的结合蛋白ｓｔａｒｇｚｉｎ磷酸化，而活化的ＰＰ１可使ｓｔａｒｇｚｉｎ去磷酸化，从两个方向调节ＡＭＰＡ受体进出突触．这是ＧｌｕＲ１及ＧｌｕＲ１／ＧｌｕＲ２亚单位迁入或迁出突触的另一种调节方式［１２］．突触中内流的Ｃａ２＋还可以激活ＰＩ３Ｋ信号转导通路．内流Ｃａ２＋激活ＣａＭＫⅡ／Ｒａｓ，活化的Ｒａｓ结合到邻近的与ＡＭＰＡ受体结合的肌醇磷脂激酶（ＰＩ３Ｋ）上，使它活化并产生三磷酸肌醇磷脂（ＩＰ３），ＩＰ３结合到转运ＡＭＰＡ受体的滤泡膜上，促进滤胞的胞吐，使突触中ＡＭＰＡ受体增加［２０］．近年来随着对ＬＴＰ和ＬＴＤ调节机理的深入研究，人们发现ＰＳＤ上的ＮＭＤＡ受体和与它相关的多种信号传导通路的组分之间有着精细和复杂的结构联系，使它们能自如地控制ＬＴＰ和ＬＴＤ的产生．突触中Ｒａｓ超家族的小ＧＴＰａｓｅ（Ｒａｓ，Ｒａｐ）受到它们的活化因子（ＧＥＦ）和失活因子（ＧＡＰ）的调节，能在结合ＧＴＰ的活性状态和结合ＧＤＰ的失活状态之间转换，是控制ＡＭＰＡ受体转运的分子开关．活化的ＮＭＤＡ受体通道如有大量Ｃａ２＋内流，能激活ＲａｓＧＥＦ与ＮＭＤＡ受体亚单位的结合，活化Ｒａｓ．如仅有低水平Ｃａ２＋内流则激活ＲａｐＧＥＦ与ＮＭＤＡ受体亚单位的结合活化Ｒａｐ．活化的Ｒａｓ激活Ｐ４２／Ｐ４４ＭＡＰＫ，调节含ＧｌｕＲ１亚单位的受体进入突触，而活化的Ｒａｐ激活Ｐ３８ＭＡＰＫ调节含ＧｌｕＲ２的ＡＭＰＡ受体内部化，是两个作用相反的信号传导通路［２１］．应用ＮＭＤＡ受体亚单位ＮＲ２Ａ和ＮＲ２Ｂ的专一性抑制剂，研究突触可塑性的调节机理，Ｌｉｕ等［２２］发现ＮＲ２Ａ亚单位调节突触的增强（ＬＴＰ）而ＮＲ２Ｂ亚单位则调节突触的抑制（ＬＴＤ）．Ｋｒａｐｉｖｉｎｓｋｙ等［１８］报告ＮＭＤＡ受体的ＮＲ２Ｂ亚单位与Ｒａｓ的鸟苷交换因子ＲａｓＧＲＦ１结合，使ＥＲＫ信号通路直接与ＮＭＤＡ受体结合．ＮＭＤＡ受体活化形成的Ｃａ２＋／ＣａＭ与ＲａｓＧＲＦ１结合使Ｒａｓ活化，激活了Ｒａｓ／ＥＲＫ通路引发ＬＴＰ．随后有研究指出，出生后至７天的海马神经元突触中，ＮＭＤＡ受体以ＮＲ２Ｂ亚单位为主，ＮＲ２Ｂ亚单位通过ＲａｓＧＥＦ激活Ｒａｓ－ＥＲＫ通路调节ＬＴＰ．在成熟的海马神经元（＞Ｐ２１）的突触中ＮＭＤＡ受体以ＮＲ２Ａ亚单位为主，由ＮＲ２Ａ亚单位通过ＣａＭＫⅡ及ＲａｓＧＥＦ调节Ｒａｓ－ＥＲＫ通路，引发突触的ＬＴＰ．但ＮＲ２Ａ亚单位与Ｒａｓ－ＥＲＫ信号通路的偶联还不清楚．而Ｐ７～Ｐ８的海马神经元通过ＰＫＡ调节ＬＴＰ，且与ＣａＭＫⅡ无关．最近Ｂａｒｒｉａ等［２３］指出，突触中ＮＭＤＡ受体ＮＲ２亚单位的羧基端都能直接与ＣａＭＫⅡ结合，并与Ｒａｓ－ＥＲＫ信号通路偶联．ＮＲ２Ｂ亚单位的羧基端以高亲和性与ＣａＭＫⅡ结合，而ＮＲ２Ａ亚单位与ＣａＭＫⅡ结合的亲和性较低，活化的ＮＲ２Ｂ亚单位激活ＣａＭＫⅡ／Ｒａｓ／ＥＲＫ通路诱发ＬＴＰ要比ＮＲ２Ａ亚单位通过该通路诱发ＬＴＰ强得多．当有充分Ｃａ２＋进入突触时，ＮＲ２Ａ亚单位可以诱发ＬＴＰ．同时，突触中存在的异源ＮＭＤＡ受体如ＮＲ１／ＮＲ２Ａ／ＮＲ２Ｂ和ＮＲ１／ＮＲ２Ｂ都６１４··陈燕：神经元的突触可塑性与学习和记忆２００８；３５（６）含有ＮＲ２Ｂ亚单位，它们与ＣａＭＫⅡ的结合能诱发ＬＴＰ．ＮＭＤＡ受体中ＮＲ２Ａ／２Ｂ亚单位含量的变化调节着由ＣａＭＫⅡ活性诱发的ＬＴＰ的强度．然而Ｍａｓｓｅｙ等［２４］和Ｋｉｍ等［２５］指出，无论皮层或海马神经元中ＮＭＤＡ受体的ＮＲ２Ｂ亚单位均能与突触中的ＲａｓＧＡＰ即ＳｙｎＧＡＰ形成一个复合物，主要定位在突触外质膜上．如果抑制了突触间隙中谷氨酸的回摄，突触外含ＮＲ２Ｂ亚单位的ＮＭＤＡ受体被谷氨酸激活，通过ＳｙｎＧＡＰ／Ｒａｐ／Ｐ３８ＭＡＰＫ通路使Ｇｌｕ２／３及ＧｌｕＲ１内吞而诱发ＬＴＤ［２５］．在突触中则以含ＮＲ２Ａ亚单位的ＮＭＤＡ受体为主，它的活化通过Ｒａｓ／ＥＲＫ通路促进ＧｌｕＲ１亚单位向突触中积聚而诱发ＬＴＰ．Ｋｒａｐｉｖｉｎｓｋｙ等［２６］进一步报告，ＰＳＤ上的ＮＭＤＡ受体的ＮＲ２Ｂ亚单位与一个含有１３个ＰＤＺ结构域的支架蛋白ＭＵＰＰ１结合，ＳｙｎＧＡＰ及ＣａＭＫⅡ也分别与ＭＵＰＰ１结合，它们形成了一个与受体结合的大的复合物（ＳｙｎＧＡＰ－ＭＵＰＰ１－ＣａＭＫⅡｃｏｍｐｌｅｘ），以此与Ｒａｐ－Ｐ３８ＭＡＰＫ信号通路偶联．基础条件下，复合物中的ＳｙｎＧＡＰ被ＣａＭＫⅡ磷酸化而失活，激活了Ｒａｐ及Ｐ３８ＭＡＰＫ，会使ＡＭＰＡ受体亚单位的内吞增加，降低突触的传递效率．而ＮＭＤＡ受体活化后Ｃａ２＋／ＣａＭ就与复合物中的ＣａＭＫⅡ结合，使ＣａＭＫⅡ解离下来，与受体结合的ＳｙｎＧＡＰ去磷酸化而活化，从而使Ｒａｐ及Ｐ３８ＭＡＰＫ失活，抑制了ＡＭＰＡ受体亚单位的内吞，使ＰＳＤ上受体的点状聚集增加，突触的传递效率增加，引起ＬＴＰ．他们还发现，ＳｙｎＧＡＰ调节Ｒａｐ活性的能力远高于Ｒａｓ．Ｂｅｒｂｅｒｉｃｈ等［２７］注意到电刺激过表达ＮＲ２Ｂ亚单位的转基因小鼠，诱导的ＬＴＰ明显增强，学习和记忆的能力亦增强．同时过表达转运ＮＲ２Ｂ亚单位的动力蛋白ＦＩＫ１７的转基因小鼠，亦可造成ＮＲ２Ｂ亚单位表达的增强、ＬＴＰ的增强以及学习和记忆的增强．为研究ＮＲ２亚单位对诱导突触可塑性的作用，最近他们用ＮＭＤＡ受体ＮＲ２亚单位的专一抑制剂进行实验，发现用抑制剂ＮＶＰ－ＡＡＭ０７７阻断ＮＲ２Ａ亚单位通道活性，强直刺激仍能诱导ＬＴＰ，说明ＮＲ２Ｂ亚单位的激活能诱发ＬＴＰ．无论ＮＲ２Ａ和ＮＲ２Ｂ亚单位的专一抑制剂或非专一性抑制剂都只能减低４０％的ＬＴＰ，不能全部阻断ＬＴＰ．说明ＮＲ２的２个亚单位对诱导ＬＴＰ并无选择性．以上结果还有不少的矛盾，但不能排除采用的神经元和实验条件上存在差异．虽然对ＮＭＤＡ受体的ＮＲ２Ｂ亚单位与哪种信号通路偶联，它诱导突触的增强还是减弱有着不同的看法，且ＮＲ２Ａ亚单位与Ｒａｓ／ＥＲＫ通路的连接还不清楚，但可以确定突触中ＮＲ２Ａ亚单位的激活可以诱发ＬＴＰ，突触中ＮＲ２Ｂ亚单位的激活亦可以诱发ＬＴＰ，同时突触外ＮＲ２Ｂ亚单位与ＳｙｎＧＡＰ的结合通过Ｒａｐ／Ｐ３８ＭＡＰＫ通路可诱发ＬＴＤ．３突触的结构可塑性树突棘是树突上兴奋性突触的突触后部分．棘头通过一个细小的颈部与树突的轴连接，是含有谷氨酸受体的功能单位，亦是一个整合输入信息和进行生化加工过程的独立单元，人们相信它可能是记忆贮存的地方．用定时的双光子激光扫描显微镜（ｔｉｍｅ－ｌａｐｓｅｔｗｏｐｈｏｔｏｎｌａｓｅｒ－ｓｃａｎｎｉｎｇｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ）可连续观察树突棘变化．绿色荧光蛋白标记神经元的ａｃｔｉｎ，观察到静息条件下树突棘是一个不断运动着的结构，大小和形状各异．棘中富含ａｃｔｉｎ纤维，在棘颈和棘头的中心ａｃｔｉｎ纤维成束状排列，棘头的周围ａｃｔｉｎ纤维成网络状排布．棘中的ａｃｔｉｎ处于永恒的变化中，仅有５％的ａｃｔｉｎ是稳定的，绝大部分的ａｃｔｉｎ在２ｍｉｎ内全部转换．棘的形状和大小决定了棘中ＡＭＰＡ受体的数量．蘑菇状的大棘头中ＡＭＰＡ受体高度聚集在ＰＳＤ上（１５０个ＡＭＰＡ受体／棘），是高效传递的突触．小棘头及丝状伪足中仅有ＮＭＤＡ受体，不含ＡＭＰＡ受体，可能是静息突触．大部分树突棘在几个月期间是稳定的，约５％的棘会出现发生或消失的变化．在神经活性诱导下可见到棘形态的双向变化及棘的发生和消失．这种结构可塑性的改变伴随着突触强度的可塑性变化［２８］．经典的电生理方法无法检测单个棘的突触后谷氨酸受体的敏感性，也不能直接测定ＡＭＰＡ受体数量．封闭的硝基吲哚谷氨酸甲氧基衍生物（ＭＮ１－ｇｌｕｔａｍａｔｅ）可被双光子激光激活，能从三维方向对单个树突棘释放谷氨酸，并通过荧光成像观察被激活的树突棘的变化［２９］．在谷氨酸诱导ＬＴＰ期间，刺激后２０ｓ即可见到棘变大，变化高峰在６０ｓ，有些棘的变化持续１ｈ以上．蘑菇状棘头（大棘）瞬时变大，但会较快恢复原状．仅含ＮＭＤＡ受体的小棘会持续增大且伴有ＡＭＰＡ受体迁入．进一步研究发现，棘颈的形态（长度和直径）决定了活化的突触中内流Ｃａ２＋的浓度和维持的时间．蘑菇状大棘的棘颈短粗，突触后内流Ｃａ２＋升高后容易扩６１５··。

树突状细胞的研究进展

树突状细胞的研究进展
其次，树突状细胞具有重要的抗原提呈功能。

树突状细胞通过捕获、处理和展示抗原，引发免疫系统的免疫应答。

研究表明，树突状细胞能够通过不同的抗原提呈通路来激活不同的免疫细胞，如T细胞和B细胞。

此外，树突状细胞还参与调节免疫应答的平衡，通过调节T细胞的分化和功能来控制免疫应答的程度和方向。

树突状细胞的研究还包括其分类与表观遗传调控。

研究人员通过对树突状细胞的表面标记物和功能特性的分析，将其分为多个亚群。

不同亚群的树突状细胞在免疫应答过程中具有不同的功能。

此外，近年来，科学家还发现树突状细胞的表观遗传调控在其发育和功能中起着重要的作用。

研究表明，一些表观遗传修饰可以调节树突状细胞的分化和活化过程。

树突状细胞的研究还涉及其在临床应用中的潜力。

由于树突状细胞在免疫应答中的重要性，科学家们试图利用树突状细胞来改善疫苗效果和免疫治疗效果。

研究表明，通过将抗原递呈给树突状细胞，可以提高疫苗的免疫保护效果。

此外，树突状细胞疫苗在癌症治疗中也显示出了潜力。

通过提取患者自身的树突状细胞并对其进行活化和负载肿瘤抗原，可以诱导患者产生特异性免疫应答来抑制肿瘤的生长。

黎衍敏(树突状细胞的研究进展)

·大会交流·树突状细胞的研究进展黎衍敏苟欣400016 重庆，重庆医科大学附属第一医院泌尿外科排斥反应，特别是慢性排斥反应，是困扰器官移植的一大难题。

诱导受者机体对移植物产生耐受反应是彻底克服器官排斥的理想措施。

研究表明，未成熟树突状细胞（immature dendritic cells，iDC）在诱导机体免疫耐受中至关重要，其通过分泌内源性物质可诱导器官产生免疫耐受，而成熟的树突状细胞（dendritic cells，DC）则是体内最重要的抗原呈提细胞，诱导免疫排斥。

现就DC的内分泌免疫机制综述如下。

1DC的概述早在1868年，Langerhans就曾经描述过在皮肤内有一种形状特别，呈树突状结构的细胞，并命名为朗格汉氏细胞（Langerhans cell），但其具体功能不明。

直到1973年Steinman、Cohn 两人在脾脏组织中也发现DC之后，才开始了DC作为专门性抗原呈提细胞（APC）刺激初次免疫反应的研究。

早期研究发现DC是引起心脏和胃肠移植排斥反应的重要原因，从而引起对DC的兴趣【1】。

现在，DC不仅可在体外培养，而且有特异性抗体来检测。

iDC在特定条件下可引起T细胞无反应甚至凋亡；或由各种介质引导的DC移行提示T细胞对DC的抗原呈递功能具有负反馈调节作用等，奠定了DC作为治疗的基础，目前主要应用于骨髓移植，器官移植以及自身免疫性疾病的探索和研究。

DC存在于人体的所有组织中，包括血液和淋巴组织。

在周边组织中，DC处于成熟状态，专职获取抗原【2-6】。

在体内微生物的作用下，DC经历一个由不成熟到成熟再到抗原呈递的复杂过程，这个过程发生在DC由外周组织经淋巴系统进入引流淋巴结的迁移中。

处于稳定状态时，有极少量的DC不经过活化的过程也会发生迁移，这些DC在缺乏共同刺激的条件下能呈递自身抗原到淋巴细胞，从而导致外周耐受的发生【7-9】。

对各种鼠类模型的研究表明，DC耐受自身抗原，能诱导自身免疫疾病的发生。

树突棘素在大鼠小脑中的表达和年龄变化

ｏｆｒａｔｓ，ｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｓｐｉｎｏｐｈｉｌｉｎｗａｓｐｒｉｎｃｉｐａｌｌｙｌｏｃａｌｉｚｅｄｉｎｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｌａｙｅｒ，ａｎｄｔｈｅｎｉｎｔｈｅｇｒａｎ — 维普资讯 http源自//第１６卷第１期
２００７年２月
中国组织化学与细胞化学杂志
ＣＨＩＮＥＳＥＪＯＵＲＮＡＬＯＦＨＩＳＴＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹＡＮＤＣＹＴＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ
应用免疫组织化学和Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ方
法，显示树突棘素在不同年龄组的大鼠小脑中的表达，并用图像分析系统对阳性免疫反应结果进行定量分析。结果分子层为主，其次表达在颗粒层细胞周围，少量树突棘素在大鼠小脑的蒲肯野细胞也有表达。结论
在中
年组大鼠小脑中，树突棘素呈高表达，而在老年组和青年组大鼠小脑组织中表达水平相对较低。在小脑树突棘素的表达以
树突棘素的表达随着
ＡＧＥ— ＲＥＬＡＴＥＤＣＨＡＮＧＥＯＦＳＰＩＮ０ｌＰＨＩＬＩＮＥＸＰＲＥＳＳＩＯＮＩＮＴＨＥＣＥＲＥＢＥＬＬＵＭＯＦＲＡＴＳ
ｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｗｕｈａｎ４３００３０，Ｃｈｉｎａ）［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ＯｂｊｅｃｔｉｖｅＴｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｓｐｉｎｏｐｈｉｌｉｎａｎｄｉｔｓａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄｃｈａｎｇｅｉｎｔｈｅｃｅｒｅ —

Drebrin参与树突棘发育及认知功能形成的研究进展

CHINA MEDICAL HERALD Vol.18No.4February 2021[基金项目]国家自然科学基金资助项目(81660194)。

[通讯作者]徐平(1963.9-),男,博士,教授;研究方向:中枢感染性疾病、认知障碍。

认知功能是大脑接受外界刺激后加工处理获取有效信息的过程,包含记忆、语言、执行和理解等。

突触可塑性在神经系统学习与记忆的认知过程中起着重要作用,而树突棘是大脑发挥其认知功能的关键场所,其形态变化和发育严重影响大脑行使高级功能的能力,其中位于树突棘的Drebrin 能够特异性结合神经元肌动蛋白,参与树突棘和突触可塑性动态变化过程,故与大脑认知功能密切相关。

深入探讨Drebrin 树突棘发育及认知功能的关系,可能有利于将来对认知功能障碍疾病的治疗和预防提供新靶点,本文就此进行综述。

1Drebrin 的生物特性Drebrin 是一个分子量约为120000D 的单体蛋白,目前研究发现其主要包含N-末端肌动蛋白解聚因子同源结构域(N-terminal actin-depolymerizing factor homology,ADF-H)、卷曲螺旋结构域(coiled-coil,CC)和羧基尾部,分为Drebrin E 和Drebrin A,当Drebrin中插入ins2序列后,Drebrin E 逐渐被Drebrin A 替代,其中与肌动蛋白结合的区域是CC 结构域,ADF-H 区域可与组蛋白标记阅读器ZMYND8相互作用,羧基尾部则与突触后支架蛋白Homer 结合参与兴奋性突触的树突棘稳态调节作用[1]。

Homer 是突触后致密区(postsynaptic density,PSD)中最丰富的支架蛋白之一,当Homer 四聚体化和磷酸化后,可特异性结合Drebrin,加强Drebrin 与肌动蛋白的结合,诱导神经元树突棘的丝状伪足形成[2]。

最近报道Drebrin 的ADF-H 结构域还能与Ca 2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ的β亚基结合(CaMKⅡβ),参与调节CaMKⅡβ在树突棘中的定位[3]。

树突棘的研究进展

树突棘的研究进展树突棘是神经元细胞体上的突起，起到接收传入神经信号的作用。

过去的研究主要集中在树突棘的形态和功能方面，揭示了它们在突触传递中的重要作用。

然而，近年来的研究强调了树突棘的可塑性和多样性，这为我们对神经系统功能的理解提供了全新的视角。

本文将详细介绍树突棘的形态变化、功能特点以及相关的研究进展。

树突棘的形态变化是其可塑性的一个重要表现。

研究发现，神经元的树突棘形态可以随着时间、环境和不同的刺激而发生变化。

这种树突棘的形态变化称为树突棘重塑。

树突棘重塑能够通过形态学技术，如共聚焦显微镜和电子显微镜进行观察和测量。

树突棘重塑常见的形态变化包括树突棘的增长、收缩和消失。

这种形态变化与神经元细胞在学习、记忆和神经发育过程中的重要作用密切相关。

树突棘的功能特点主要包括信息接收和转导。

树突棘形成突触与其他神经元细胞的连接，接收来自突触前神经元的传入信号，并将其转导到细胞体。

树突棘的形态和数量变化可以调节神经元的接收和传递信号的能力。

此外，树突棘还参与到突触可塑性的过程中，如长时程增强和长时程抑制。

这些功能特点使得树突棘在神经系统中发挥了重要作用，并且引起了科学家们的广泛关注。

近年来的研究进展使我们对于树突棘的理解更加深入。

首先，研究发现树突棘的形态和功能可以在大脑不同区域、不同神经元类型以及不同动物物种中存在差异。

这提示树突棘的特性是高度复杂和多样化的。

其次，研究人员通过发展新的成像技术和分析方法，如光遗传学、多光子显微镜和功能性磁共振成像等，使得对于树突棘行为的观察和研究更加准确和精细化。

最后，研究还发现一些病理状态，如自闭症、阿尔茨海默症和精神分裂症等，存在树突棘异常的情况。

这些研究成果有助于我们进一步理解神经系统的发育和功能异常的机制。

综上所述，树突棘的研究进展为我们对神经系统功能的理解提供了更加全面和深入的认识。

树突棘的可塑性和多样性使其在神经系统中发挥了重要的作用，并且在正常和病理状态下都存在着重要的功能和变化。

全麻药对树突棘发育影响的研究进展

全麻药对树突棘发育影响的研究进展树突棘及其解剖结构神经元大多数有丰富的表面突起，包括树突和轴突，使神经元形成相互联系的网络，不断地接受外界刺激和传出中枢的指令，指导机体协调运作。

其相互联系的接触点就是突触，而树突棘(dendritic spine)是树突表面的棘状突起，长约0.5~1.0μm，粗约0.5～2.0μm，也就是形成突触的部位。

普通电镜下，树突棘的体积从0.01μm3到0.8μm3不等，形态各异，通常分为丝状伪足、细长形、树桩样、蘑菇形、杯子形等等[1]。

丝状伪足一般被认为是树突棘的前体。

树突棘是形成大多数兴奋性突触的突触后结合位点，是突触可塑性的一种形式。

[2，3]树突棘的形态学、动力性和可塑性一百多年来，人们对树突棘结构和功能进行不断的研究和探索，观察树突棘形态的方法也不断充实更新，主要有高尔基染色、透射电镜、蚀刻电镜、连续电镜扫描加三维重建、细胞内染色和共聚焦显微镜等等。

特别是共聚焦显微镜，可以进行逐层扫描后并建立三维立体的图像，这样就可以捕捉树突棘的动态变化，甚至在体观察树突棘的活动，但是树突棘可塑性的功能性特征仍然不清楚。

因此，人们不断地从各个角度试图研究树突棘的形态和功能，从起初的离体研究，如神经元细胞培养、冷冻脑切片、急性脑片等，已进展到在体的观察。

目前，有关树突棘的研究主要集中在树突棘的形态学、动力性和可塑性等方面。

树突棘的形态学为什么树突棘的形态学如此重要？这是因为树突棘头部的大小和突触的活动度成明显相关，这与突触上AMPA受体的密度较高有关[4]。

有证据表明，一些小头的树突棘和LTP的发生有关，而大的树突棘更加稳定，可塑性小[5]。

从这样的结果可以得出结论，细长的树突棘代表“可塑性树突棘”，大的蘑菇形的树突棘为“记忆性树突棘”[4]。

树突棘颈部的长度和直径影响突触后由NMDA受体活化调节的钙离子升高，小的树突棘因为颈部比较狭窄所以钙离子浓度增高更快[6，7]，而突触后钙离子增高决定了突触的可塑性，这就解释了为什么小而窄的树突棘更加容易引起LTP发生。

树突棘及突触发育障碍诱发自闭症小鼠核心症状的机制

J South Med Univ,2022,42(1):101-107doi10.12122/j.issn.1673-4254.2022.01.12树突棘及突触发育障碍诱发自闭症小鼠核心症状的机制王菲菲1，王路义1，熊玥1，邓静1，吕明其2，汤博诣3，张潇月3，李英博1重庆医科大学1基础医学院生理学教研室，2实验教学管理中心，3临床医学院，重庆400016摘要：目的探讨前额叶皮层（PFC）树突棘及突触发育障碍，诱发自闭症（ASD）小鼠核心症状的机制。

方法将C57小鼠按照完全随机设计，分为正常对照组（CON组），ASD模型组（VPA组），溶剂对照组（DMSO组）和Wortmannin抑制剂组（Wortmannin 组），10只/组。

旷场实验，青年玩耍实验和三箱社交实验评价小鼠的ASD样行为；高尔基染色观察小鼠PFC树突棘密度的变化；Western blot检测小鼠PFC信号通路相关蛋白p-PI3K、PI3K、p-AKT、AKT、p-mTOR、mTOR以及突触相关蛋白PSD95、p-Syn、Syn的表达；免疫荧光染色观察PSD95、p-Syn的变化。

结果与CON组相比，VPA组小鼠出现了ASD样表型，PFC总的、成熟型树突棘密度减少（P<0.05），未成熟型树突棘密度增加（P<0.01），信号通路相关蛋白p-PI3K/PI3K、p-AKT/AKT和p-mTOR/ mTOR表达上调（P<0.05），突触相关蛋白PSD95和p-Syn/Syn表达下调（P<0.01或P<0.001）。

Wortmannin能改善小鼠ASD样表型，改善树突棘发育，下调PI3K/Akt/mTOR信号通路及上调突触相关蛋白的表达。

结论PI3K/Akt/mTOR信号通路的过度激活和突触相关蛋白PSD95、p-Syn表达降低可能导致VPA诱导的ASD小鼠PFC树突棘损伤和突触发育障碍，最终导致ASD 样表型。

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树突棘的研究进展摘要：树突棘是神经元树突上的功能性突起结构，形成突触的部位，接受外界刺激，并将信号传人胞体。

关键词：树突棘；可塑性；MARCKS；肌动蛋白相关蛋白（ARP2／3）；drebrin；NMDA受体；Eph／ephri；学习记忆1 概述树突棘是神经元树突分支表面上的棘状微小突起，长0.5～1.0μm，粗0.5～2.0 μm，是神经元接受其他细胞信号传入的部位。

成熟树突棘的末端膨大呈球形，参与95%以上兴奋性突触的组成。

2 树突棘的形态学2.1 树突棘的形成、运动与脱落在粘连分子和PSD-95的参与下，树突棘可以新生或由原有突触转化。

树突棘新生时，先突起一个伪足，随后伪足与突触前末梢结合形成突触后拖动轴突向自己靠近，最终在接触区缩成长1～2μm的成熟树突棘。

树突棘的运动或变形与受体或其他分子由胞浆向树突棘转运关系密切【1】。

树突棘的脱落是由N-甲基-D-门冬氨酸(NM-DA)受体参与的主动过程，它伴随着树突棘的新生。

3 可塑性3.1树突棘可塑性与学习记忆树突棘的结构可塑性变化可能是学习和记忆的形态学基础，在学习记忆过程中, 突触可塑性变化常与树突棘的形成、脱落、扩张和萎缩等形态变化相伴发生。

研究表明，学习与经验可以增加脑皮层的厚度与树突的结构，增加树突棘的数量，修饰其形状，对脑的功能代表区产生影响【2】。

在信息的传递过程中，树突棘通过改变自身的形状，使信息传递更加容易。

头小茎长的树突棘是动态的、不稳定的，具有很强的可塑性，可能具有学习的功能；相反，头大茎短状的树突棘是稳定的，可以增强突触的连接，可能具有记忆的功能。

经过对学习与树突棘数量之间关系的研究，结果显示空间学习、嗅觉学习【3．4】等不同的学习方式对大鼠海马CA1区锥体神经元的基树突、顶树突的树突棘数量可能会产生不同的影响。

有研究表明，通过合理饮食、经常咀嚼食物、心情放松和睡眠充足可以刺激树突提高记忆力。

3.2树突棘可塑性与衰老实验证明学习与丰富环境的经验可以增加脑皮层的厚度，而年龄是影响脑皮层可塑性的一个重要因素。

海马是脑内参与记忆贮存功能的重要部分，按照细胞学特征和纤维联系一般将海马本部分为CA1、CA2、CA3、CA4四个区。

其中，海马CA1区锥体细胞层与片段式记忆、前后联系、空间认知有关；CA3区与空间联想、空问完成、检测新奇事物有关。

由此可以认为海马中与记忆有关的神经元主要是CA1和CA3区锥体细胞。

在正常老化的过程中，海马是神经元退行性变发生的易感区域，特别是易感区CA1和CA3锥体细胞【5】，有研究表明，在衰老过程中神经元突触数量明显减少，突触小泡少见，突触前终末肿胀、破坏，突触后膜增厚，间隙消失【6】，老年小鼠海马CA1区和齿状回的树突顶部和底部的树突棘的数量显著下降【7】。

海马神经元的退变和丢失是脑老化的最常见特点，也是导致与老化相关的学习记忆功能减退的直接原因。

3.3可塑性的影响因素树突棘的结构主要由Actin构成的细胞骨架，突触后致密物(postsynap tic density，PSD) ，神经递质受体和信号蛋白分子等组成。

Actin与其结合蛋白结合后，连接在PSD上，同时受到受体及信号分子等的刺激，调节PSD和actin的结合情况，进一步影响树突棘的形态结构和功能。

Actin在活细胞内以球型和纤维型( F-actin)两种形式存在。

F-actin形成束状或网状，是actin细胞骨架的成分。

神经元内F-actin在树突棘内的表达极为丰富，形成一个复杂的网络来支撑树突棘的结构。

F-actin经调节可以结合和／或解聚的动态特点是树突棘运动、生长和塑性的基础。

3.3.1 MARCKSMARCKS(myristoylated alanine-rich C kinase substrate)是一种分子量为32 ku的膜内蛋白，是蛋白激酶C（PKC）的重要底物，包含3个高度保守区域：豆蔻酰化的N端、MH2、磷酸化位点结构域，称效应域(effctor domain，ED)。

当MARCKS未被PKC磷酸化时，ED与肌动蛋白(F-actin)结合。

ED的N端的戊赖氨酸可以使G-actin发生聚合，形成F-actin，而PKC磷酸化作用会阻碍该聚合的发生，导致ED不能与F-actin交联。

ED中的3～4个丝氨酸是PKC磷酸化的靶点，当MARCKS被PKC磷酸化后，MARCKS和膜之间的静电作用消失，导致MARCKS向胞浆易位，且MARCKS与F-actin的交联也随之减少。

MARCKS主要存在于大脑神经元的树突棘，介导着神经元表面信号与肌动蛋白的运动，与树突棘可塑性密切相关。

MARCKS在PKC的作用下被磷酸化或去磷酸化而往来于胞膜和胞质中，从而隐藏或释放PIP2，或者作为第二信使介导着纤维状肌动蛋白运动，从而调节树突的可塑性而影响学习和记忆功能【8】。

新近研究表明，以MARCKS为底物的蛋白激酶C（PKC）介导的信号调节途径既可以影响肌动蛋白细胞骨架，又可以影响细胞膜的动力学，抑制MARCKS的表达后，树突棘变短、变细、数量减少；过表达MARCKS后，树突棘变长、变细、数量减少。

由此可见，MARCKS表达的下调或上调均会造成树突棘形态的改变，可见MARCKS在维持神经元树突棘的可塑性中起着重要作用【9】。

3.3.2 ARP2／3复合体Arp2／3复合体是一种分子量为220kDa的大分子聚合体，由7种多肽组成，包含两个肌动蛋白相关蛋白(Arp2、Arp3)和5个其它亚单位，它们与肌动蛋白的成核作用有关。

Arp2／3复合体专门调控肌动蛋白细胞骨架，而Arp2与Arp3能对微丝进行核化，整个复合体则能够与微丝结合，并且使促使新的微丝生成。

细胞内的多种核化促进因子可以调节ARP2／3的活性。

特别是树突棘的头部存在actin的网状结构，实验发现，Racl和Cdc42-N-WASP通路可以调节树突棘的形态，WAVE1的磷酸化与去磷酸化通过影响actin骨架的形成来调节树突棘的形态【10】，在WAVE1敲除的小鼠的研究中也验证了WAVE1通路在神经可塑性中的重要性【11】。

由此可推测，肌动蛋白相关蛋白2／3(Actin-related protein 2／3，ARP2／3)复合体对树突棘的可塑性有重要意义【12】。

3.3.3 drebrindrebrin（developmentally regulated brain protein）是一种神经元特异性的肌动蛋白结合蛋白( actin-binding proteins，ABPs)，可通过改变细胞骨架的理化性质影响神经元树突棘及突触的形态和功能，调节突触可塑性。

Drebrin 有胚胎型( embryonic type，Drebrin E) 和成人型( adult type，Drebrin A) 两个亚型，Drebrin E 除普遍存在于发育期脑部神经元的整个细胞内，还有脑外表达; 成熟脑组织中只有Drebrin A，其分布具有神经元特异性，主要聚集在大约70%的兴奋性突触树突棘中【13】。

drebrin具有肌动蛋白结合蛋白的特征，可直接与纤维型肌动蛋白(F-actin)结合和解离，并能与其他ABPs 竞争Factin，影响神经元树突棘内其它肌动蛋白结合蛋白的分布，从而调节ABPs 与F-actin 的相互作用，改变树突棘的形态，从而影响突触的结构和功能。

在神经受到刺激时，树突棘的功能可塑性使其具有接受信息的能力，促进学习新的知识。

有研究表明，Drebrin A 水平增加使谷氨酸受体介导的兴奋性突触后微电流的幅度和频率增加，电荷转移也明显增加，而使γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA) 受体介导的抑制性突触后微电流虽然幅度减小，频率增大，但电荷转移与对照组相比较却无明显差异。

Drebrin 的异常表达可影响树突棘的形态功能可塑性，从行为学的研究可看出Drebrin 与认知功能存在密切联系，在有认知功能损害的疾病中可见Drebrin 减少，其下降程度与认知功能障碍的程度密切相关【14】。

3.3.4 NMDA受体N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methy l-D-aspartate receptor, NMDAR)，海马神经元突触存在大量的NMDA 受体, NMDA 受体主要由NR1、NR2A ～ D、NR3A ～ B亚基组成, 功能性的NMDA 受体由NR1和NR2共同组成【15,16】。

NMDA受体激活产生的钙内流导致F-actin的稳定【17】和树突棘形态的稳定。

树突棘内的F-actin细胞骨架在钙依赖性模式下还可以调节NMDA受体。

NMDA受体和a-辅肌动蛋白仅在树突棘的突触聚集体内共定位; a-辅肌动蛋白锚定NMDA受体到actin细胞骨架上。

如drebrin增加，将会竞争性的从F-actin上取代a-辅肌动蛋白，使锚定在细胞骨架上的NMDA受体游离出来，并重新定位。

随着drebrin阻止a-辅肌动蛋白和F-actin结合形成束状，actin骨架的可塑性可能会增加，从而使NMDA受体在树突棘内的运输增加【18】，树突棘的形态则发生可塑性变化。

研究表明, 脑缺血时常伴有脑认知功能和学习记忆障碍【19,20】,其机制可能是脑缺血后过度激活NMDAR导致的迟发性神经元损伤、树突形态改变和树突棘的丢失,尤其是海马内树突棘脱落及消失可能是导致脑缺血后患者认知功能障碍的主要原因【21】。

3.3.5 Eph／ephrinEph(erythropoietin producing human hepatocellular carcinoma cell line)受体家族是已知最大的受体酪氨酸激酶家族，越来越多的实验表明，Eph受体与其配体ephrin的功能一般都涉及到Eph受体和ephrin对于神经元树突，尤其是树突棘结构的调控【22】。