耐药结核病的诊治进展(全文)
耐药性结核病临床治疗进展
耐药性结核病临床治疗进展作者：游达铭来源：《医学食疗与健康》2018年第03期【摘要】结核病是临床传染性极强且病情复杂的一种慢性疾病，在全球广泛流行，随着结核病人数不断增加，临床上出现抗结核药物滥用现象，这也成为耐药性肺结核的主要诱发因素【1】。
耐药性肺结核比一般结核病更为严重，患者感染的结核分枝杆菌对抗结核药物产生耐药性，治疗药物选择困难，不易被治愈，且具有持续性的传播，对公共卫生造成严重后患。
因此，寻找新型抗结核药物解决这一现状成为临床医师的研究热点。
【关键词】结核病；耐药性；临床治疗策略；研究进展【中图分类号】R5【文献标识码】A【文章编号】2096-5249（ 2018） 03-176-02近年来，随着临床抗结核药物滥用现象的日趋严重，耐药性肺结核发生率也呈现逐年增加的趋势。
引起此病的病因有以下几种，分别为：（1）治疗方案不合理，往往是在治疗时药物联合使用搭配上存在问题，或者治疗时疗程不足均会引发耐药性。
（2）药物使用不合理，主要有用药剂量不足，服药方式不对等问题引起。
患者发生耐药性肺结核后，其治疗难度更大，病情反复，迁延不愈，对患者的身心健康带来严重影响。
且多种药物的频繁使用，大大增加了患者的经济负担[1-3]。
因此，为解决这一问题需要，必须在采用已肯定有效药物基础上，寻找可能更加有效的治疗药物[4-6]。
本文对耐药性结核病临床用药的发展进行综述，为临床治疗耐药性结核病提供理论基础，综述如下：1 药物治疗1.1口服药物治疗目前临床上普遍使用的口服类抗结核病药物主要有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇四种，均属于临床目前口服治疗结核病的一线抗菌抑菌药，均有着共同特点：（1）耐药性产生期长；（2）生物膜渗透性强：（3）复发率低、副作用小[7-8]。
其中，异烟肼是当前应用于临床杀菌效果最好的抗菌药，其生物膜穿透性好，具有对各种类型结核分枝杆菌的高度选择性抗菌药，由于疗效佳、毒性小、价廉、口服方便，是专门用于结核抗菌治疗的药物，其口服吸收率为90%，蛋白结合率甚低，服后1—2小时血清药物浓度可达峰值[9-10]；不仅如此，异烟肼还可与其它药物联合使用，以增强疗效。
耐多药结核病诊治进展
、
常见 ， ｋ ｔ３５突 变 在 耐 多 药 株 中更 常 见 。 这 些 发 现 支 持 而 ａ １ Ｇ
ｋ ｔ３ ５突变能维持或增加 耐单 药株 的适应性 的假说 ， 且 ， ａ １ Ｇ 并
ｉｈ 启 动 子 突 变 可 能 衰 减 菌 株 毒 力 ， 此 不 易 出 现 获 得 额 外 ｎＡ 因
一
死 亡 １万例 。如果其 中有 ５ 一１ ％ 为耐 多药 结核 病 例 ， ％ ０
则 全 球 范 围 每 年 大 概 有 ２ ５万 一 ． ５万 例 新 发 病 例 。 耐 多 药 结 核 病 最 常 见 的危 险 因 素 是 既 往 的 抗 结 核 治 疗 ； 预 防复发 ， 选 ６ 筛 ５岁 以下 患 者 及 移 民 ， 决 ＨＩ 解 Ｖ感 染 、 家 无 可归 、 嗜酒等 问题 ， 抑 制耐 多药 结 核病 蔓延 的 关键 ｊ 是 。大 多 数 耐 多药 结 核 病 患 者 是 由于 治 疗 无 效 导 致 结 核 病 反 复 发 作 逐 渐 产 生 的 ， 往 使 用 二 线 抗 结 核 药 物 治 疗 的 时 间 是 耐 多 药 既 结 核 病 的重 要 预 测 因 素 ， 用 二 线 药 物 的 数 量 也 与 耐 多 药 结 使
最 近 对 结 核 菌 表 型 的研 究 结 果 使 学 者 认 为 需 对 耐 多 药结 核病产生的机制重新思 考。 单纯 对异烟肼耐药 菌株 的基 因突变与 同时对 利福平 耐药 菌 株 有 差 异 ３。 ｉ Ａ基 因 启 动 子 突 变 在 耐 单 药 菌 株 较 １ ｎ ］ ｈ
出： 至少对 一线抗结核药 中的利福平 和异烟肼耐药 ， 同时对任 意一种氟喹诺酮类 （ 氧氟沙 星 、 丙沙星及 左氧 氟沙 星 ） 如 环 及
世界卫生组织2020年：耐药结核病治疗解读(全文)
世界卫生组织2020年：耐药结核病治疗解读（全文）世界卫生组织于2020年6月发布了《整合版结核病指南模块四：耐药结核病治疗》，基于新的循证医学证据，对耐多药/利福平耐药结核病短程和长程治疗方案提出了新的建议。
本文就新指南的主要内容特别是与2019版《耐药结核病整合版治疗指南》相比的主要变化进行解读，并结合我国当前的相关指南规范以及耐药结核病诊疗现状进行分析，为耐药结核病的临床治疗以及相关指南的更新提供依据。
2020年6月15日，世界卫生组织（WHO）发布了最新的《整合版结核病指南模块四：耐药结核病治疗》［1］（简称“2020版指南”），这是WHO继2018年8月发布《耐多药/利福平耐药结核病（multidrug- or rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB）治疗重大变化的早期沟通》［2］、2018年12月发布《MDR/RR-TB 治疗指南》［3］、2019年3月发布《耐药结核病整合版治疗指南》（简称“2019版指南”）［4］之后，再次对耐药结核病的治疗、关怀和管理提出新的建议。
WHO近年对指南更新的频率明显密集，凸显出了耐药结核病治疗的瓶颈问题及其在整个结核病控制中的重要作用。
本文对该指南的主要内容特别是主要变化进行解读，并结合中国疾病预防控制中心结核病防治临床中心作为WHO结核病研究和培训合作中心连续两次参与WHO耐药结核病指南（2018版、2020版）制定的体会，以及我国现行耐药结核病相关指南规范以及治疗现状进行分析探讨，旨在基于循证的依据，对先进、成熟的研究成果和国际共识进行思考和吸纳，为我国结核病规划特别是耐药结核病诊疗防控提供参考。
一、2020版指南的总体思路和框架近10年来，WHO发布了10版耐药结核病相关的循证指南性文件。
指南的更新方式从既往的不同技术领域单独发布和更新的模式，趋向指南和政策建议的高度整合。
从2020年3月发布“整合版结核病指南模块一：结核病预防性治疗”［5］，到6月发布“整合版结核病指南模块四：耐药结核病治疗”，所有新发布的模块都明确说明其作用是取代WHO之前发布的该技术领域的所有指南和建议。
耐药结核病诊疗进展
c
HIV（+） （n = 5112） 11.3 8.9 5.1 6.7 3.9 6.2 2.4
HIV 学清状况不明 (n = 7186) 6.8 2.5 2.2 5.0 2.0 1.5 0.8
MTB耐药机理
生物学适应学说
选择学说
遗传学说
生物学适应学说
调节自身酶系统 改变代谢途径
绕过被阻断的代谢环节 完成代谢
耐多药结核病的治疗
个体化化 疗方案 外科治疗 营养支持
激素
免疫治疗？
介入治疗？
化疗原则
MDR-TB化疗药物的选择 与方案的制订
参考既往用药史 方案设计时应考虑本国常用的药物和方案，以及一线 药和二线药耐药情况
方案应包含至少4种有效或基本有效抗结核药物 抗结核药最好每天顿服 药物剂量应根据体重而定
治疗剂量600mg~1200mg/d,疗程3~18月
肝肾毒性小，不良反应为可逆性中性粒细胞减 少及外周神经炎
增敏药物
乙胺丁醇与二甲基亚砜
机理
增进了药物对MDRMT的破壁作用 增强INH、RFP、SM 对胞内生长的MDRMT的杀菌活性
氯丙嗪和甲硫达嗪
设计MDR-TB的治疗方案步骤
使用有效或基本有 效的一线药物
外科治疗
指针：痰涂片持续阳性
对多种药物耐药 肺部病变局限
外科处理方法：疗
激素治疗
指针：严重呼吸困难、结脑、结核性心包炎、合
并ＣＯＰＤ 用法：强的松开始１ｍｇ／ｋｇ，长期使用逐渐 减量到１０ｍｇ／周；合并ＣＯＰＤ者，强的松 使用１～２周，开始剂量１ｍｇ／ｋｇ，逐渐减
AIDS合并TB的病人
治疗耐药性结核病研究进展
治疗耐药性结核病研究进展摘要：结核病是目前世界上单一致病菌死亡率最高的疾病,近20 年来全球结核病疫情有所回升,每年约有800 万新发结核病人,有300 万人死于结核病〔1〕。
结核病已经成为严重的公共卫生问题,正威胁着人类的生活质量和生命健康。
世界上绝大多数国家都在致力于结核病的控制与治疗,但患病率却一直居高不下,其中一个重要原因就是结核菌耐药性的产生,这已成为结核病控制的主要障碍之一。
目前无论是基础、临床还是预防等方面都展开了一系列有关结核病耐药的研究,在预防医学领域侧重的其中一个方面是影响结核菌产生耐药的因素。
关键词：耐药性结核菌【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】2095-7165（2015）19-0447-011药物治疗目前用于临床的抗结核病药种类很多，通常把疗效高、不良反应较少、患者易耐受的称为一线抗结核病药，包括异烟肼，利福平，乙胺丁醇，链霉素，吡嗪酰胺等，而将毒性较大、疗效较差，主要用于对一线抗结核药产生耐药性或用于与其它抗结核药配伍使用的称为二线抗结核病药，包括对氨基水杨酸。
氨硫脲。
卡那霉素、阿米卡星。
乙硫异烟胺、卷曲霉素、环丝氨酸等。
此外，近几年又开发出一些疗效教好、毒副作用相对较小的新一代的抗结核药，如利福喷汀。
利福定、斯帕沙星、新大环内酯类等。
其中异烟肼（INH）对各类型的结核病患者均为首选药。
2 耐药结核病手术治疗在临床上,除了使用药物手段对耐药性结核病进行治疗以外,外科手术也是临床治疗和控制该病的一种策略。
对于肺部出现像厚壁局限性空洞、心肺功能暂未受损的不可逆性病变情况时,可以考虑外科手术的方式对肺部病灶进行切除,当然,在手术结术后,患者还需要接受为期 1 一1.5 年的化治疗3.耐药结核病的其他治疗3.1、免疫治疗目前研究最为活跃且比较成熟的两类免疫制剂有细胞因子制剂和分枝杆菌疫苗。
近年来，不少学者应用免疫制剂辅助治疗结核病取得了一定的疗效。
对于单耐药结核病、全身情况较好的患者不推荐应用免疫制剂，而单耐药结核病全身情况较差可采用1 种免疫制剂治疗。
耐多药结核病诊治进展
１ ４ ８・
参考文献
结核病与胸部肿瘤 ２ ０ １ ４年第 ２ 期
Ｔ ｕ ｂ ｅ ｒ ＆Ｔ ｈ ｏ ｒ Ｔ ｕ ｍｏ ｒ ， Ｊ ｕ ｎ ｅ ２ ０ １ ４ ， Ｎ ｏ ． ２
３ ． Ｙ ｉ ｎ ｇ Ｊ ， Ｇ ｕ ｏ Ｌ ， Ｑｉ ｕ Ｌ ｅ ｔ ａ １ ． Ｄ ｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｔ ｉ ｃ ｖ ａ ｌ ｕ ｅ ｏｔ ｏ ｍａ ｔ ｅ ｄ
诊断 ＭＤ Ｒ － Ｔ Ｂ具有快速 、敏感、特异等优点。 １ ． ２ ＭＤＲ — Ｔ Ｂ的基 因 型诊 断 （ １ ） Ｘ ｐ ｅ ｒ ｔ ＭＴ Ｂ ／ Ｒ Ｉ Ｆ 检 测法 ： Ｘｐ ｅ ｒ ｔ ＭＴ Ｂ ／ Ｒ Ｉ Ｆ技 术是 集痰标 本处 理 、Ｄ Ｎ Ａ 提 取 、核酸 扩增 、ＭＴ Ｂ特异 核酸 检测 、利 福 平耐 药 基因 ｒ ｐ ｏ Ｂ突 变检 测于 一体 的结 核病 和利 福平 耐药 结 核病快速诊断方法 。全过程只需 ９ ０ ｍ ｉ ｎ ，由于整个 过程在封 闭的腔室内 自动化完成 ，无需生物安全需 求 。２ ０ １ ０年 １ ２月 ，ＷＨＯ批 准 了 Ｘ ｐ ｅ Ｒ ＭＴ Ｂ ／Ｒ Ｉ Ｆ 的 应 用 ，该 技 术 也 被 ＷＨ Ｏ 誉 为 结核 病 诊 断 中革 命 性 的 突 破 。（ ２ ） 分子线性探 针测定法 ： ２ ０ ０ ８年 ，分 子线性探针测 定法得到 了 ＷＨ Ｏ的认可与推荐 ，该 方法用于诊断利福平耐药具有极高的精确度 ，而对 诊 断 异烟 肼 耐 药 的特 异 度 也很 好 ，但 敏 感 度稍 差 。 该方法优 点为 ： 其 诊 断 ＭＤＲ — Ｔ Ｂ仅 需 ２ ４～ ４ ８ ｈ ， 且 可直接 检测 涂片 阳性 痰标 本 ，方法较 为 简单 。 ２ 治 疗进展 多种治 疗方 法全 面开展 ２ ． １ 耐药 结核 病化 学 治疗 化 学治 疗仍 然是 耐 多药 结 核病的最主要治疗手段 ，其化疗方案应根据患者用 药 史 、耐 药情 况 以 及 本 地 区 耐 药 ＭＴ Ｂ菌株 的 流 行 情 况等进 行 综合制 定 。 ２ ． １ ． １耐多药结核病化疗药物的选择 ２ ． １ ． １ ． １一 线 口服 抗 结 核 药 物 中 的吡 嗪 酰 胺 引关 注 ：
耐药结核病的治疗及其进展(2022)
耐药结核病的治疗及其进展耐药结核病指病原体对抗结核药物产生耐受性的疾病状态，已成为当前全球重要公共卫生问题。
根据当前流行性病学分析，全球结核病总耐药率高达20%，耐多药率达到5%。
2018-2019年全国对治疗结核病药物产生耐药性的调查结果表明，我国肺结核患者对多种药物产生耐药性的概率已经＞8%。
故研究耐药结核病的治疗具有非常重要的意义。
耐药结核病治疗新药速递1.PretomanidPretomanid 是一种口服硝基咪唑类药物，具有体外和体内抗结核分枝杆菌（MTB）活性。
它通过抑制分枝菌酸生物合成杀死活性MTB，阻断细胞壁的产生。
近期，《临床微生物学与感染》发表的一篇纳入8项有关pretomanid治疗利福平耐药结核病的Meta分析研究数据表明，Pretomanid在0-14天、0-2天、0-7天均有良好的早期杀菌活性（表1）。
表1含Pretomanid方案对结核分枝杆菌的早期杀菌活性2.DelpazolidDelpazolid是一种新型恶唑烷酮类药物，已在疗效和毒性的方面进行了非临床研究以及1期临床研究。
Delpazolid对革兰氏阳性菌（包括结核分枝杆菌）具有体外活性。
近期，《抗菌物和化学疗法》发表的一篇研究评估了Delpazolid在结核病患者中的杀菌活性、安全性和药代动力学。
79名年龄在19~79间的受试者被随机分配至各治疗组，应用delpazolid 800 mg QD，400 mg BID，800 mg BID，1200 mg QD和异烟肼，利福平，吡嗪酰胺和乙胺丁醇（HRZE）方案以及利奈唑胺600mg BID进行活性对照。
结果表明应用delpazolid 800mg QD, 400mg BID, 800mg BID，和1,200mg QD 后菌落形成单位（log-CFU）平均每天下降值分别为0.044±0.016，0.053±0.017，0.043±0.016和0.019±0.017：而应用HRZE和利奈唑胺（600mg BID）后1og-CFU平均每天下降值分别为0.192±0.028和0.154±0.023（表2）。
耐药性肺结核临床治疗新进展
耐药性肺结核临床治疗新进展目前，耐多药结核（MDR-TB）的流行与传播使本来就很难控制的肺结核的防治形势变得越来越复杂，引起了全球结核病防治工作者得极大关注[1]，世界各国结核病专家正在寻求解决之道，近来，国内外有关MDR-TB治疗研究得较深入。
笔者拜读后受益非浅，总结下来愿与大家一起分享。
标签：耐药性肺结核；治疗1 MDR-TB产生原因MDR-TB指患者至少同时对异烟肼和利福平发生耐药[2]，其化疗效果差，治愈率低，复发率及病死率均高。
MDR-TB发生有多种因素：①结核病控制措施薄弱和不足是MDR-TB发生的重要因素。
②患者的依从性差，治疗不规范及耐药菌株的传播是MDR-TB发生的主要原因。
③HIV感染与爱滋病的流行与传播是MDR-TB产生与传播的加速剂。
④新的抗结核药开发与研制的严重滞后也是MDR-TB形成的原因之一。
2 MDR-TB治疗策略目前WHO推荐及国内外学者广泛研究的MDR-TB治疗基本策略有5种：①标准化治疗方案：该方案是根据某国家或地区有代表性地耐药监测资料和不同类别患者而设计的一组治疗方案，同一国家（或地区）同一类别的所有患者使用同一治疗方案；②个体化治疗方案：该方案则是根据每个患者抗结核治疗史和药敏试验结果来确定的，不同患者的方案不同；③经验性治疗方案：该治疗方案是根据每个患者既往用药史和某国家（地区）既往有代表性的耐药监测资料进行确定，并可根据药敏试验结果进行调整，这类治疗方案主要实用于不能进行药敏试验的地区。
④手术治疗：正规抗结核治疗疗程完后扔排菌；病史长，早期不规则治疗导致耐药，经敏感药规则治疗后反复排菌；痰MTB转阴，继续抗结核治疗3个月后X线片示病变无好转或继续加重；慢纤空或一侧肺毁损，对侧肺无活动性病变；反复咯血合并继发感染，内科保守治疗无效；有较好的心肺功能储备，无其他系统合并症。
而手术时机应选择患者排菌量最少时进行，即耐多药结核患者在按药敏使用抗结核药情况下联合抗结核治疗时间应不少于6个月。
耐药结核病的治疗最新进展
乃至广泛耐药结核病，成为难治的疾病 6. HIV/TB双重感染 7. 非AIDS免疫缺陷病（免疫抑制剂长期使用、老年、糖尿病
2HRZE/4HR 17.2%(114/662)
11.3%(68/601)
(改良意向处理分析)
（Per-protacol analysis）
New Engl J Med 2014,Oct 23
• 含Bedaquilline 的最佳化方案(MDR-TB)研究 • 含Delamanid 的最佳化方案(MDR-TB)研究 • 含Pretomanid-MOFX-PZA方案的研究
标准化方案
主要终点效果(液培+→-) Hazard ratio
Hale Waihona Puke 不良反应(轻、中)48%
11.8
26%
(P=0.003)
9%
4% (P=0.04)
TMC vs placebo=26% vs 4% (p=0.04)
NEJM 2009,360(23):2397-405
Diacon AH, et al
南非新诊MDR-TB患者(85%患者为空洞性肺结核) BDQ+BR(23) (400mg/日)×8周、200mg/日 TIW×24周， Placebo+BR（24）
RU66252 BM-212 LL3858
利福布汀 利福拉齐
作用机制
阻止ATP合成 抑制DNA促旋酶 抑制细菌核糖体蛋白合成
抑制蛋白、脂肪酸、分枝菌 酸 抑制细胞壁合成抑制脂肪酸 合成 抑制细菌核糖体蛋白合成
耐药结核病研究进展
·11·耐药结核病研究进展毕文姿 浙江大学医学院附属第四医院 浙江义乌 322000摘 要：结核病是一种经呼吸道传播的慢性传染病，在全球广泛流行，自1993年就被宣布为全球重要传染病原菌。
在用药过程中，致病性结核分枝杆菌不断变异抵抗抗菌药物，逐渐导致了抗药性菌株的流行和爆发，产生了“多药耐药性结核病”和“广泛耐药性结核病”，使患者治愈率显著降低。
随着结核菌耐药机制进一步发展，最终演变成全耐药结核病。
因而研究耐药菌的分子机制从而了解抗结核药物的有效性，这对有效的结核病管理、具有针对性靶向抗菌药物的研发具有重要意义。
关键词：结核病 耐药结核病（Tuberculosis, TB）是威胁人类健康的重要流行病原菌。
它是由结核分枝杆菌引起的具有致命性的空气传播性疾病，具有较高的发病率和死亡率。
2017年，世界卫生组织统计约有1000万人已患结核病，每年约有130万患者死于结核病[1]。
在给药过程中结核菌的多重耐药性发展使临床治疗愈加困难。
2012年，耐多药结核病约有45,000例，耐药菌株的出现给临床治疗带来挑战。
分枝杆菌耐药菌株的出现和发展很大程度取决于遗传突变体的选择。
分枝杆菌亚群在抗生素的选择压力下增强对药物的抵抗性。
其中，分枝杆菌的毒力、宿主的遗传因素、HIV感染和病毒治疗不完全患者导致了耐药结核病的爆发。
结核菌的天然耐药性。
分枝杆菌细胞壁含有分枝酸这种复杂的结构，显著降低抗结核药物的渗透性。
低浓度在长时间的给药过程中可以激活转运蛋白，同时发生过表达并导致不可逆的耐药表型的发展。
生物信息学分析表明分枝杆菌含有Rv1698和Rv1973，是分枝杆菌主要的天然抗性机制[2]。
结核分枝杆菌获得性耐药性。
在使用抗结核药物治疗过程中，结核分枝杆菌产生药物靶基因的染色体突变，进而获得诱导获得性耐药。
结核菌耐药性的发展受多种因素影响，包括：长期治疗、不定期服用处方药，低收入家庭贫困和药物缺乏。
耐药结核病的治疗最新进展
耐药结核病的现状与挑战
现状
全球范围内，耐药结核病呈上升趋势，尤其是耐多药和广泛 耐药结核病，给全球结核病控制工作带来了巨大挑战。
挑战
耐药结核病的出现与不规范的治疗管理、患者不依从治疗、 药物研发滞后等因素密切相关，需要从多个方面入手解决。
耐药结核病的治疗目标
01
02
03
治愈患者
通过科学合理的治疗方案， 治愈耐药结核病患者，减 少疾病传播。
除了新药的研发，还有研究在现有药物的基础上进行重新组合，以产生协同作用并减少耐药性的产生 。
耐药结核病治疗策略的改进
除了药物治疗，耐药结核病的治疗还涉及 到诊断、预防和患者管理等方面的改进。 例如，采用更准确的诊断方法，如基因测 序技术，以更快速地确定病菌的耐药性。
在预防方面，加强疫苗接种和公共卫生 措施是关键。此外，对于患者的管理， 应采取综合治疗策略，包括药物治疗、 心理支持和生活方式的调整等。
耐药结核病治疗的社会和经济影响
耐药结核病的出现给社会和经济带来 了巨大的负担。由于治疗耐药结核病 的费用较高，许多患者可能无法获得 及时和充分的治疗。这不仅影响了患 者的健康状况，也增加了疾病传播的 风险。
VS
在经济方面，耐药结核病的治疗成本 不仅包括直接医疗费用，还包括因疾 病导致的生产力损失和家庭负担的增 加。因此，需要加强国际合作和政策 制定，以确保所有患者都能获得可负 担和有效的治疗。
的风险。
在一些地区，直接观察治疗策略已经取得了显著的成功，有效
03
控制了耐药结核病的传播。
药物敏感性测试
01
02
03
药物敏感性测试是确定 结核病菌对特定药物的
敏感性的试验。
通过测试，医生可以了 解哪种药物对病菌有效 ，从而制定更精确的治
关于中医药治疗耐药肺结核的研究进展
关于中医药治疗耐药肺结核的研究进展耐药肺结核是指经过标准抗结核治疗后，病情不见改善或者出现复发的结核病患者。
这类患者在继续服用同一种抗结核药物时，无法达到杀菌作用，因此被称为耐药肺结核。
目前，世界上耐药肺结核病例的数量不断增加，耐多药(Multi-Drug Resistant, MDR)结核病患者已达到100万人以上，其中耐极耐药(Extensively Drug-Resistant, XDR)结核病患者占比约为10%。
这使得耐药肺结核治疗成为一个全球性的难题。
传统中医药在耐药肺结核治疗中发挥了重要作用。
中医药以整体观念为基础，注重调整患者的体内环境和免疫功能，从而达到治疗疾病的目的。
近年来，中医药在耐药肺结核治疗中的研究进展如下：中药治疗方面，研究人员对多种中药进行了临床试验和实验室研究。
在临床试验中，研究人员发现某些中药能够减少耐药菌的数量，提高患者的耐受性和生活质量。
在实验室研究中，研究人员通过观察中药对耐药菌的杀菌作用，发现某些中药能够有效杀灭耐药菌。
这些研究结果表明中药在耐药肺结核治疗中具有潜在的疗效。
针灸治疗方面，研究人员通过观察耐药肺结核患者的症状和体征变化，发现针灸可以改善患者的免疫功能和抗菌能力。
研究还发现，针灸可以提高患者的耐受性和生活质量。
这些研究结果表明针灸在耐药肺结核治疗中具有一定的疗效。
虽然中医药在耐药肺结核治疗中取得了一些进展，但仍然存在一些问题需要进一步研究和解决。
临床试验的样本数量较小，需要进一步扩大样本量以提高研究的可靠性。
研究人员需要进一步探讨中医药治疗的适应症和疗效评价标准，以便更好地指导临床治疗。
还需要加强基础研究，开展更多的实验室研究，深入探讨中医药对耐药菌的杀菌机制。
中医药在耐药肺结核治疗中的研究进展较为有限，但仍然具有一定的潜力。
中医药治疗耐药肺结核有望成为一种有效的辅助治疗手段，为减少耐药肺结核的发生和传播，提供新的治疗思路和方法。
耐药、耐多药结核病治疗的新进展
Ｉ 耐药肺 结核 病 的新概 念 １１ 结核 病 耐药 的种 类 “ ． 耐药 ”…般 是 指在 含 药 培养 基 上 结核 分 枝杆 菌 继 续 生长 的现象 ，严 格地 讲 “ 耐药 ”是细 菌 学 的概 念 ，几十 年 来 ， 临床 上 一直 借用 这 一概 念 评 价疾 病 的严 重程 度 以及 指 导 临床 治 疗 。根据 耐药 发 生 时间和 过 程 将 耐药 分 为 “ 原发 耐 药 ”、 “ 发 耐 药 ”：又 根 据 实验 室 检 测 到 的耐 药 继
作者单位 ：１ １４ ０ １９北京 ，首都医科大学附属北京胸科医院结核内科
以下方 面 的进 步 ：
１ ． ＷＨＯ分类 ① 单 耐药 。指 结 核分 枝杆菌 对 一 ．２ ２ 种 抗 结 核 药物 耐 药 。② 多 耐 药 。指 结 核 分枝 杆 菌对
种 以上 的抗 结 核药 物 耐 药 ，但 不 包括 同时对 异 烟 肼 、利福 平 耐 药 。③ 耐 多 药 。对 一 种 以上 的抗 结核
多 ，这一 状 况与 结核 分 枝杆 菌 固有 的生物 学特 性 ， ］
药物 研发 的迟 缓 以及 结 核病 防 治 手段 和 措 施还 不 够 完 备 直接 相 关 。耐 药 、 耐 多药 结核 病 是造 成我 国结 核 病 疫情 控 制 不利 的最 重要 原 因之 一 ，因 此 ，努 力 减 少 和 杜 绝 耐 药 、耐 多 药 结 核 病 的 发 生 即 治 好 初 治、 复治 结 核病 以及竭 尽 全 力 治好 现 有 耐 药 ，耐 多 药 结核 病 便 是努 力 的方 向 ，否 则在 不远 的将 来 人类
对 预后 的估 计 ，例 如 ： 单 耐药 和 多 耐药 肺 结核 病 与
然 耐 药 ” ，然而 它 不 能全 面 涵盖 临床 治疗 ，特 别 是 耐药 结核病 治疗 的需要 。为此 ２ ０ ０ ６年后 ＷＨＯ结 核病 是 不 同层 次 的耐药 ，单 耐 药和 多 耐 药肺 结 核病 治疗 的困难 程 度 远低 于 耐 多
耐药结核病的研究进展
耐药结核病的研究进展王仲元 [摘要] 耐药结核病是当今世界非常严峻的公共卫生问题，它直接影响着全球结核病疫情的控制。
除我们常见的耐多药结核病外，近年来耐药结核病的定义和类型也在不断变化并增加，如超广泛耐药、全耐药等。
耐药结核病的诊断主要通过常规的细菌学和核酸检测方法在实验室中确定。
部分药物敏感的病例由于对抗结核药物不能耐受而使治疗方案受限，表现为与耐药结核病相同的治疗结果，可称之为“临床耐药结核病”。
对耐药结核病的预防主要寄望于现有抗结核药物的个性化使用，用足核心药物异烟肼和利福平是关键。
抗结核新药的出现有助于我们控制耐多药结核病，但现阶段仍要注意实施综合疗法，加大病灶局部的抗结核药物浓度，立足于现有药物，个性化治疗耐多药结核病才是正确的道路。
[关键词] 结核病；耐药；诊断；治疗 [中国图书资料分类号] R521.3 [文献标志码] A [文章编号] 1007-8134(2018)01-0019-05 DOI :10.3969/j.issn.1007-8134.2018.01.005Research progress of drug-resistant tuberculosisWANG Zhong-yuanMilitary Institute of Tuberculosis, The 309th Hospital of PLA, Beijing 100091, China [Abstract] Drug-resistant tuberculosis is a severe global public health problem currently, and it influences the control of global tuberculosis epidemics. In addition to known multi-drug resistant tuberculosis, the definitions and types of drug-resistant tuberculosis have been increased recently, such as super extensively drug-resistant the definitions and totally drug-resistant tuberculosis. For the diagnosis of drug-resistant tuberculosis, many methods such as regular bacteriology and nucleic acid analysis are used. Some drug-sensitive cases are limited in the therapy and show an incurable result just because of unbearable to anti-tuberculosis drugs. We name this phenomenon as “clinical resistance ”. The prevention of drug-resistant tuberculosis depends on individualized chemotherapy with first-line anti-tuberculosis drugs, and the core drugs including isoniazide and rifampicin will play a key role. Though novel anti-tuberculosis drugs will help controlling the multi-drug resistant tuberculosis, comprehensive treatment therapy and local high-dose injection of anti-tuberculosis drugs should still be better methods. Depending on the currently available drugs, individualized treatment of multi-drug resistant tuberculosis is a potential better methods. [Key words] tuberculosis; drug-resistance; diagnosis; therapy[基金项目] 首都临床特色应用研究与成果推广项目（Z151100004015015）[作者单位] 100091 北京，解放军第三〇九医院全军结核病研究所（王仲元） 耐药结核病是当今全球重要的公共卫生问题，直接关系到WHO 提出的2035年全球遏制结核病和2050年消除结核病目标的实现。
耐多药结核病研究进展
耐多药结核病研究进展结核病是当前危及人类生命的主要杀手。
耐药结核病尤其是耐多药结核病（multiple drug resistant tuberculosis，MDR-TB）的出现使得结核病流行态势更为严峻。
耐多药结核病是指结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）至少同时对异烟肼、利福平这2种一线抗结核药物耐药[1]，由于其传统诊断方法周期长，且治疗过程复杂、疗程长、费用高、治愈率低、容易导致严重的不良反应，耐多药结核菌株的产生和播散，已成为新世纪结核病控制的三大难题之一[2]。
据WHO估计，2012年全球结核病新患者中耐多药率约为3.6%，复治患者耐多药率约为20.2%，全球约有45万人患耐多药结核病，17万人死于耐多药结核病[3]，全球1/4的MDR-TB患者在中国，中国耐多药结核病负担位居全球第二[4]。
2008年我国结核病耐药性基线调查报告显示：我国结核病耐多药情况严重，从涂阳肺结核患者分离的结核分支杆菌耐多药率为8.32%，其中新患者的发病率为5.71%，复治患者的发病率为25.64%，我国每年新发MDR-TB患者约12万例[5]。
可见，全球结核病耐多药问题严重，需引起高度重视。
1 MDR-TB产生的原因及机制临床上将MDR-TB分为原发性和继发性两种，原发性MDR-TB指从未接受过抗结核化疗或治疗时间小于1个月的患者感染了耐多药菌株所致的结核病，是耐多药菌株传播所致；继发性MDR-TB指感染敏感菌株的患者，由于治疗不当（治疗时间>1个月）等原因引起的耐多药结核病。
耐药结核病由来已久，自1944年将链霉素引入结核病治疗后不久，即出现了耐链霉素的MTB菌株。
目前，MTB对单个抗结核药物耐药的分子机制已比较明了，编码抗结核分枝杆菌药物作用靶点及相关代谢酶的染色体基因在复制过程中发生自发突变是结核杆菌耐单药产生的主要分子机制[6]：例如MTB对异烟肼耐药主要由基因katG、inhA、ahpC发生突变引起[7-9]，对利福平耐药由基因rpoB 发生突变引起[10]，而对氟喹诺酮类抗结核药耐药则是由于基因gyrA或gyrB发生了突变[11]。
耐药结核病的治疗研究进展
Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2023, 13(7), 11654-11657 Published Online July 2023 in Hans. https:///journal/acm https:///10.12677/acm.2023.1371632耐药结核病的治疗研究进展汪金美1，李元军1,2*，史亚萍1，胡 玮11延安大学附属医院呼吸内科，陕西 延安 2延安市第二人民医院呼吸与结核科，陕西 延安收稿日期：2023年6月21日；录用日期：2023年7月16日；发布日期：2023年7月24日摘 要结核病是全球第十三大死亡原因之一，2021年全球结核病发病率有所上升，全球耐药结核病负担也有所增加。
目前耐药结核病的治疗方法大多为化疗，也有免疫治疗、介入治疗、外科疗法、中医方法等作为辅助疗法，近年来随着各类化疗药物的持续开发，为耐药结核病的防治提供了更有效的方法。
关键词耐药结核病，治疗，药物，进展Advances in the Treatment of Drug-Resistant TuberculosisJinmei Wang 1, Yuanjun Li 1,2*, Yaping Shi 1, Wei Hu 11Department of Respiratory Medicine, Affiliated Hospital of Yan’an University, Yan’an Shaanxi 2Department of Respiratory and Tuberculosis, Yan’an Second People’s Hospital, Yan’an ShaanxiReceived: Jun. 21st , 2023; accepted: Jul. 16th , 2023; published: Jul. 24th , 2023AbstractTB is one of the 13th leading causes of death globally, and the global incidence of TB increased in 2021, as did the global burden of drug-resistant TB. At present, most of the treatment methods for drug-resistant tuberculosis are chemotherapy, and there are also adjuvant therapies such as im-munotherapy, interventional therapy, surgical therapy and traditional Chinese medicine. In recent years, with the continuous development of various chemotherapy drugs, more effective methods have been provided for the prevention and treatment of drug-resistant tuberculosis.*通讯作者。
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耐药结核病的诊治进展（全文）结核病作为全球疾病十大死因之一，是重大的公共卫生问题，其中耐药结核病(drug-resistant tuberculosis, DR-TB)是结核病控制面临的重大挑战。
WHO发布的《2020年全球结核病报告》显示，2019年全球估算新发结核病患者996万例，估算新发耐多药结核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)/利福平耐药结核病(rifampicin resistant tuberculosis，RRTB)患者约46.5万例，登记报告MDR-TB/RRTB患者206 030例，占估算发病总数的44%。
在细菌学确诊的肺结核病例中仅61%开展了利福平耐药检测，MDR-TB/RRTB患者的治疗覆盖率为38%，其中中国仅为20.8%(13 525/65 000)，中国MDR-TB/RRTB患者的治疗成功率为57%，丢失率为29%。
由此可见，相当一部分结核病患者未被发现和诊断，特别是DR-TB患者，其耐药检测率较低，治疗覆盖率不足，治疗成功率低且丢失率高，这与WHO终止结核病的目标相去甚远。
因此，迫切需要加快DR-TB 诊断的步伐，扩大治疗覆盖率，提高治疗成功率，减少丢失率。
现围绕DR-TB诊断和治疗进展方面进行介绍。
一、DR-TB的分类根据WHO的定义，DR-TB分为以下几类：①单耐药结核病(mono-resistant tuberculosis，MR-TB)，对1种一线抗结核药物耐药；②多耐药结核病(poly-resistant tuberculosis，PR-TB)，对1种以上的一线抗结核药物耐药，但不包括异烟肼和利福平同时耐药；③RRTB，对利福平耐药，不论对其他抗结核药物是否耐药；④异烟肼耐药结核病(isoniazid-resistant tuberculosis，Hr-TB)，对异烟肼耐药但对利福平敏感；⑤MDR-TB，对包括异烟肼和利福平同时耐药在内的至少2种以上一线抗结核药物耐药；⑥准广泛耐药结核病(pre-extensively drug-resistant tuberculosis，Pre-XDR-TB)，符合MDR-TB/RRTB定义，同时对任意一种氟喹诺酮类药物耐药；⑦广泛耐药结核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)，符合MDR-TB/RRTB定义，同时对任意一种氟喹诺酮类药物和至少1种其他A组药物(贝达喹啉或利奈唑胺)耐药。
二、DR-TB的诊断结核病的诊断以病原学诊断为金标准，DR-TB诊断的金标准是基于培养的表型药物敏感试验(以下简称药敏试验)，其对标本的结核分枝杆菌数量有较高要求且耗时长，不利于结核病的早期控制。
近年来随着全基因组测序技术的发展，结核分枝杆菌的耐药机制被不断解析，新的耐药诊断技术被开发和完善。
然而传统耐药诊断方法和新兴分子生物学方法各有优劣，相互补充，主要有以下几个方面。
(一)表型药敏试验分枝杆菌培养是开展表型药敏试验的前提和基础，依据分枝杆菌培养基的不同，主要分为固体培养和液体培养。
表型药敏试验是在培养阳性的基础上进行的，由于涉及大量活菌操作，耗时较长，所以对技术人员操作熟练程度及实验室生物安全级别要求较高。
因此，以培养的方法来检测DR-TB受到了限制，特别是在经济欠发达地区。
(二)分子药敏试验及其进展分子生物学技术通过对耐药相关的靶基因进行检测来诊断结核分枝杆菌的耐药性。
分子药敏试验建立在基因扩增的基础上，从结核分枝杆菌分离株或预处理的临床标本中检出耐药基因突变。
目前，主要的分子生物学检测技术有实时荧光定量PCR技术、线性探针技术、熔解曲线技术、基因测序技术等。
1．实时荧光定量PCR技术：通过自动监测整个PCR过程中荧光信号的积累，检测PCR扩增产物并通过标准曲线对未知模板进行定量分析。
其具有灵敏度高、特异性强、检测时间短、可重复性好等优点。
目前，用于结核分枝杆菌耐药检测的有Xpert MTB/RIF、Truenat MTB-Rif Dx和MAX-MDR-TB，其中前两者以结核分枝杆菌rpoB基因上利福平耐药决定区(rifampin resistance-determining region，RRDR)为靶标进行扩增，以实现对结核分枝杆菌和利福平耐药的检测。
Horne等纳入57项研究(共计8287例结核病患者)进行分析，结果表明Xpert MTB/RIF检测利福平耐药的合并灵敏度和特异度分别为96%和98%。
2020年WHO快速通告指出Truenat MTB-Rif Dx的灵敏度达93%，特异度达95%；校正准确检出率为98.6%，对于RRTB突变位点的准确检出率，可涵盖超过全球90%已知的利福平耐药机制相关突变。
MAX-MDR-TB是检测临床标本中结核分枝杆菌复合群并同时检测异烟肼和利福平耐药性的新技术，与表型药敏试验相比，检测异烟肼和利福平耐药的灵敏度/特异度分别为58.3%/99.3%和100%/98.2%；与GenoType MTBDRplus相比，检测异烟肼和利福平耐药的灵敏度/特异度分别为100%/99.4%和100%/99.4%。
罗氏cobas MTB-RIF/INH是WHO 2020年新推荐用于DR-TB诊断的技术，通过核酸扩增来检测异烟肼和利福平耐药基因的突变，该方法检测利福平和异烟肼的灵敏度/特异度分别为88.4%/97.6%和76.6%/100%。
2．基于探针的药敏试验检测技术：分子线性探针测定法即耐药结核分枝杆菌基因分型技术(GenoType MTBDR)，是基于DNA-DNA杂交技术的同时使用多个探针，针对常见耐药突变位点进行检测，检测周期为5～7 h。
目前，WHO推荐用于痰涂片阳性样本初步耐药筛查的线性探针包括GenoType MTBDRplus、Nipro NTM+MDR-TB和GenoType MTBDRsl，前两者通过检测rpoB、katG和inhA启动子区域的突变来探测异烟肼和利福平的耐药性。
GenoType MTBDRsl通过检测gyrA、rrs和embB基因突变来检测乙胺丁醇、喹诺酮类药物和二线注射剂的耐药性。
以表型药敏试验和靶标测序为参考，对379株菌和644份痰标本进行耐药性检测，结果表明GenoType MTBDRplus、Nipro NTM+MDR-TB 对利福平耐药检测的灵敏度/特异度分别为90.3%～98.2%/97.8%～98.5%和92%～96.5%/97.5%～98.5%，对异烟肼耐药检测的灵敏度/特异度分别为89.1%～95.4%/98.8%～99.4%和89.6%～94.9%/97.6%～100%。
Gardee等的研究显示，与表型药敏试验相比，GenoType MTBDRsl version 2.0对氟喹诺酮类和二线注射剂耐药检测的灵敏度分别为100%和89.2%，特异度分别为98.9%和98.5%。
PZA-TB Ⅱ(PZA-LPA2)是日本Nipro公司推出的检测吡嗪酰胺耐药的分子探针，以表型药敏试验和基因测序为参考，在排除异质性耐药的情况下，PZA-LPA2检测吡嗪酰胺耐药性的一致率高达94.3%。
分子线性探针测定法可用于快速诊断XDR-TB和MDR-TB，然而由于抗结核药物的耐药分子机制尚未完全阐明，线性探针靶标仅限于常见的耐药突变位点，且这种新方法检测部分药物耐药性的灵敏度较差，加之设备昂贵，对实验室的条件要求较高，所以目前尚不能完全取代传统的培养和药敏试验。
3．探针熔解曲线技术：探针熔解曲线技术是一种基于实时荧光定量PCR和熔解曲线分析相结合的新技术，通过分析特异性的探针与基因扩增产物的解链温度(Tm值)来判断待测基因是否发生突变，可以区分单个碱基的序列差异。
李春燕等以表型药敏试验为金标准，对200份痰涂片阳性患者的痰标本采用探针熔解曲线法检测耐药性，在初治患者中检测异烟肼、利福平耐药性的灵敏度和特异度分别为71.43%和96.77%、80%和97.92%；在复治患者中两药的灵敏度和特异度分别为35%和81.25%、82.35%和94.74%。
曹志华等以表型药敏试验为金标准，采用探针熔解曲线技术对153株临床分离株进行检测发现，对利福平和异烟肼耐药性检测的灵敏度分别达95.56%和90.57%。
Xpert MTB/RIF Ultra技术是Xpert MTB/RIF技术的改良版，以熔解曲线技术替代实时荧光定量PCR技术，Ultra较Xpert的检测极限更低[15.6集落形成单位(colony forming unit，CFU)/mL比112.6 CFU/mL]，检测的灵敏度显著提高，同时Ultra排除了rpoB基因Q513Q和F514F的沉默突变，克服了Xpert出现假阳性的部分限制。
Zifodya 等纳入5项研究(共计930例结核病患者)，结果表明Ultra检测利福平耐药的总灵敏度和特异度分别为94.9%和99.1%，Xpert检测利福平耐药的灵敏度和特异度分别为95.3%和98.8%。
Xpert MTB/XDR 技术是美国赛沛公司最新推出的GeneXpert 10色荧光技术，可同时扩增结核分枝杆菌的8个基因和启动子区，并使用松散分子信标(sloppy molecular beacon，SMB)探针分析解链温度(Tm值)以识别异烟肼、氟喹诺酮类、乙硫异烟胺和二线注射剂耐药相关的突变，90 min内获得结果。
Cao等的研究结果显示，在100份结核分枝杆菌阳性痰标本与214株临床分离株中，以表型药敏试验为参考标准，检测耐药性的灵敏度和特异度如下：异烟肼为98.3%和95%，氟喹诺酮类为91.4%和98.5%，二线注射剂为70%～98.1%和97%～99.7%，乙硫异烟胺为65.4%和97.3%。
当以测序结果为参考标准时其灵敏度，异烟肼为99.7%，氟喹诺酮类为97.5%，二线注射剂为94.1%～100%，乙硫异烟胺为88.5%；除了乙硫异烟胺的特异度为97.3%外，其他药物的特异度均为100%。
该技术通过SMB探针识别突变特异的解链温度模式，可以区分异烟肼和氟喹诺酮类的低水平耐药和高水平耐药，以及二线注射剂的交叉耐药与单耐药。
该方法的检测极限与Xpert MTB/RIF相当。
与表型药敏试验相比，探针熔解曲线检测技术在结核分枝杆菌耐药性的快速检测方面有较高的阳性检测能力，同时更加简便、快捷。
但需要注意的是由于该方法检测的是碱基序列变化，所以对于一些碱基发生突变而氨基酸不变的无义突变则无法识别，会造成假阳性结果。
同时该方法仅覆盖一些常见的突变位点，因此对于复治结核病患者耐药诊断的灵敏度还有待提高。