氨基酸代谢病-枫糖尿症

氨基酸代谢病-枫糖尿症

遗传性代谢疾病种类繁多，是由于相关致病基因的变异使人体相应的酶功能缺陷而导致疾病的发生。包括氨基酸代谢病、有机酸代谢障碍疾病、肉碱与线粒体脂肪酸代谢障碍疾病、糖原累积病、溶酶体贮积症、过氧化物酶体病六大类，以及非归类性的其他几个常见代谢病。由于同一类别的疾病有其共同的遗传特点。

枫糖尿症

枫糖尿症（maple syrup urine disease，MSUD）是一种常染色体隐性遗传病，是支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）代谢障碍中的主要疾病，重症患儿尿中排出大量a-支链酮酸，带有枫糖浆的香甜气味。国外资料报道，枫糖尿症发病率约为1/185000，在东南亚和某些近亲通婚率较高的地区发病率较高。

【临床表型特征】

患者病情轻重不同，可表现为以下类型：

1.经典型枫糖尿症

是枫糖尿症中最常见、最严重的一型。患儿出生时多正常，于出生后数天出现嗜睡、烦躁、哺乳困难、体重下降等异常；随即交替出现肌张力降低和增高、角弓反张、痉挛性瘫痪、惊厥和昏迷，病情进展迅速。患儿常有枫糖浆样体味或尿味，部分患儿伴低血糖、酮症、酸中毒、高血氨等。预后很差，多数患儿于出生后数月内死干反复发作的代谢紊乱或脑损害。少数存活者都遗留智力落后、痉挛性瘫痪、皮质盲等神经系统残疾。

2.轻（或中间）型

血中支链氨基酸和支链酮酸仅轻度增高；尿中大量支链酮酸排出。多数患儿新生儿时期正常，婴儿期起智力运动落后、惊厥，少数患儿发生酮症酸中毒等急性代谢紊乱。

3.间歇型

出生时多无异常，常于0.5～2岁时发病，轻症患者迟至成人期发病，多因感染、手术、疲劳、高蛋白饮食、药物等应激因素诱发急性发作，出现嗜睡、共济失调、行为改变、步态不稳等异常，重症可有惊厥、昏迷、甚至死亡，体味及尿呈现枫糖浆味。患儿在发作间隙期血、尿生化检查常为正常。

4.硫胺素有效型

临床表现与间歇型类似。硫胺素（维生素B1 100～500mg/d）治疗效果显著。

5.二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶（E3）缺乏型

极为罕见，患儿除支链a-酮酸脱氢酶活力低下外，丙酮酸脱氢酶和a-酮戊二酸脱氢酶功能亦降低，故伴有严重乳酸酸中毒。患儿在生后数月内常无症状，随着病程进展，逐渐出现进行性神经系统异常，如肌张力降低、运动障碍、发育迟滞等。尿中排出大量乳酸、丙酮酸、a-酮戊二酸、a-羟基异戊酸和a-羟基酮戊二酸等有机酸。由于丙酮酸的大量累积，血中丙氨酸浓度增高。低蛋白饮食、大剂量硫胺素等治疗对本型患儿无效。

【遗传方式与相关致病基因】

亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸在氨基转移后生成多种支链a-酮酸，由线粒体中的支链a-酮酸脱氢酶进一步催化脱羧，支链a-酮酸脱氢酶是一个复合酶系统，由脱羧酶（E1，包括E1α和E1β两个亚单位）、二氢硫辛酰胺酰基转移酶（E2）和二氢硫辛酰胺酰基脱氢酶（E3）四部分组成。其中E3是丙酮酸脱氢酶和a-酮戊二酸脱氢酶的组成部分。支链a-酮酸脱氢酶系统还需焦磷酸硫胺素作为辅酶参与，有关酶蛋白的编码基因变异均会导致支链a-酮酸脱氢酶复合体的缺陷，引起各种不同类型的枫糖尿症。

编码支链a-酮酸脱氢酶E1a亚单位的BCKDHA基因位于19q13.2，缺陷约占枫糖尿症的45%；编码E1β亚单位的BCKDHB基因位于6q14.1；编码二氢硫辛酰胺酰基转移酶（E2）的DBT基因位于

1p21.2，维生素B1有效型患者多是DBT基因变异。

支链a-酮酸脱氢酶复合物缺陷造成支链氨基酸代谢障碍，患儿脑内支链氨基酸增高，谷氨酸、谷氨酰胺和γ-氨基丁酸等下降，鞘脂类如脑苷脂、蛋白脂质和硫酸脑苷脂等不足，脑白质发生海绵状变性和髓鞘形成障碍；由于急性代谢紊乱死亡的患儿大都伴有严重代谢性脑病及脑水肿。

【实验室与辅助检查】

1.新生儿筛查或高危筛查，血L-亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸增高，L-别异亮氨酸（L-alloisoleucine）增高，急性期尤为显著。

2.尿有机酸分析，a-酮异戊酸、a-羟异戊酸浓度增高，在急性期显著增高。

3.常规检验，患儿急性期合并低血糖、高血氨、电解质紊乱及代谢性酸中毒。

4.酶学检测，成纤维细胞、淋巴细胞支链酮酸脱氢酶复合物活性降低。

5.基因分析，可采用Sanger或高通量测序，对枫糖尿症相关基因进行变异分析。

【诊断标准】

根据患者临床症状、血支链氨基酸（L-亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、L-别异亮氨酸）增高，尿有机酸（a-酮异戊酸、a-羟异戊酸）增高，结合基因分析可明确诊断并分型。

【治疗与预后】

1.饮食治疗是枫糖尿症的主要治疗方法，限制食物中L-亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的摄入，将血中支链氨基酸浓度控制在合理范围内。

为保证蛋白质、脂肪、碳水化合物、维生素及矿物质的支持，可选用治疗枫糖尿症专用配方奶粉或氨基酸配方。

2.急性期代谢危象的治疗严重代谢紊乱损害神经系统功能，危及生命，应积极治疗，促进体内毒性代谢产物的排泄，提供足够的营养物质，促进机体的合成代谢，抑制分解代谢。

（1）血液透析或血浆置换。

（2）全静脉营养，可用去除支链氨基酸的标准全静脉营养液。

（3）静脉滴注胰岛素0.3～0.4U/kg·d和含10%～15%葡萄糖的电解质溶液，使血支链氨基酸及其酮酸保持在低水平。

（4）鼻饲高热量的无支链氨基酸流质饮食，以保证营养。亮氨酸、缬氨酸均为必需氨基酸，无蛋白饮食状态不宜超过24h，24h后应从0.3g/kg·d开始给予少量天然蛋白质。

（5）药物：对硫胺素有效型的患者，应给予维生素B1 100～1000mg/d。急性代谢危象期可使用基因重组人生长激素0.1～0.15U/kg·d皮下注射，以减少组织蛋白分解，促进蛋白质合成。

（6）肝移植：对于饮食及药物治疗控制不良的经典型枫糖尿症患儿，可考虑肝移植。新生儿筛查是早期发现枫糖尿症的重要措施，如果在发病后开始治疗，患儿可能遗留不可逆性脑损害。如能在症状前开始饮食治疗，绝大多数患儿可以获得正常发育，与同龄人一样就学就业、结婚生育。

【遗传咨询与产前诊断】

遗传咨询包括饮食管理，药物治疗指导，代谢危机预防。患者父母通常为携带者。每次生育时胎儿有25%的概率为患者，50%的概率为无症状携带者，25%的概率正常。生育过患儿的夫妇应在再次妊娠前进行遗传风险评估和咨询。对于基因诊断明确的家系，可在母亲再次妊娠11～13周采取胎盘绒毛，或在妊娠16～22周抽取羊水进行胎儿产前诊断。胚胎植入前遗传学检测是可选择的预防措施，以避免治疗性引产。