OPG_RANKL_RANK系统的研究进展

动物医学进展,2006,27(2):5-9
Pr ogress in Veterinary Medicine
OPG/RANKL/RANK系统的研究进展*
姚静,侯加法*
(南京农业大学动物医学院,江苏南京210095)
中图分类号:S857.161文献标识码:A文章编号:1007-5038(2006)02-0005-05
摘要:OPG/RA NKL/RA NK系统是近年来骨科研究领域中的重大突破,研究发现许多激素、细胞因子等均通过直接或间接的调节骨保护素(osteoproteg erin,OPG),核因子-J B受体活化因子配体(recept or activator of NF-J B ligand,RANKL)的表达,调控OPG、RAN KL和核因子-J B受体活化因子(recep-t or activator of N F-J B,RAN K)之间的比例,从而介导破骨细胞的分化和功能而达到抗骨质疏松或致骨质疏松的作用。

现就OPG/ RAN KL/RAN K系统在骨质疏松中的作用做一综述。

关键词:骨保护素;核因子-J B受体活化因子配体;核因子-J B受体活化因子
OPG/RANKL/RAN K系统是近年来发现的在破骨细胞分化过程中的一个重要信号传导通路,包括:RANKL(lig and of recepto r activator o f NF-J B),或称为破骨细胞分化因子(osteo clast differen-tiatio n facto r,ODF),其受体是位于破骨细胞细胞膜上的RAN K(receptor activator of NF-J B), RANKL的假性受体骨保护素(osteoprotegerin, OPG)。

成骨细胞及骨髓基质细胞表达RANKL,与破骨细胞前体细胞或破骨细胞表面上的RANK结合后,促进破骨细胞的分化和激活,并抑制破骨细胞的凋亡。

成骨细胞及骨髓基质细胞则分泌表达OPG,与RANKL竞争性结合,阻止RANKL与RANK之间的结合。

体内诸多激素和因子均通过影响OPG或RANKL的表达来影响骨代谢。

此外,激活的T淋巴细胞、孕期乳腺内皮细胞亦可表达RANKL。

OPG/RANKL/RANK系统将骨代谢、免疫系统和内分泌系统紧密地联系起来,并为骨质疏松、类风湿关节炎、Paget's病、骨肿瘤及肿瘤的骨转移等骨破坏性疾病的治疗开辟了新的途径。

1OPG/RA NKL/RAN K系统的确立
1.1OPG的发现
OPG于1997年由两个独立的工作小组同时发现。

Sim onet等在测序胎鼠小肠cDNA文库时发现一段序列,它表达的蛋白能明显抑制破骨细胞的形成,并引起骨密度升高,将其命名为骨保护素(OPG)。

同时,Yasuda等在研究破骨细胞调控的过程中,也分离出一种可以抑制破骨细胞功能的细胞因子,故称之为破骨细胞形成抑制因子(o steoclasto-g enesis inhibito r factor,OCIF),基因序列分析证实它们是同一种物质。

OPG是一种分泌型糖蛋白,属于TNF受体超家族成员,具有TNF受体超家族特征性的N端富含半胱氨酸区域,其分子结构与T N-FR-2及CD40尤其相似,但它不含跨膜疏水区,小鼠OPG与人、大鼠的同源性分别为85%和95%,提示OPG基因在进化中的高度保守。

OPG分子由401个氨基酸组成,N端21个氨基酸为信号肽,经糖基化后,成熟的OPG分子包含380个氨基酸,在胞内先形成55ku的单体,随后两条肽链间的Cys400形成二硫键,以110ku的同源二聚体形式分泌至胞外,每条OPG多肽链包含23个半胱氨酸,可形成9对二硫键,整个蛋白质分为7个结构域,并形成3个功能区:T NF受体结构区,包括结构域1~4,尤其是Cys185之前部分,是OPG主要的功能区域,执行抑制破骨细胞的功能;死亡域同源区5和6,与Fas蛋白跨膜区形成融合蛋白后具有很强的细胞毒性,可以引起细胞凋亡;肝素结合结构区,其作用尚不明确。

研究发现,体内多种组织细胞可分泌OPG,在破骨细胞分化的微环境中,OPG由成骨细胞/基质
*收稿日期:2005-10-28
基金项目:国家自然科学基金资助项目(30270998);江苏省自然科学基金资助项目(Q200443)
作者简介:姚静(1979-),女,江苏泰州人,博士研究生,主要从事畜禽骨骼生物学研究。

*通讯作者
细胞(OB/stroma-cell,ST细胞)分泌,与OB/ST细胞表面的高亲和力位结合,在体外培养体系中能明显抑制破骨细胞(OC)的形成,且呈剂量依赖性抑制。

许多激素和细胞因子都调节OPG的表达,1,25 (OH)2D3、雌激素、T GF、BM P、IL-1和TNF都能促进OPG mRN A的表达[1-6]。

PT H、糖皮质激素、PGE2、IGF-Ñ均抑制OPG mRNA的表达[7-11]这些激素和细胞因子对OPG表达的调节机制目前还不完全清楚,但调控机制中包括cAM P信号传导、OPG启动子的活化、OPGmRNA的半衰期缩短等[2,6,10-11]。

过量表达OPG的opg转基因(opg+/+)小鼠表现为骨质硬化症,骨质坚硬,骨髓腔缩小,呈明显的大理石样变,而o pg基因敲除(opg-/-)小鼠在成熟前即显示严重的骨质疏松及主动脉和肾动脉钙化[12]。

用重组o pg预防治疗,可增加大鼠骨量和逆转OPG缺乏所致的严重的骨质疏松,并预防去卵巢引起的骨量丢失[13],由此证明,OPG作为一种负性调节因子参与了骨代谢的调控,并起到了保护骨的作用。

1.2RA NKL的发现
利用opg作为探针,发现OPG/OCIF的两个工作小组又同时发现了OB或ST表面表达OPG配体蛋白,并分别称之为OPGL(osteoprotegerin ligand)和ODF(o steo clast differ enciatio n factor),基因测序分析表明它们与此前发现的T NF配体家族的两个成员T RANCE(T NF-related activation-induced cy-to kine)和RANKL(recepto r activator o f NF-J B lig-and)是同一物质。

RAN KL属于Ò型跨膜蛋白,与TNF配体家族的其他成员有明显的同源性,如与TRAIL和CD40有30%的同源性,与Fas配体亦有19%的同源性。

人与大鼠RANKL的同源性达到87%,提示RANKL在进化过程中亦高度保守。

RANKL分子由317个氨基酸组成,不含信号肽,它有一个N端胞浆结构域(残基1~48),一个跨膜结构域(残基49~69),一个细胞外结构域(残基70~ 317),这其中包含一个配基结合位点(残基158~ 317)。

RAN KL在体内有三种存在方式,一种是40 ku~45ku膜结合的同源三聚体形式,另一种是31 ku的可溶性形式,系同源三聚体形式于氨基酸序列140位或145位裂解而成[14],第三种方式是全链分泌方式,它仅限于激活的T淋巴细胞及鳞癌细胞,其中第一种存在方式最为广泛。

RANKL在单核/巨噬细胞,OB,骨髓干细胞及T、B淋巴细胞中均有表达。

许多激素和细胞因子参与调节RANKL的表达。

IL-1、IL-17、1,25(OH)2 D3、PTH、糖皮质激素和PGE2都可促进RANKL的表达[5,10,15-17],而TGF-B则抑制其表达[18]。

体外试验证实,RANKL和M-CSF可取代OB/ST诱导多能OC祖细胞分化成熟。

用RANKL处理成熟OC, OC活性增强,表明RANKL也能刺激成熟OC的活性。

rankl基因敲除(rankl-/-)小鼠表现为严重的全身性骨硬化,OC缺乏,并有出牙障碍。

相反,给予外源性重组RANKL可改善rankl-/-小鼠的骨异常,促使其造血前体细胞分化为成熟的破骨细胞。

1.3RA NK的发现
1997年,Anderson等在分析树突状细胞的cD-N A序列时发现了RANK(recepto r activato r of NF-J B),这一发现证明了OC的发育与OB密不可分。

RANK属于T NF受体超家族成员,为Ñ型跨膜蛋白,与CD40的胞外域部分具有高度的同源性,人与大鼠RANK的同源性为70%,在进化中高度保守。

RANK由616个氨基酸组成,含28个氨基酸的信号肽,N-端184个氨基酸位于细胞外,跨膜区很短(21个氨基酸),C-端383个氨基酸位于细胞内,可与TNFR相关因子(TNF receptor-associated factors, TRAFs)中的T RAF1,2,3,5及6结合后,可激活转录因子NF-J B和蛋白激酶JNK,从而促进破骨细胞的增殖、分化、成熟及骨吸收活性。

RANK在骨骼肌、小梁骨、胸腺、肝脏、直肠、小肠及肾上腺均有表达,主要分布于单核-巨噬细胞系,OC前体,T、B淋巴细胞,树突状细胞及成纤维细胞表面[19],是RANKL惟一的OC受体,其主要功能是在OC及其祖细胞表面与RANKL结合,直接促进OC的分化、活化、成熟及阻止OC凋亡。

试验表明,采用不能透过细胞、只能透过可溶性因子的生物膜将OB和OC前体细胞分开培养后,不能产生具有活性的OC,这也表明OC与OB相互接触是破骨细胞生成、活化的必要条件。

RANK基因缺损小鼠表现为OC生成障碍,出现严重的骨质硬化症。

而RANKA过度表达,则出现OC数量明显增加,骨吸收速度加快,表现为Pag et病。

以上3个因子的发现使破骨细胞的研究进入一个崭新的阶段,OPG/RANKL/RANK系统亦成为调控骨代谢的核心环节,其在骨骼系统中的重要
6动物医学进展2006年第27卷第2期(总第148期)
作用得到确立。

2 OPG/RAN KL/RANK 系统对破骨细胞的调控机制
2.1 成骨、破骨细胞的胞间通讯
造血前体细胞向破骨细胞的分化以及破骨细胞发育和成熟,有赖于骨髓造血微环境中基质干细胞或成骨细胞前体的参与,OPG/RANKL/RANK 系统在这两种细胞体系间的通讯中起着关键作用,大多数激素及细胞因子正是通过改变基质细胞OPG 或RANKL 的合成,从而间接调节破骨细胞的分化和成熟。

成骨细胞/骨髓基质细胞表达RANKL 和OPG,破骨细胞表面则表达RANK,RAN KL 结合其受体RANK 后,促进破骨细胞的分化、融合及成熟,并抑制破骨细胞凋亡,可溶性OPG 分子作为一种诱饵受体,通过与RA NKL 结合,或者结合其他TNF 配体家族成员,如TNF 相关凋亡诱导配体(TNF -related apopto sis -inducing lig and,TRA IL),阻断RA NKL 与RAN K 结合,从而阻断OC 的形成和成熟过程[20]。

所以,OPG 、RANKL 、RANK 之间的比例在OC 的成熟和功能上起着重要的调节作用。

骨髓基质干细胞向成骨细胞分化的过程中,RANKL/OPG 的值是不断变化的,随着成骨细胞的分化成熟,比值逐渐减小,最后失去对破骨细胞的促分化和激活作用
[21]
,以确保骨吸收和骨形成两个过
程紧密相连并达到平衡。

此外,opg 基因和RANKL 基因的启动子部位都含有成骨细胞转录因子Cbfa -1的结合位点,进一步保证了成骨细胞和破骨细胞功能的偶联,对保持骨代谢的完整性具有重要意义。

2.2
RA NK 的胞内信号转导
RANK 通过激活相应的信号转导使分化中的破骨细胞表达特异性基因,使成熟的破骨细胞执行骨吸收功能并维持破骨细胞的存活。

与其他的TNF 受体一样,RANK 必须通过连接蛋白来激活。

破骨细胞内与RANK 相关的连接蛋白TRAF 是一组位于细胞浆内的受体连接蛋白,其中T RAF6是最为关键的结合位点,只有TRAF6
-/-
基因突变小
鼠长骨和椎骨出现严重的骨硬化和出牙障碍,类似与RANKL 缺陷的小鼠,但T RAF6缺陷小鼠的OC 数量正常但没有骨吸收活性,说明是RANK 信号转导通路中必需的上游效应器。

RANKL 的信号经RANK 传递给T RAF (主要是
TRAF6),再经TRAF6激活下游多种信号分子,引起一系列信号转导反应和细胞生物学效应。

目前发现破骨细胞内与RANK 相关的信号转导通路主要有4条,即NF -J B 通路,MAPK 通路,PI3K/Akt 通路和CN/NFAT 通路。

(1)RA NK 介导的NF -J B 通路。

N F -J B 属于NF -*b/Rel 家族,是一种重要的转录因子,RANKL 的信号经RANK 传递给TRAF6,TRAF6通过NIK (NF -J B 可诱导性激酶)和IKK (NF -J B 激酶诱导剂)活化NF -J B,使其与Ñ-J B 分离并迅速进入细胞核,与相应靶基因的启动子结合,通过启动和调控基因的转录来调节破骨细胞的分化、功能和凋亡。

(2)RANK 介导的M APK 通路。

破骨细胞内的丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)家族主要包括细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)、c -Jun 氨基末端激酶(JNK)和P383种激酶,与他们相对应的信号转导通路分别为ERK 通路、JNK 通路和P38通路。

ERK1/2和JN K 的下游催化底物是转录因子AP -1。

A P -1主要由Jun (包括c -Jun 、JunB 等)和Fos (包括c -Fos 、Fo sB 等)两大亚类蛋白组成。

ERK1/2可以诱导激活c -Fos,JNK 能通过磷酸化c -Jun 来增加AP -1的转录活性。

P38激酶可激活另一转录因子mi/M itf,后者能够调控抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)和组蛋白酶K 的基因。

(3)RAN K 介导的PI3K/Akt 通路。

磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)位于细胞内,可调节细胞的分裂、分化及凋亡等活动,其活性被抑制将导致破骨细胞分化障碍,成熟OC 的存活也减少。

RANK 在上游通过胞浆内蛋白激酶Src 调节PI3K 的活性,丝/苏氨酸蛋白激酶(Akt)是PI3K 的直接靶蛋白,目前已知Akt 与肌动蛋白有关,推测它有调控细胞肌丝形成的作用。

PI3K/Akt 信号通路具有调节破骨细胞的分化、游走和存活等功能。

(4)RANK 介导的CN/NFAT 通路。

N FAT (活化T 细胞核因子,NFAT 1-4)是一种Ca
2+
调节
性转录因子,位于静息细胞的胞浆内,胞浆的Ca 2+浓度上升到一定水平可激活钙调磷酸酶(CN ),继而活化NFAT 。

特异性阻断CN 或NFAT 2的活性可抑制破骨细胞的分化,在没有RANKL 刺激的情况下单独激活NFAT 2就能够诱导前体细胞分化为成熟的破骨细胞,而无证据表明单独激活AP -1或NF -J B 能诱导破骨细胞的分化,由此可以推断CN/NFAT 通路及NFAT 2对破骨细胞分化的关键性作
7
姚 静等:O PG/RA N K L/RA NK 系统的研究进展
用。

不同的信号转导通路及转录因子的作用不同,但却有同等的重要性。

H iro aki H等[22]认为转录因子以协同的形式共同调节破骨细胞的生物学行为,各通路和转录因子间存在复杂的相互作用关系,不能断言哪条通路和转录因子的作用更关键,更具有决定性作用。

2.3OPG/RAN KL/RAN K系统与免疫系统的联系
类风湿性关节炎、白血病、哮喘、红斑狼疮、艾滋病等疾病都伴有全身性或局部的骨质疏松或软骨塌陷。

TNF、TN FR家族在调节细胞增殖与死亡、自身免疫、免疫细胞功能、淋巴器官发育等方面有重要作用,RANKL可阻止树突状细胞凋亡,促进T细胞增殖,这些作用可被OPG阻断,而激活的T细胞表达的RAN KL可直接促进OC生成,提示OPG/ RANKL/RAN K系统可能是联系骨代谢与免疫系统之间的桥梁,RANKL和激活的T细胞是这个桥梁的两个重要支点。

缺乏T细胞的免疫缺陷动物骨转化迅速,破骨细胞形成活跃,应用免疫抑制剂如环孢素A或皮质醇可抑制T细胞的功能,是导致骨质疏松的原因之一[23]。

绝经后骨质疏松患者也有T淋巴细胞的改变,表现为CD4+和CD8+淋巴细胞减少,两者比值上升,CD36+、CD56+淋巴细胞增加,而卵巢切除后T细胞表达T NF升高,通过RANKL 和GM-CSF促进破骨细胞形成。

在T细胞分泌的各种细胞因子中约有70%是由RAN KL介导的。

此外,绝经或卵巢切除术后骨质疏松患者的B淋巴细胞升高,而IL-17受体基因敲除动物因缺乏成熟B 细胞而表现为骨质硬化,提示B细胞在调节骨代谢中同样有着重要作用,亦受到RANKL的调控。

2.4OPG/RANKL/RANK系统的骨外作用
除了与免疫系统间的相互作用外,OPG/ RANKL/RAN K系统还与大动脉钙化及哺乳动物乳腺发育有一定关系。

RAN KL/RANK对乳腺的作用是一种自分泌方式,均有乳腺上皮细胞表达,并受到雌激素和孕激素的调节,能够促进孕期乳腺腺泡形成,也是哺乳动物实现钙从母体向子代传递的一种机制。

OPG与血管钙化的关系首先是在o pg 基因缺陷动物上发现的,敲除o pg基因后,动物除了骨质疏松表现,还可见到主动脉和肾动脉壁中层钙化,导入缺失基因后,这种矿物质沉积得到逆转。

RANKL与RANK与血管钙化无直接联系,仅在血管损伤以后于局部表现。

临床上骨质疏松患者发生动脉钙化的几率明显升高,间接证明了OPG/ RANKL/RA NK系统与动脉钙化的相关性。

3展望
OPG/RANKL/RAN K系统的确立是过去10年间人们在骨吸收和骨形成领域研究中最重要的发现,了解OPG/RANKL/RAN K系统的调控机制,有助于新药的开发和治疗手段的更新。

由于异常增强的破骨细胞生成和骨吸收作用是骨质疏松、类风湿性关节炎、癌症骨转移等疾病的特点,以破骨细胞作为治疗上述疾病的靶细胞有望成为一个新的治疗手段。

已有许多学者对此作出了有益的探索,如利用OPG或RANKL抗体治疗绝经后骨质疏松,防治炎性骨破坏,预防假体松动和缓解肿瘤转移后的疼痛症状[24];探讨OPG/RANKL/RANK系统在长期应用皮质激素所致的骨坏死中所起的作用,研究可能的对策[25];分析遗传性骨病的发病机制,探讨基因技术治疗这些疾病的可行性等。

这些临床试验结果为治疗骨病带来新的希望,值得进一步深入研究。

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Progress on OPG/RANKL/RANK System
YAO Jing ,H OU Jia -fa
(Colleg e of Ve ter inar y M ed icine ,N anj ing A g ricultur al Unive rsity ,N anj ing ,Jiang su,210095,Ch ina)
Abstract:In recent years,the OPG/RANKL/RANK system has m ade a g reat br eakthro ug h in bone re -search field,the results show ed that m any horm ones and cytokines can dir ectly or indirectly r eg ulate the ex pression o f o steo pro teg erin (OPG)and receptor activator o f NF -J B ligand (RANKL),and control the rate am ong OPG/RANKL/RANK,thus it could play a ro le in prev ent or prom ote o steo por osis develop -m ent.T his article is a summ ary about the effect of OPG/RANKL/RANK system in oseteo pro sis develop -m ent.
Key words:OPG;RANKL;RA NK
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姚 静等:O PG/RA N K L/RA NK 系统的研究进展。