第十一章生物相容性评价

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1989年国际标准化组织(ISO)成立 “194技术委员会”,专门研究生物材料和 医疗器材生物学评价标准。目前该委员会 已起草发布了20个ISO10993系列标准。
生物相容性评价标准(1989年194技术委员会)





ISO10993.1 医疗器械生物学评价 第1部分:风险管理过程中的评价与试验 ISO10993.2 医疗器械生物学评价 第2部分:动物福利要求 ISO10993.3 医疗器械生物学评价 第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 ISO10993.4 医疗器械生物学评价 第4部分:与血液相互作用试验选择 ISO10993.5 医疗器械生物学评价 第5部分:体外细胞毒性试验 ISO10993.6 医疗器械生物学评价 第6部分:植入后局部反应试验 ISO10993.7 医疗器械生物学评价 第7部分:环氧乙烷灭菌残留量 ISO10993.8 医疗器械生物学评价 第8部分:生物学试验参照样品的选择和定性 ISO10993.9 医疗器械生物学评价 第9部分:潜在降解产物的定性与定量框架 ISO10993.10 医疗器械生物学评价 第10部分:刺激与迟发型超敏反应试验 ISO10993.11 医疗器械生物学评价 第11部分:全身毒性试验 ISO10993.12 医疗器械生物学评价 第12部分:样品制备和参照样品 ISO10993.13 医疗器械生物学评价 第13部分:聚合物医疗器械降解产物的定性与定量 ISO10993.14 医疗器械生物学评价 第14部分:陶瓷降解产物的定性与定量 ISO10993.15 医疗器械生物学评价 第15部分:金属与合金降解产物的定性与定量 ISO10993.16 医疗器械生物学评价 第16部分:降解产物与可溶出物的毒性动力学研究设计 ISO10993.17 医疗器械生物学评价 第17部分:可沥滤物允许限量的确立 ISO10993.18 医疗器械生物学评价 第18部分:材料化学表征 ISO10993.19 医疗器械生物学评价 第19部分:材料物理化学、形态学和表面特性表征 ISO10993.20 医疗器械生物学评价 第20部分:医疗器械免疫毒理学试验原理和方法

二、生物相容性评价 生物材料的特征之一是生物功能性, 即能够对生物体进行诊断、替代和修复; 其二是生物相容性,即不引起生物体组织、 血液等的不良反应。

生物相容性评价和最基本内容之一是 生物安全性,在广义上应包括对材料的物 理性能、化学性能、生物学性能以及临床 应用性能等方面的评价。狭义上则仅指生 物学评价。目前国际标准化组织、欧美、 日本及我国安全性评价主要指狭义的生物 学评价。

生物安全性是指生物医用材料与人体 之间相互作用下,必须对人体无毒性、无 致敏性、无刺激性、无遗传毒性、无致癌 性,对人体组织、血液、免疫等系统无不 良反应。


(一)、组织相容性 组织相容性要求医用材料植入人体后与人体 组织、细胞接触时,不能被组织液所侵蚀,材料 与组织之间应有一种亲合能力,无任何不良反应。 当医用材料植入人体某部位,局部的组织对 异物的反应属于一种机体防御性对答反应,植入 物体周围组织将出现白细胞、淋巴细胞和吞噬细 胞聚集,发生不同程度的急性炎症。


材料:任何用于器械及其部件的合成 或天然的聚合物、金属、合金、陶瓷或其 他无生长物质,包括无生命活性的组织。 生物材料:通常指能直接与生理系统 接触并发生相互作用,能对细胞、组织和 器官进行诊断治疗、替换修复或诱导再生 的一类天然或人工合成的特殊功能材料, 亦称生物医用材料。

生物相容性:国际标准化组织(ISO) 会议解释:生物相容性是指生命体组织对 非活性材料产生反应的一种性能。一般是 指材料与宿主之间的相容性,包括组织相 容性和血液相容性。

第十一章 无菌医疗器械生物相容性评价


(ISO 10993或GB/T16886)

一、定义 医疗器械:依据ISO10993.1定义:制造 商的预期用途是为下列一个或多个特定目 的用于人类的,不论是单独使用还是组合 使用的仪器、设备、器具、机器、用具、 植入物、体外试剂或校准物、软件、材料 或者其他相似或相关物品。

三、标准化工作的发展 为保障医疗器械在临床使用的安全有 效,美国是最早立法的国家, 1976 年美国 国会通过了《医疗器械修正案》,授权食 品与药品管理局( FDA )管理医疗器械, 建立并实行售前审批制度。随后西欧、日 本、加拿大、澳大利亚等政府也相继进行 强制性管理。





1979年美国国家标准局和牙科协会 (ANSI/ADA-1979) 首先发布了“口腔材料生物学 评价标准”。 1982年美国材料试验协会(ASTM) 发布了“医 疗器械的生物学评价项目选择标准” (ASTM F 748-1982)。 1984年国际标准化组织(ISO)颁布了“口腔 材料生物学评价标准”。 1984年加拿大颁布了“生物材料评价试验方法 标准”。 1986年,美国、英国和加拿大的毒理学和生物 学专家制定了“医疗器械的生物学评价指南”。

这些目的是: ——疾病的诊断、预防、监护、治疗或缓解; ——损伤的诊断、监护、治疗、缓解或补偿; ——解剖或生理过程的研究、替代、调节或者支 持; ——支持或维持生命; ——妊娠的控制; ——医疗器械的消毒; ——通过对取自人体的样本进行体外检查的方式 提供医疗信息。



生物降解 在下列情况下应考虑生物降解试验: a) 器械设计成生物可降解的;或 b) 器械预期植入30d以上; c) 材料系统被公认为在人体接触期间可能 会释放毒性物质。




a) 医用材料(聚合物、陶瓷、金属和合金)潜在降解产物; b) “用于制造医疗器械的材料处于生物环境中可能会产生降解产物, 这些降解产物在体内与主体材料可能呈现不同的作用。 c) 降解产物可以不同方式产生,或者是机械作用(两个或多个不同组 件之间的相对运动)、疲劳负荷(导致断裂)、因器械与环境之间相 互作用而从器械中释放出来,或者是它们的综合作用。 d) 机械磨损主要产生颗粒碎片,而沥滤、结构的化学断裂或腐蚀所引 起的物质从表面释出,则可产生自由离子或以有机或无机化合物形式 出现的不同种类的反应产物”。


遗传毒性(包括细菌性基因突变试验、哺乳动物基因畸变 试验和哺乳动物基因突变试验) 方案1: a) 、细菌性基因突变试验(OECD 471) b) 、哺乳动物基因突变试验(OECD 476) c) 、哺乳动物基因畸变试验(OECD 473) 方案2: a) 、细菌性基因突变试验(OECD 471) 和 b) 、哺乳动物基因突变试验(OECD 476),特别是小鼠淋巴 瘤测定集落数和形态鉴定包含着两个终点结果(畸变和基 因突变)。 如方案1体外试验均为阴性,可不必进行动物体内试验。

生物相容性


谢谢!


二、外部接入器械
包括接至下列应用部位的器械: a) 血路,间接:与血路上某一点接触,作为管路向血管系 统输入的器械;如输液器、延长器、转移器、输血器等; b) 组织/骨/牙本质:与组织、骨和牙髓/牙本质系统接触的 器械和材料;如腹腔镜、关节内窥镜、引流系统、牙科水 门汀、牙科充填材料和皮肤钩等; c) 循环血液:接触循环血液的器械;如血管内导管、临时 性起搏器电极、氧合器、体外氧合器管及附件、透析器、 透析管路及附件、血液吸附剂和免疫吸附剂。



(二)、血液相容性 生物医用材料与血液直接接触时,血液与材料之间将 产生一系列生物反应。反应表现为材料表面出现血浆蛋白 被吸附,血小板粘附、聚集、变形,凝血系统、纤溶系统 被激活,最终形成血栓。 通常情况下,材料表面与血液接触的数秒钟内首先被 吸附的是血浆蛋白(白蛋白、r球蛋白、纤维蛋白原等), 接着发生血小板粘附、聚集并被激活,同时一系列凝血因 子相继被激活,参与材料表面的血栓形成,以及免疫成分 的改变、补体的激活等,血管内形成血栓将引起机体致命 性后果。
医疗器械分类


一、表面接触器械
包括与以下部位接触的器械



a) 皮肤:仅接触未受损皮肤表面的器械;如各种类型 的电极、体外假体、固定带、压迫绷带和监测器; b) 粘膜:与粘膜接触的器械;如接触镜、导尿管、阴 道内或消化道器械(胃管、乙状结肠镜、结肠镜、胃 镜)、气管内管、支气管镜、义齿、畸齿矫正器、宫 内避孕器; c) 损伤表面:与伤口或其他损伤体表接触的器械;如 溃疡、烧伤、肉芽组织敷料或愈合器械、创可贴等。




四、按接触时间分类
医疗器械应按以下接触时间进行分类: a) 短期接触(A):一次或多次使用接触时间在24h以内 的器械; b) 长期接触(B):一次、多次或长期使用接触在24h以上 30日以内的器械; c) 持久接触(C):一次、多次或长期使用接触超过30日 的器械。 如果一种材料或器械兼属两种以上时间分类,建议执行较 严的试验要求。对于多次使用的器械,建议考虑潜在的累 计作用,按这些接触的总时间对器械进行归类。
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无菌医疗器械与植入性医疗器械的主要性 能有 物理性能 化学性能 生物性能 电学性能 力学性能 其他性能等



标准指出在下列任一情况下,应考虑对材料或最 终产品重新进行生物学评价: a) 制造产品所用材料来源或技术条件改变时: b) 产品配方、工艺、初级包装或灭菌改变时: c) 储存期内最终产品中的任何变化: d) 产品用途改变时: e) 有迹象表明产品用于人体时会产生不良作用。



器械总体生物学评价应考虑以下方面: 1、生产所用材料; 2、添加剂、加工过程污染物和残留物;(GB/T16886.7) 3、可沥滤物质;(GB/T16886.17) 4、降解产物;(GB/T16886.13、 GB/T16886. 14、GB/T16886.15) 5、其他成分以及它们在最终产品上的相互作用; 6、最终产品的性能与特点。 7、最终产品的物理特性。包括但不限于:多孔性、颗粒大小、形 状和表面形态。 应在进行任何生物学试验之前鉴别材料化学成分并考虑其化学表征 (GB/T16886.18)。如器械物理作用影响生物相容性,应考虑 GB/T16886.19。 对于植入物,风险评价应考虑全身作用外,还应考虑局部作用。




三、植入器械
包括与以下应用部位接触的器械 a) 组织/骨 ① 主要与骨接触的器械:如矫形钉、矫形板、人工关节、 骨假体、骨水泥和骨内器械; ② 主要与组织和组织液接触的器械:如起搏器、药物给入 器械、神经肌肉传感器和刺激器、人工肌腱、乳房植入物、 人工喉、骨膜下植入物和结扎夹; b) 血液:主要与血液接触的器械;如起搏器电极、人工动 静脉瘘管、心脏瓣膜、血管移植物、体内药物释放导管和 心室辅助装置。
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