我国食管癌研究新进展

·专家有约·我国食管癌研究新进展
贾瑞诺1,2　盛漫曦1,2　孔金玉1,2　高社干1,2
1河南科技大学第一附属医院和临床医学院肿瘤医院，洛阳471003；
2河南省肿瘤表观遗传重点实验室，洛阳471003
通信作者：高社干，Email：*****************
【摘要】　我国是世界上食管癌高发区，年发病和病死例数均居首位。

与西方国家大多为腺癌
不同，我国食管癌90%为鳞状细胞癌（ESCC），且具有明显的区域差异性。

肿瘤干细胞、微生态
和表观遗传与食管癌的发生发展密切相关；超声内镜（EUS）、PET-CT和MRI的应用，有利于
食管癌准确分期；新辅助或根治性同步放疗化疗、微创治疗、光动力（PDT）等先进技术的开展，
提高了患者生存率和生活质量；免疫治疗在晚期食管癌的应用取得了显著的成效。

【关键词】　食管肿瘤；肿瘤分期；腔内超声检查；综述
食管癌是我国高发且预后较差的恶性肿瘤，随着在高发区早诊早治的推行，我国食管癌诊治取得了明显的成效，但5年生存率仍不足30%［1］。

根据最新发布的中国恶性肿瘤流行病情况分析，食管癌是我国第六大常见肿瘤，年发病数达25万例，同时也是我国第四大致死性肿瘤，每年约19 万例患者死于食管癌［2］。

由于我国食管癌大约90%为食管鳞癌（esophageal squamous carcinoma，ESCC），西方国家则80%为食管腺癌（esophageal adenocarcinoma，EAC），故国际指南如NCCN （national comprehensive cancer network）等，尚不能满足国内食管癌患者的诊疗需要，中国需要自己的研究数据为临床应用做出指引。

本文中侧重于介绍食管癌中国研究相关进展。

病因学研究
一、食管癌与肿瘤干细胞
肿瘤干细胞（cancer stem cells, CSCs）被认为是人类恶性肿瘤的发生发展、复发转移以及治疗抵抗的重要根源［3］。

在人类几乎所有类型的恶性肿瘤中都发现CSCs的存在，包括ESCC。

由于ESCC 在疾病的早期阶段缺乏明显的症状，故大于50%的患者在诊断时已属于中晚期［4］，且对放化疗的敏感度较低。

因此，CSCs是目前ESCC研究热点之一［5］。

从ESCC细胞系和组织中鉴别和分离CSCs，主要根据以下3个主要特征：①无限增殖能力；
②自我更新能力；③强烈的肿瘤发生［6］。

Yang 等［5］确定了亮氨酸拉链和亮氨酸拉链EF-hand结构域跨膜蛋白1（leucine zipper/EF-hand- containing transmembrane protein 1，LETM1）作为CSCs的标志物，并根据LETM1的蛋白表达预测ESCC预后不良；Liu等［7］报道Cripto-1可以作为CSCs的功能标志物，并可用来预测ESCC患者的预后；另外，醛脱氢酶的荧光底物aldefluoru已被用于分离CSCs。

有学者介绍了用附着细胞荧光法检测ESCC细胞系中CSCs的方法，同时证明了一种新的方法培养CSCs细胞球，而不需要在培养基中使用生长因子作为补充剂。

乙醛脱氢酶1（aldehyde dehydrogenase1, ALDH-1）作为可切除ESCC患者肿瘤的干细胞标志物，其表达可预测术前化疗的反应或耐受性［8］。

然而， CSCs和非CSCs之间的相互作用是非常复杂的。

抗辐射性已被确定为CSCs的一个主要特征［8］。

与常见的癌细胞一样，CSCs需要端粒酶来增殖［8］。

Zhang等［9］利用一种携带凋亡性肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体和E1A基因（Ad/ TRAIL-E1）的
DOI:10.19450/ki.jcrh.2021.01.002
收稿日期　2020-12-24 本文编辑　高宏　赵羽翎
端粒酶特异性溶瘤腺病毒载体，杀死两对亲代和辐射抵抗性ESCC细胞系（Seg-1、Seg-1R、TE-2和TE-2R）。

结果表明，辐射抵抗性ESCC细胞株Seg-1R和TE-2R表达更多的干细胞标志物。

Zhang等［9］发现在有转移的ESCC患者中，胎盘生长因子（placental growth factor，PLGF）和基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP9）的表达水平显著高于无转移的患者，并且PLGF和MMP9的表达水平之间存在强相关性。

由此推测PLGF可能通过激活MMP9来驱动ESCC的干细胞。

本文作者发现鳞状细胞扩增基因1（gene amplified in squamous cell carcinoma 1，GASC1）在低分化的ESCC细胞和组织中表达增加，高水平GASC1的ESCC患者的生存率明显较差；ALDH+ESCC细胞中GASC1的表达显著高于ALDH−细胞，GASC1敲减后ESCC细胞“干性”显著降低。

体内外研究显示GASC1通过NOTCH1启动子去甲基化促进ESCC细胞的“干性”［10-11］。

二、食管癌与微生态
1.病毒：许多病毒可能参与了ESCC的发病机制，如人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）、单纯疱疹病毒、巨细胞病毒和EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）［12- 15］。

HPV是第一个被发现与ESCC发病相关的病毒。

1990年，在中国食管癌高发区进行的一项研究表明，HPV与食管癌的发生有关，组织学分析和原位DNA杂交证实了这一点［16］。

随后，一些研究印证了这一观点，但HPV作为始发因素的证据尚待确立［15-19］。

此外，HPV感染相关食管黏膜和ESCC发生的分子机制尚不清楚。

然而，在ESCC低发地区，如意大利，在ESCC组织中无法检测到HPV，表明在ESCC低发病率地区，HPV对食管上皮癌的发生不是至关重要的。

HPV感染可能是ESCC发病的促进因素，而不是始发因素［12］。

2.细菌：自从发现幽门螺杆菌在胃腺癌中具有致病作用以来，已经报道了多种特定细菌与癌症之间的关系［20］，包括伤寒沙门菌与胆囊癌［21］、牛链球菌与结肠癌［22］、肺炎衣原体与肺癌［23］，痤疮丙酸杆菌与前列腺癌［24］，大肠埃希菌与结肠癌［25］等。

微生物对食管癌发生发展的潜在作用正在成为关注热点。

据报道，链球菌、普雷沃特菌和韦氏菌是食管标本中的常见菌属［26-27］。

Huang等［28］将食道菌群分为两个亚型：链球菌为主的Ⅰ型菌群，主要与正常食道有关；Ⅱ型菌群，革兰阴性厌氧菌为
主，与巴雷特食管（Barrett esophagus，BE）和食管炎有关。

上消化道微生物群与食管鳞状上皮不典型增生（ESCC的先兆病变）之间的显著关联也被报道［29-30］。

我们团队首次报道了牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis, Pg）与食管癌之间的密切关系［31］。

口腔微生物群中富含革兰阴性厌氧菌，可引起慢性牙周炎、牙齿脱落等严重后果。

其中，Pg是一种重要的口腔致病菌，可侵入上皮细胞，干扰宿主免疫应答和细胞周期机制［32-34］。

流行病学研究表明，牙周病和牙齿脱落与食管癌、口腔癌、胃癌和胰腺癌等多种癌症密切相关，甚至可能与生存率有关［34-38］。

Pg介导的免疫逃避、凋亡抑制、致癌物转化、MMP-9诱导和口腔微生物群失调都被认为是口腔鳞状细胞癌的促肿瘤机制［34,39］。

免疫组织化学检测显示，61%的癌组织和12%的癌旁组织中Pg（+），而正常食管黏膜中未检出。

此外，还观察到一种唯一由Pg分泌的催化性内蛋白酶赖氨酸特异性牙龈蛋白酶和牙龈Pg的分布相似［31］。

此外，统计相关分析显示Pg感染与ESCC多种临床病理特征［包括分化状况、转移和总生存率（overall surival，OS）］呈正相关。

随后的研究显示Pg在细胞内通过转化生长因子β1（transforming growth factor beta， TGF-β1）、果蝇Mad分子增强了ESCC细胞的增殖、迁移、侵袭和转移能力［40］。

Pg通过糖蛋白A为主的重复序列Toll样受体（Toll-like receptors, TLR）表达上调，增加TGFβ1的分泌和生物活性。

Pg基于其激活效应分子的牙龈标志基因，可以有效地将ESCC患者分为低危组和高危组［41］。

ESCC患者血清中IgG和 IgA水平明显高于非ESCC患者，且此类患者预后较差，尤其是早期或淋巴结转移阴性患者，IgG和IgA均高的ESCC 患者预后最差。

因此，推测Pg可作为ESCC诊断和预后的潜在血清标志物。

为探讨Pg感染与ESCC发生发展之间的分子机制，我们建立了感染倍数为10的KYSE-30和KYSE-150食管癌细胞系模型。

结果表明，Pg 感染可显著增强ESCC的增殖、侵袭和迁移能力。

此外，高通量测序结果显示微核糖核酸194（microRNA-194，miR-194）在感染细胞中的表达显著高于对照细胞，实时荧光定量PCR（real-time fluorescence quantitative PCR， qRT-PCR）监测进一步证实了这一点。

miR-194的抑制或过度表达对KYSE-30和KYSE-150细胞的迁移和侵袭有显著
影响［42］。

病原体能够劫持免疫防御机制，从而为感染部位产生的过度突变的恶性细胞创造一个耐受环境。

我们团队利用3种不同的临床前小鼠模型进行联合治疗，发现感染Pg的小鼠对抗肿瘤治疗具有很强的抵抗力［43］。

这可能是通过在微环境中产生T细胞介导的反应和免疫记忆的形成来实现的。

在ESCC患者中，B7-H4和组蛋白赖氨酸脱甲基酶5B （histone lysine demethylase 5B， KDM5B）的共同表达与Pg负荷的相关性比单独表达任一分子更为显著。

这些结果突出了牙龈卟啉菌逃避免疫的独特能力，并确定了其可用于治疗ESCC的潜在靶点。

三、食管癌与表观遗传学
表观遗传由一系列异质性和遗传性的变化组成，这些变化从细胞一代传递到另一代，影响染色质的组织和转录基因的调节，而不改变DNA序列［44］。

虽然某些基因突变对恶性表型有重要影响，但肿瘤异质性超出了体细胞突变，通常可以通过表观遗传变化来解释。

因此，表观基因组在肿瘤转化和进展过程中具有重要作用［45］。

目前已知的主要表观遗传机制包括组蛋白乙酰化、磷酸化、甲基化和泛素化，影响染色体稳定性和基因表达［46-50］。

组蛋白赖氨酸脱甲基酶（histone lysine demethylases, KDMs）与ESCC相关性研究较为突出。

KDMs是一个大而多样的酶家族，被认为是CSCs维持过程中最为重要的组蛋白修饰类型［51］，其中组蛋白赖氨酸脱甲基酶4（histone lysine demethylase 4，KDM4）亚家族（KDM4A-D）通过对组蛋白 3 赖氨酸 9二甲基/三甲基（histone 3 lysine 9 methylation 2/3, H3K9me2/3）或组蛋白 3 赖氨酸 36三甲基（histone 3 lysine 36 methylation 3, H3K36me3）进行脱甲基而影响ESCC的恶性转化［11,52］。

KDM4C最初是在ESCC细胞系中扩增的基因，又称鳞状细胞扩增基因1，如前所述，其通过靶向多个关键转录因子而参与ESCC肿瘤干细胞的维持。

随着越来越多的证据表明KDMs与各种疾病状态相关，它们已成为开发抗肿瘤新药极具潜力的靶点［53-54］。

许多研究小组努力寻找KDMs抑制剂，获得了几种类型的抑制剂已经得到鉴定［55-58］。

DNA甲基化异常是在食管癌研究最多的表观遗传机制,异常的DNA甲基化主要干扰基因启动子区域以诱导其下调;DNA甲基化与肿瘤抑制基因沉默相关，而启动子低甲基化导致癌基因过度表达和整体基因组不稳定性［48-49,59］。

具体来说，
CDKN2A、MGMT、APC、RUNX3、TIMP-3和CRBP1高甲基化在ESCC中经常被报道,其中一些甲基化的肿瘤抑制基因在BE向EAC或不典型增生向ESCC的进展过程中表达丢失［49,60-63］。

诊疗进展
食管癌的治疗从准确的组织诊断和临床分期开始。

筛查和监测计划以及内窥镜技术的进步使得早期食管癌患者的诊断率提高。

内镜下黏膜切除术分期是诊断T1a癌的关键，也是排除癌前病变的关键。

食管切除术是局部晚期可切除食管癌治疗的重要组成部分。

食管癌的多学科协作模式已经成为国内诊疗共识。

一、诊断
食管癌常用影像检查方法包括内镜超声、计算机断层扫描（computed tomography，CT）、18F-氟脱氧葡萄糖PET-CT（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography/CT，18F-FDG PET-CT）和MRI。

内镜超声（endoscopic ultrasound，EUS）有助于判断肿瘤深度和淋巴结状态的分期，对早期疾病评估有重要价值。

CT和PET-CT进一步提供了有关淋巴结和转移分期有价值的信息。

MRI显示ESCC的能力正在不断提高，并在常规检查中增加了局部状态的信息。

二、内镜超声
在TNM系统中，T分期取决于肿瘤浸润的深度。

EUS是食管鳞状细胞癌治疗前诊断和分期的一项备受推崇的技术，因为它能够用内镜超声换能器（7.5～12.0 MHz）区分食管壁的各层［64］。

T分期的准确性因分期而异。

一项对49项研究的荟萃分析表明，EUS在晚期疾病中T分期的准确率高于早期疾病，T4和T1的敏感度分别为92%和82%［65］。

进一步的研究表明，EUS在早期疾病的分型方面效果较好。

Thosani等［65］对19项研究进行了荟萃分析，确定EUS对T1a的敏感度和特异度分别为85%和87%，对T1b的敏感度和特异度分别为86%和86%［66］。

最近，有报道称黏膜下盐水注射联合EUS 在T1b分期方面比单纯EUS更好（敏感度和特异度分别为86.7%和60%）［67］。

在黏膜下层灌入生理盐水后，肿瘤病灶与黏膜下层回声差异增强，更容易识别病灶及周围正常组织。

然而，很少有研究关注其亚分期，尤其是晚期，以区分可切除期（T4a）和不可切除期（T4b）。

关于N分期，EUS在淋巴结阳性患者中的准确率高达84%，但考虑到淋巴结阴性的患者准确率仅为69%。

在临床实践中，由于某些邻近淋巴结可能超出其检测范围，EUS在检测淋巴结状态方面存在局限性。

在49项研究的荟萃分析中，Puli等［68］比较了EUS单独和EUS引导下的细针抽吸，发现后者（敏感度和特异度分别为96.7%和95.5%）优于单独使用EUS（敏感度和特异度分别为84.7%和
84.6%）。

三、影像表现
1. PET-CT：PET-CT已越来越多地用于ESCC 的分期，但它不适用于肿瘤深度（T分期），其评估淋巴结状态的准确性差异很大。

由于PET-CT能够区分正常组织和恶性肿瘤，被认为是检测未知转移疾病的最重要方法（M分期）［69］。

这是由于其在肿瘤中葡萄糖转运增强而能够区分生理正常组织和恶性肿瘤。

早期在ESCC患者分期中使用PET 可以指导制定治疗策略，并在高达20%的患者中发现转移。

ESCC转移扩散可以发生在意想不到的位置，全身PET-CT可以检测到这些转移［70-71］。

在一项荟萃分析中，PET-CT诊断远处转移病灶的敏感度为67%，特异度为97%［72］。

一项涉及496例ESCC患者的多中心研究报道，PET-CT分期是提高食管癌切除术患者生存率的重要手段和独立因素［73］。

2. MRI：除了PET-CT扫描，具有弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）功能特征的MRI是另一种先进的成像技术，它具有克服传统ESCC分期方法局限性的潜力。

MRI对于食管癌诊断，通常被认为在技术上存在挑战，因为器官运动和血流会造成伪影［74］。

然而，MRI在食管癌诊断中的作用可能会随着技术的改进而扩大，使食管的显示更加清晰。

Heethuis等［75-76］认为，通过MRI 指导ESCC患者治疗方案选择，由T2加权和DWI 序列组成的MRI方案在未来的临床实践中将是有效的。

随着技术的进步，结合T2加权和DWI扫描，MRI对ESCC T分期的检出率为：T1为33%、T2为58%、T3为96%、T4为100%。

最近的研究表明，高分辨率MRI用于T分期的准确度（81%）可以达到标准EUS的准确度（81%～92%）［77-78］。

一项关于淋巴结分期的前瞻性研究结果显示，T2加权MRI结合DWI的敏感度为77.8%，特异性为55.6%［74］。

此外，最近一项对49例患者进行PET 和全身MRI的前瞻性研究发现，全身MRI和PET
在T分期（准确度分别为98%、94%）和N分期（准确度分别为67%、59%）方面具有相似的准确性，甚至对转移性病灶也有相同的准确度［79］。

治 疗
由于食管切除术具有较大的创伤，可能会影响患者生活质量。

因此，对其进行微创治疗是值得期待的。

内镜下切除术（endoscopic resection，ER）是早期食管癌的一种微创治疗方法［80］。

最近的一项Ⅱ期临床试验表明，ER和同步放化疗联合治疗cT1bN0 ESCC疗效良好［81］。

光动力治疗（photodynamic therapy, PDT）是一种新兴的微创治疗［82-83］。

就长期预后而言，根治性食管癌切除术或根治同步放化疗（definitive concurrent chemotherapy, DCRT）对临床局部进展期ESCC 患者均可选择。

对于局部晚期可切除肿瘤，多学科治疗策略（multidisciplinary team，MDT）已经基本确立［84-85］，新辅助同步放化疗（neoadjuvant concurrent chemotherapy，NCRT）后进行手术是标准治疗，但正在面临DCRT的挑战［86-89］。

一、早期食管癌
1.经内镜黏膜下切除（endoscopic submucosal dissection，ESD）与内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）：ER是一种微创治疗早期食管癌的方法。

ER的适应证是根据淋巴结转移的风险来决定的。

淋巴结转移很少发生于原位癌或局限于黏膜固有层的肿瘤，ESD可以治愈这些肿瘤［90］。

侵犯黏膜肌层和黏膜下层（肌层黏膜以下<200 μm）的ESCC患者的淋巴结转移发生率分别为9.3%和19.6%，这些病变被认为是ESD的相对适应证［91］。

Minashi等［92］报道了日本临床肿瘤组（JCOG）0508试验的结果，该试验是一项多机构、单臂Ⅱ期研究，旨在评估ER和CRT联合治疗cT1b N0M0 ESCC患者的有效性和安全性。

该研究招募了肿瘤最大径不超过5 cm，直径小于管腔周长3/4的cT1b N0M0 ESCCs患者，根据病理结果分为3组：A组包括切缘阴性且无血管侵犯的pT1a 患者74例；B组包括切缘阴性或pT1a有血管侵犯的患者87例；C组包括切缘阳性的pT1b患者15例。

A组患者在没有任何其他治疗的情况下进行随访；B组患者接受预防性CRT，放疗包括局部淋巴结，化疗方案为氟尿嘧啶+顺铂（PF）；C组患者
接受50.4 Gy/28分割的DCRT。

结果显示B组患者的3年总生存率（主要终点）为90.7%［90%CI：84.0～94.7］，表明ER联合CRT治疗cT1b N0M0的ESCC患者是有效的。

2. PDT：这是对食管癌综合治疗后局部复发有益的选择［82］。

最近的一项旨在评价第二代光敏剂他拉泊芬钠用于CRT术后局部复发的，安全性和有效性的多中心非随机化Ⅱ期临床研究，主要终点是患者局部完全缓解（local complete remission, L-CR）［93］。

次要终点为L-CR、局部无进展生存期（local progression free survival, L-PFS）、无进展生存期（progression free survival, PFS）、OS、每个病灶的L-CR（病变L-CR）和确诊的L-CR。

23例25个病灶的患者行PDT后进行L-CR评估，每例患者的L-CR率为88.5%（95%CI：69.8%～97.6%）。

未观察到皮肤光毒性，也未观察到与PDT相关的3级或更严重的非血液毒性。

说明用他拉泊芬钠和半导体激光行PDT是治疗食管癌CRT或RT后局部失败患者安全、有效的补救治疗方法。

二、局部晚期食管癌
1.新辅助治疗：新辅助治疗是指在实施局部治疗（手术或放疗）前所做的一系列治疗，其目的是使肿瘤缩小、降低病理分期、杀灭微转移病灶、提高手术切除率及延长患者生存期。

食管癌的新辅助治疗主要包括新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）、新辅助放疗（neoadjuvant radiation, NAT）和 NCRT ,其中NCRT的治疗模式已达成共识。

有关食管癌术前行NAC的研究大多数来自欧美国家，并且大多数样本为腺癌患者［94］。

英国医学研究协会（MRC）开展的MRC OE02研究入组802例食管癌，其中鳞癌（31%）、腺癌（66%）、未分类癌（3%），随机将患者分两组，术前化疗组401例，单纯手术组401 例，2个周期氟尿嘧啶（1 000 mg·m-2·d-1，持续输注4 d）联合顺铂（80 mg·m-2·d-1，d1］，21 d为1个周期，2个周期化疗后手术，术后随访。

与单纯手术组比较，化疗组术后肿瘤完整切除率明显提高（分别为60%、56%，P<0.01）；总体生活质量也显著高于单纯手术组（P=0.004），术后病死率及非致命性并发症发生率无差异；术前化疗组患者较单纯手术组患者的中位生存期明显延长，分别为16.8个月和13.3个月（P=0.004）；化疗组的总生存率也高于单纯手术组，该研究证实了新辅助化疗对食管癌治疗的优越
性［95］。

来自中国的一项比较NAT与NAC治疗食管癌的临床疗效Meta分析，纳入3个符合条件的随机对照试验共375例患者（189例NAT、186例NAC），结果显示，与NAC组相比，NAT组R0（病理证实切缘无癌细胞）切除率和病理完全应答率（pathological complete response, pCR）明显增加，但3年和5年无进展生存率或3年和5年总生存率两组没有显著差异，说明新辅助化疗加放疗可提高R0切除率和pCR率，但对生存率无明显影响［96-97］。

一项小样本回顾性研究对比了NAC或序贯放疗（化疗无反应后序贯给予放疗）与NCRT的疗效，结果显示与NCRT相比，NAC或序贯放疗具有相同的生存率，但术后并发症发生率较低。

据此推测在未来这可能是适合中国ESCC的一个选择［97］。

总体而言，NAC完全反应率并不高，一些分子标志物将有助于筛选受益人群，本文作者发现组蛋白去甲基化酶GASC1对ESCC新辅助化疗有一定的预测作用［52］。

目前对于局部非早期进展期ESCC，NCRT是国内外标准治疗方法［98］。

我国学者付建华等报道一项随机对照研究，比较了NCRT加手术与单纯手术治疗局部晚期ESCC患者的生存率和安全性。

该研究共入组451例临床分期为T1～4N1M0或T4N0M0的胸段ESCC患者，随机分为NCRT加手术组（CRT组， 224例）和单纯手术组（S组， 227例）。

CRT组患者在第1天和第8天静脉注射长春瑞滨25 mg/m2，第1天静脉注射顺铂75 mg/m2，或每3周为1个周期，在第1～4天静脉注射25 mg/m2，共2个周期，每周5 d，共有40.0 Gy的放射剂量，分为20次，2.0 Gy/次。

在这两组中，患者都接受了食管根治术。

结果显示CRT组病理完全缓解率为43.2%。

CRT组与S组相比，R0切除率更高（98.4%比91.2%，P=0.002）、中位总生存时间（100.1个月比 66.5个月，P=0.025）、无病生存期延长（100.1个月比41.7个月，P<0.001），不良事件发生率无明显差异。

这证明在局部晚期ESCC患者中，NCRT 加手术比单纯手术治疗提高了生存率，不良事件可接受且可控制［89］。

Chen等［99］探讨了新辅助同步放化疗不同化疗方案的效果，结果显示紫杉醇+氟尿嘧啶方案与标准顺铂+氟尿嘧啶方案相比，在局部晚期ESCC的NCRT中OS没有明显延长。

2.根治性同步放化疗与根治性手术：DCRT是采用放疗和化疗同时进行、以临床治愈为目的治疗
方法。

对于局部晚期，特别是不可切除的cT4b，广泛的淋巴结转移或不适合手术的患者，DCRT带来明显生存获益。

但对于可切除局部进展期ESCC 患者，DCRT对比根治性手术一直存在争议。

一项回顾性研究采用倾向评分匹配的方法调查了DCRT对比NCRT+手术，结果示NCRT+手术的中位OS和无疾病生存期（disease free survival，DFS）分别为3.1年和1.8年，而DCRT为2.3年和1.0年。

手术改善OS（危险比，0.57；95%CI：0.34～0.97；P=0.039）和DFS（危险比，0.51；95%CI：0.32～0.83；P=0.007）相关的独立因素，提示ESCC术后放疗可减少局部复发，增加DFS 和OS，外科手术仍然是局部晚期ESCC治疗的一个重要组成部分［100］。

Chen等［101］的研究得出了类似的结论。

但Teoh等［102］的一项随机对照研究显示，根治性同步放化疗在PFS、OS等方面与根治性手术无明显差异，在分期较晚、淋巴结阳性的患者，根治性同步放化疗的患者5年生存率甚至略优于根治性手术。

我们中心的一项随机对照开放临床研究，探讨了卡培他滨或联合奥沙利铂（XELOX 方案）对比氟尿嘧啶加顺铂（PF方案），在局部进展期ESCC根治性同步放化疗中的疗效和安全性，共入组249例患者，中期分析显示单药卡培他滨或卡培他滨联合奥沙利铂方案在近期疗效、PFS 及OS方面均与PF方案无差异，并且在安全性方面明显优于PF ［103］。

三、晚期或复发食管癌
对于晚期及复发食管癌，系统性治疗包括化疗、小分子靶向药物治疗、免疫治疗及中医药治疗。

化疗的有效率较低，以紫杉醇、氟尿嘧啶及铂类为主要选择。

靶向治疗进展缓慢，免疫治疗正在开启食管癌系统治疗新时代。

程序性死亡分子1（programmed death-1，PD-1），是近年来发现的一种负性共刺激分子。

PD-L1和PD-L2是PD-1的配体，可与PD-1特异性结合。

PD-1与PD-L1之间的相互作用可以抑制T细胞迁移、增殖和分泌细胞毒性介质，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。

PD-1抑制剂及PD-L1抑制剂是当前备受瞩目的新一类肿瘤免疫治疗药物，通过阻断PD-1与PD-L1的相互作用，恢复T淋巴细胞抗肿瘤活性，增强免疫应答，减少肿瘤细胞的增殖及转移［104-105］。

帕博利珠单抗（pembrolizumab）是最早进入临床研发的PD-1抑制剂，也是目前获批适应证最
广的PD-1抑制剂［106］。

KEYNOTE-028是一项评估Pembrolizumab治疗PD-L1阳性进展期实体肿瘤患者疗效的多队列Ⅰb期临床研究，其中的食管癌队列纳入了23例标准治疗失败的PD-L1表达阳性（PD-L1表达水平＞1%）的食管癌及食管胃结合部癌（esophageal cancer and gastroesophageal cancer，EC/GEJ）患者。

随访结果显示：客观反应率（objective response rate，ORR）为30%（95% CI：13%～53%）；中位无进展生存期（median progression-free survival， mPFS）及中位总生存期（median overall survival，mOS）分别为1.8个月和7.0个月；中位缓解持续时间（median duration of response，mDOR）为15个月［107］。

KEYNOTE-180是Pembrolizumab对比单药化疗三线治疗晚期食管癌的大型、Ⅱ期随机对照研究（NCT0259687），在2018年的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）上报告了结果，入组患者121例，均为既往接受≥2线治疗后进展，亚洲患者占32%，ESCC占52%，PD-L1阳性占48%，中位随访时间5.8个月。

研究总体ORR为10%（95%CI：5%～17%）；在ESCC与EAC患者中 ORR 分别为14%和5%；PD-L1阳性患者与PD-L1阴性患者中ORR分别为14%和6%；总体mPFS为2个月（95%CI：1.9～2.1），ESCC与EAC人群中mPFS分别为2.1个月和1.9个月；总体mOS为5.8个月（95%CI：4.5～7.2）；28%的患者达到了1年生存。

研究证实Pembrolizumab 在食管癌患者中的抗肿瘤作用与PD-L1状态无关［108］。

纳武利尤单抗（nivolumab）是另一个代表性的PD-1单抗。

ATTRACTION-01是一项评估纳武利尤单抗用于经氟尿嘧啶类、铂类、紫杉类药物治疗失败或不可耐受的晚期ESCC患者的疗效和安全性的单臂Ⅱ期临床研究［109］。

结果显示：在64例评估的患者中，ORR为17.2%，其中3例获得完全缓解（complete remission，CR），8例部分缓解（partial remission，PR），mPFS和mOS分别为1.51个月和10.78个月。

获得CR或PR的患者疗效持续久，mDOR为11.17个月，45.3%的患者达到了1年生存，17.2%的患者达到了2年生存。

安全性方面，治疗相关任意级别及3～5级不良事件发生率分别为60%和17%。

这项研究表明Nivolumab 单药在日本食管癌患者中有效且安全性好，患者可耐受［110］。