新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现

NN NN
HH NN
S
NH2
AH15475
雷尼替丁的发现
➢ 选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪 唑环的碱性
➢ 终于得到了成功
N S
HN
H N
NH
N
西咪替丁
N O
H N
NH
S
雷尼替丁
NO2
雷尼替丁的发现
➢ 为什么用呋喃环作母体？
➢ 估计与主研人员的个人经验有关
博士工作为呋喃衍生物的研究
O
AcO
O OH
OH
O
O
O
AcO HO
紫杉醇
OCOC6H5
紫杉醇Taxol
紫杉特尔Taxotere （抗肿瘤药）
H ON
O
OH O
O
HO
O OH
O AcO HO OCOC6H5
紫杉特尔
天然生物活性物质作为先导物
N
O
南美洲古柯 Erythroxylum coca Lam
叶
可卡因 Cocaine
O
O
H
O
N
. HCl
苯海拉明
H1和H2受体
➢ 人们猜想： 存在组胺受体的两个亚型
➢ H2受体 可能在胃壁细胞存在
与胃酸分泌有关
H N
N
NH2
开始研究H2受体拮抗剂
➢ 1964年，以药物学家Black博 士为首的研究小组，开始 H2 受体拮抗剂的研究工作
➢ 要得到抑制胃酸分泌的药物 抗胃溃疡
组胺的结构改造
第四章 新药设计与开发的 基本途径和方法
内容
➢ 引言 Introduction
➢ 先导化合物的发现 Lead discovery
➢ 先导化合物的优化 Lead optimization
Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物 6. 组合化学的方法产生先导物 7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 8. 反义核苷酸 9. 幸运及筛选发现的先导物
S
C l
N
N 氯 丙 嗪 C h lo rp ro m a z in e
S
N N
异 丙 嗪 P ro m e th a z in e
Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物 6. 组合化学的方法产生先导物 7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 8. 反义核苷酸 9. 幸运及筛选发现的先导物
基于临床副作用观察产生的先导 物
➢ 药物对机体有多种药理作用 –用于治疗的称治疗作用 –其他的作用通常称为毒副作用
➢ 在某些情况下，一药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作 用。 –可从已知药物的毒副作用出发找到新药 –或将毒副作用与治疗作用分开而获得新药
➢ 例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物， 是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发 展而来的。
➢ 建立动物筛选模型－麻醉兔灌胃 ➢ 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结
构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化
发现
➢ 组胺的作用 在20世纪40年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节
H N
N
NH2
抗组胺药物
➢ 有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病
(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂) ➢ 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用
派杰 （西咪替丁研究负责人）
西咪替丁在治疗上的成功
➢ 改变 传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法 ➢ 胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命
西咪替丁在商业上的成功
➢ 上市时 20美元100粒 ➢ 药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物
1988年的诺贝尔生理医学奖
诺贝尔奖摘录
➢ However, the research work carried out by Black, Elion and Hitchings has had a more fundamental significance. While drug development had earlier mainly been built on chemical modification of natural products, they introduced a more rational approach based on the understanding of basic biochemical and physiological processes.
➢ 疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低。
青蒿 青蒿素
屠呦呦获2011年拉斯克奖 获奖理由是发现青蒿素
➢ 2011年拉斯克奖日前揭晓，中国科学家 屠呦呦获得其中的临床医学奖。
➢ 获奖理由是“因为发现青蒿素——一种 用于治疗疟疾的药物，挽救了全球特别 是发展中国家的数百万人的生命。”
天然生物活性物质作为先导物
N
N
O
O
CH2CH2CH2CH3
羟 布 宗 O xyp h en b u tazon e （抗炎药）
N
N
O
O
C H 2C H 2C H C H 3
OH 促尿酸排泄
N
N
O
O
C H 2C H 2S
O
磺 吡 酮 Sulfinpyrazone （抗痛风药）
Lead discovery
天然生物活性物质作为先导物
➢ 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物
天然生物活性物质作为先导物
➢ 从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，为新型结构 的倍半萜过氧化物，
➢ 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。口服活性低，溶解 小，复发率高。
➢ 后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青 蒿素琥珀酸酯，
➢ 发现Nα-胍基组胺有抗H2受体作用 ➢ 证实了设想
第一个H2受体拮抗剂
H
H
N
N
N
S N H
➢ 侧链增长为四碳原子 ➢ 链端换为碱性较弱的甲基硫脲，得到咪丁硫脲
拮抗作用较Nα-胍基组胺强100倍，且选择性好 口服无效
动态构效分析方法
R
HN
++
N
H
C a tio n
R H+
H+
R
N
HN
N H [1 ,4 ] is o m e r
➢ 从组胺的结构改造出发 因H1受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作用
H N
不变部分
N
改变部分
NH2
假想的H2受体拮抗剂
组胺
H N
N
+ NH3
H N
N
+ NH3
H
额外功能基
N
N
+ NH3
激活受体
H N
N
+ NH3
受体结合点
拮抗受体
发现微弱作用的拮抗剂
HN N
NH
N H
NH2
➢ 四年研究200多个组胺衍生物
S
N
S
O
NH2
O
H
N
O
S
N
HN
O
四原子链 脒脲基团
5－羟色胺受体激动剂
脑内5-HT水平降
HO
低会引起偏头痛
变换结构以提高对
5-HT1受体选择性
R
激动活性
5-HT1激动剂舒马普 H3CNHSO2CH2 坦（Sumatriptan） 用于治疗偏头痛
CH2CH2NH2 N H
CH2CH2NR1R2 N H
1966
咪丁硫脲 B urim am ide
第一个先导化合物 甲 硫 咪 脲 M etiam ide
1968
1970
1972
1974
1976
1978
西 咪 替 丁 I 期临床 C im etidine
英国上市 美国上市
项目负责人的感受
“最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完 成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你 提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”
基于生物转化发现先导物
➢ 药物通过体内代谢过程， 可能被活化，也可能被 失活，甚至转化成有毒 的化合物。
➢ 采用这类先导物，得到 优秀的药物的可能性较 大，甚至直接得到比原 来药物更好的药物。
例 如 ， 抗 抑 郁 药 丙 咪 嗪 和 阿 米 替 林 的 代 谢 物 去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原 药强，且有副作用小、生效快的优点。
以生物化学为基础发现先导物
➢ 以生物大分子或复合物为靶点 酶：酶抑制剂 受体：激动剂、拮抗剂 离子通道：阻断剂、开放剂 核酸：反义药物
➢ 从内源性活性物质；酶反应过程（底物、过渡态、 产物）；与受体作用过程（配体、激动剂、拮抗 剂）；生化级联反应过程等出发
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
➢ 选定靶点－组胺H2受体，胃壁细胞中存在刺激胃 酸分泌的组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物，得到拮抗H2 受体的抗胃溃疡新药
受体胃壁细胞中存在刺激胃酸分泌的组胺h受体确立研发目标抑制胃酸分泌药物得到拮抗h受体的抗胃溃疡新药建立动物筛选模型麻醉兔灌胃受体天然激动剂组胺入手以其为先导结构保留咪唑环改变侧链开始优化修复替代衰老损伤器官成为医学界的重点研究领域再生医学研究和应用成为治疗许多传统医学难以解决的重大疾病如白血病帕金森氏症的新希望
CH2CH2N(CH3)2
N H
Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物 6. 组合化学的方法产生先导物 7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 8. 反义核苷酸 9. 幸运及筛选发现的先导物
OH
HO
O
喜树 Camptotheca acuminata
果实、叶
N
O
N
O
羟基喜树碱: 水溶性较差，毒性大
羟基喜树碱
N(CH3)2
OH
Hydroxycamptothecin HO
O
托泊替康（抗肿瘤药） Topotecan
N
O
N
O
托泊替康
天然生物活性物质作为先导物
红豆杉Taxus
根、枝叶以及树皮
H N
侧链与咪丁硫脲相同
HH
NN
O
S
S
AH18166
其它H2受体拮抗剂
NH2
NS
N
N
H2N
S
NH2
S OONH2
法莫替丁 Famotidine
H
NN
S
N
O N
S
HN O
尼扎替丁 Nizatidine
H2受体拮抗剂的构效关系
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
N
O
N
N
H 2N
S
NH2
N
N
S
芳环部分
H
H
N
N
S
O N
O NH2
N
丙 米 嗪 R = -C H 3 去 甲 丙 米 嗪 R = -H
NR
阿 米 替 林 R = -C H 3 去 甲 阿 米 替 林 R = -H
NR
保泰松的代谢活化
OH
N
N
O
O
C H 2C H 2C H 2C H 3
保 泰 松 P h e n y lb u ta z o n e（抗炎药）
N [1 ,5 ] is o m e r
咪丁硫脲的构效分析
➢ 组胺
[1，4]互变异构体（近80%）
H N
阳离子只占少部分（约3%）
N
➢ 咪丁硫脲
阳离子(分子数为40%)
H N
[1，4]互变异构体最少
N
• 两者占优势的质点各不相同
NH2
S NN HH
研究方向
➢ 假设： 如果拮抗剂的优势质点 与组胺的相同，则拮抗 作用可能增强 [1，4]互变异构体为组胺的优势质点
➢ 明确研究方向 通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量
R N
N H
H
N
S
N
NN
HH
得到甲硫咪脲
➢ 侧链 次甲基 换成硫原子
形成吸电子的含硫四原子链 ➢ 环的5 位接上的甲基
使环上电子云密度增加
H
N
S
N
N
NN HH
N H
咪丁硫脲
H
H
N
N
S
S
甲硫咪脲
甲硫咪脲证实了设想
➢ 生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势 体外试验：拮抗活性比咪丁硫脲强8-9倍 体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分 泌作用，强 5倍
➢ 用电子等排体胍的取代物替换硫脲基 ➢ 在胍的亚氨基氮上引入氰基
减少碱性 ➢ 西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合
临床要求
H
H
N
S
N
N
N
S
H
甲硫咪脲
H
H
N
N
N
S
N
N
H
N
西咪替丁
西咪替丁上市
➢ 第一个H2受体拮抗剂药物 ➢ 1976年在英国率先上市
H
H
N
N
N
S
Байду номын сангаас
N
N
H
N
西咪替丁的发现历程
项目启动 1964
传统的筛选方法
➢ 西咪替丁可能的原子组 合达三百亿种！
➢ 如全部合成，需一千八 百万化学家工作四年
合理药物设计
➢ Rational Drug Design
➢ 在生理病理知识基础上提出相对合理的假说，来设 计药物的化学结构
药物和靶
雷尼替丁的发现
➢ Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究 ➢ 开发公司的 me-too H2受体拮抗剂药物 ➢ 开始时研究四唑衍生物，未能成功
➢ 活性和安全性 都达到临床试验的要求
H
H
N
S
N
N
N
S
H
甲硫咪脲被枪毙
➢ 在初步的临床研究中，观察到 肾损伤和粒细胞缺乏症
➢ 试验被迫终止
H
H
N
S
N
N
N
S
H
研究功亏一篑
➢ “我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之 后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河， 每个人都沮丧得不得了。”
得到西咪替丁
O
O
O
可卡因
N
普鲁卡因Procaine H2N
（局麻药）
普鲁卡因
Lead discovery
1. 天然生物活性物质 2. 以生物化学为基础发现先导物 3. 基于临床副作用观察产生先导物 4. 基于生物转化发现先导物 5. 药物合成的中间体作为先导物 6. 组合化学的方法产生先导物 7. 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 8. 反义核苷酸 9. 幸运及筛选发现的先导物