H3R拮抗剂GSK189254改善Aβ大鼠学习记忆障碍及其机制初探

ｃｏｍｂｉｎｅｄｗｉｔｈｔｈｅｔａｉｌｖｅｉｎｉｎｊｅｃｔｉｏｎｏｆｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ，ａｆｔｅｒｔｈｅｍｉｃｅｗｅｒｅｆｅｄｗｉｔｈｈｉｇｈ ｆａｔａｎｄｈｉｇｈ ｇｌｕｃｏｓｅｄｉｅｔｆｏｒｅｉｇｈｔｗｅｅｋｓ．Ｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆｗｅｉｇｈｔ，ＦＢＧａｎｄＩＮＳｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄ．ＨＥｓｔａｉｎｉｎｇａｎｄｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎｅｌｅｃ ｔｒｏｎｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙｗｅｒｅｕｓｅｄｔｏｏｂｓｅｒｖｅｔｈｅｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌａｎｄｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｃｈａｎｇｅｓｏｆｐａｎｃｒｅａｔｉｃｔｉｓｓｕｅ．ＴｈｅｓｅｒｕｍｃｏｎｔｅｎｔｓｏｆＲＯＳ，·ＯＨａｎｄＡＴＰｌｅｖｅｌｏｆｉｎｐａｎｃｒｅａｓ，ｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＭｎ ＳＯＤ，ＣＡＴｉｎｓｅｒｕｍａｎｄＣｏｍｐｌｅｘⅡ，Ⅲ，ⅣｉｎｐａｎｃｒｅａｓｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＥＬＩＳＡｋｉｔｓ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　ＣｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈＷＴＣｏｎ，ｔｈｅｓｅｒｕｍｌｅｖｅｌｓｏｆＲＯＳ，·ＯＨａｎｄｐａｎｃｒｅａｔｉｃＡＴＰｃｏｎｔｅｎｔｗｅｒｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｒｅｄｕｃｅｄｉｎｍｉＲ １２４ａ＋／－Ｃｏｎｇｒｏｕｐ（Ｐ＜０ ０５）．ＩｎｍｉＲ １２４ａ＋／－Ｍｏｄｇｒｏｕｐ，ｔｈｅＦＢＧｌｅｖｅｌｗａｓｏｂｖｉｏｕｓｌｙｒａｉｓｅｄ，ａｎｄｄｅｃｒｅａｓｅｄｌｅｖｅｌｓａｎｄａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｗｅｒｅｏｂｓｅｒｖｅｄｉｎＩＮＳ，Ｍｎ ＳＯＤａｎｄＣＡＴ，ａｓｗｅｌｌａｓｔｈｅｌｅｖｅｌｏｆＡＴＰａｎｄｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＣｏｍｐｌｅｘⅡ，ⅢａｎｄⅣｉｎｐａｎｃｒｅａｓｍｉｔｏ ｃｈｏｎｄｒｉａ（Ｐ＜０ ０５）．ＣｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈＷＴＭｏｄ，ｔｈｅＦＢＧｉｎｍｉＲ １２４ａ＋／－Ｍｏｄｗａｓｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｒｅｄｕｃｅｄ，ｔｈｅｉｓｌｅｔｍｏｒｐｈｏｌｏｇｙａｎｄａｔｒｏｐｈｙｗｅｒｅａｌｌｅｖｉａｔｅｄ，ｔｈｅａｃｔｉｖｉｔｉｅｓｏｆＣＡＴ，Ｍｎ ＳＯＤａｎｄＣｏｍｐｌｅｘⅡ，Ⅲ，Ⅳｗｅｒｅｏｂｖｉｏｕｓｌｙｅｎｈａｎｃｅｄ（Ｐ＜０ ０５），ｓｏｗａｓＡＴＰｌｅｖ ｅｌ，ｗｈｅｒｅａｓｔｈｅＲＯＳａｎｄ·ＯＨｃｏｎｔｅｎｔｓｄｅｃｒｅａｓｅｄ（Ｐ＜０ ０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　Ｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｈｅｄｏｗｎ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｉＲ １２４ａｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｎｒｅｄｕｃｉｎｇＦＢＧａｎｄＲＯＳｉｎＴ２ＤＭｍａｙｂｅｒｅｌａｔｅｄｔｏｔｈｅｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｃａｐａｃｉｔｙａｎｄｔｈｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｔｈｅｏｘｉｄａ ｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓｉｎｊｕｒｙｉｎβ ｃｅｌｌｓ，ａｃｈｉｅｖｉｎｇｔｈｅｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓｏｎｐａｎｃｒｅａｔｉｃｔｉｓｓｕｅｓ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓ；ｏｘｉｄａｔｉｖｅｓｔｒｅｓｓ；ｍｉＲ １２４ａ；ＲＯＳ；Ｍｎ ＳＯＤ；ＣＡＴ
网络出版时间：２０２３－０７－３１１６：１０：１７　网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ２／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３０７３１．１００５．００２．ｈｔｍｌ◇神经精神药理学◇
Ｈ
３
Ｒ拮抗剂ＧＳＫ１８９２５４改善Ａβ大鼠学习
记忆障碍及其机制初探
白　琳１，辛书悦２，代　弟３，朱新宇４，方秋园４，高文婷５，甄宇红６，刘纯青４（１．大连医科大学附属第一医院，辽宁大连　１１６０１１；２．大连医科大学附属第二医院，辽宁大连　１１６０２３；３．大连海关技术中心，大连医科大学４．检验医学院、５．实验动物中心、６．药学院，辽宁大连　１１６０４４）
ｄｏｉ：１０．１２３６０／ＣＰＢ２０２２１００９９
文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０８－１４９９－０８
中国图书分类号：Ｒ ３３２；Ｒ３２２ ８１；Ｒ３３８ ６４；Ｒ３９２ １１；
Ｒ７４５ ７
摘要：目的　研究组胺Ｈ
３受体（ｈｉｓｔａｍｉｎｅＨ
３
ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｈ
３
Ｒ）
拮抗剂ＧＳＫ１８９２５４对阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ，
ＡＤ）大鼠学习记忆行为的影响并探讨其可能机制。

方法　选取２０只成年雄性Ｗｉｓｔａｒ大鼠，分为对照组（ｎ＝８）、Ａβ１ ４２组（ｎ＝６）和Ａβ１ ４２＋Ｈ
３
Ｒ拮抗剂组（ｎ＝６）。

Ａβ１ ４２组动物侧脑室注射β淀粉样蛋白１ ４２（β ａｍｙｌｏｉｄ，Ａβ１ ４２，
０ ６７ｇ·Ｌ－１，５μＬ），连续１４ｄ。

Ａβ１ ４２＋Ｈ
３
Ｒ拮抗剂组除
基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ３１１００７７２）；辽宁省自然科学基金资助项目（Ｎｏ２０２０ ＭＳ ２５４）
作者简介：白　琳（１９９９－），女，硕士生，研究方向：系统退行性疾病，Ｅ ｍａｉｌ：ｌｂｂｌ９２０＠１６３．ｃｏｍ；
甄宇红（１９７０－），女，博士，硕士生导师，研究方向：神经
药理学，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈｅｎｙｈｗａｎｅｒ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｍ；
刘纯青（１９７５－），女，博士，硕士生导师，研究方向：神经
系统退行性疾病，通信作者，ｌｉｕｃｈｕｎｑｉｎｇ＠ｄｍｕ．ｅｄｕ．ｃｎ同前侧脑室注射１４ｄＡβ１ ４２外，同时连续２８ｄ给予
ＧＳＫ１８９２５４（１ｇ·Ｌ－１，５μＬ）。

停药１ｄ后，所有动物行Ｍｏｒｒｉｓ水迷宫、Ｙ迷宫以及新事物识别行为检测。

次日，以生理盐水经动物心脏灌流后取脑，左侧脑以４％多聚甲醛固定后进行免疫组化染色；右侧脑分离海马与前额叶皮层，应用高效液相串联质谱（ＨＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ）和ｑＰＣＲ法检测各种神经递质的含量与炎症因子的表达。

结果　Ｈ
３
Ｒ拮抗剂ＧＳＫ１８９２５４可以改善Ａβ１ ４２诱导的ＡＤ大鼠学习记忆障碍行为与神经元损伤，不同程度增加海马与前额叶皮层内多种神经递质的含量，以五羟色胺（５ ＨＴ）最为明显；ＧＳＫ１８９２５４虽可以降低多种炎症因子的表达，但并无明显影响。

结论　
Ｈ
３
Ｒ拮抗剂ＧＳＫ１８９２５４可通过增加海马内５ ＨＴ释放改善ＡＤ大鼠学习记忆能力的缺失。

关键词：组胺Ｈ
３
受体；阿尔茨海默病；Ａβ１ ４２；ＧＳＫ１８９２５４；５ ＨＴ；炎症因子
开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：
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９
４
１
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中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ａｕｇ；３９（８）：１４９９～５０６Copyright©博看网. All Rights Reserved.
阿尔茨海默病（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤ）是一
种不可逆的神经系统退行性疾病，主要表现为进行性记忆和认知障碍，患者逐渐丧失生活自理能力，给家庭和社会造成沉重的负担。

随着全球老龄化问题越来越突出，ＡＤ发病率逐年上升，但有效的治疗非常有限，因此，ＡＤ发病机制和新药物靶点的探索仍被众多科学家关注。

组胺（ｈｉｓｔａｍｉｎｅ，ＨＡ）是一种神经递质和神经调质，脑内组胺产生于下丘脑结节乳头核（ｔｕｂｅｒｏｍａｍ ｍｉｌｌａｒｙｎｕｃｌｅｏｌｕｓ，ＴＭＮ），其纤维广泛投射到各脑区，通过Ｈ１ ４受体（ｈｉｓｔａｍｉｎｅＨ１ ４ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｈ１ ４Ｒ）发挥作用。

组胺在中枢神经系统中不仅参与多项功能如觉醒、进食、学习和记忆的调控，还介入ＡＤ、精神分裂症、睡眠障碍、疼痛、成瘾和帕金森病等中枢神经系统疾病的发病机制。

诸多研究发现，ＡＤ患者脑内组胺能水平降低，组胺Ｈ１ ４受体在ＡＤ各脑区亦存在异常表达［１］，这些研究提示脑内组胺介入ＡＤ发病机制，增强脑内组胺系统的功能有利于延缓ＡＤ疾病进展。

Ｈ
３
Ｒ既是组胺能神经元突触前受体，可调节组胺能神经元自身释放组胺；同时也是其他神经元的突触后受体，如γ 氨基丁酸（γ ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄ，ＧＡＢＡ）、谷氨酸（Ｌ ｇｌｕｔａｍｉｃａｃｉｄ，Ｇｌｕ）、乙酰胆碱（ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ＡＣｈ）、５ 羟色胺（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ，５ ＨＴ）
等神经元。

有尸检研究发现，Ｈ
３
Ｒ在老年女性患者前额叶皮层中较对照组表达明显增加［２］，也有较多
研究发现，Ｈ
３
Ｒ拮抗剂可改善ＡＤ动物学习记忆障
碍［３－４］，其机制主要与Ｈ
３
Ｒ拮抗剂可抑制组胺能神经元突触前受体自身，提高脑内组胺含量有关。

然
而，多种Ｈ
３
Ｒ拮抗剂（如ＢＦ２６４９、ＡＢＴ２８８、ＧＳＫ２３９５１２等）在临床实验中屡遭失败［５］。

一项
Ｍｅｔａ分析选择了３篇使用Ｈ
３
Ｒ拮抗剂ＧＳＫ２３９５１２和ＡＢＴ ２８８治疗ＡＤ的研究，共涵盖４０２位ＡＤ患
者，认为Ｈ
３
Ｒ拮抗剂治疗效果欠佳与样本量少和药
物观察时间较短有关［６］。

尽管如此，Ｈ
３
Ｒ拮抗剂依
旧被认为是十分有潜力的ＡＤ治疗药物，Ｈ
３
Ｒ拮抗剂与胆碱酯酶抑制剂联合应用的多靶点药物，如Ｃｏｎｔｉｌｉｓａｎｔ和ＵＷ ＭＤ ７２，已被证明具有较单个靶点
药物更好的改善动物认知的作用［７］。

因此，Ｈ
３
Ｒ拮抗剂在ＡＤ中的作用机制仍然值得深入挖掘。

神经递质失调和小胶质细胞过度激活是ＡＤ非
常明确的发病机制［８］，前期有研究报道，Ｈ
３
Ｒ拮抗剂具有调节脑内神经递质和小胶质细胞活性的作
用［９］，但ＡＤ中Ｈ
３
Ｒ拮抗剂在这两方面的研究则较少。

为揭示该问题，本研究选择成年雄性Ｗｉｓｔａｒ大鼠，侧脑室插管注射Ａβ１ ４２建立ＡＤ动物模型，观
察Ｈ
３
Ｒ拮抗剂ＧＳＫ１８９２５４对ＡＤ大鼠海马和前额叶皮层内神经递质和炎症因子变化的影响，试图初
步揭示Ｈ
３
Ｒ在ＡＤ发病中的作用机制。

１　材料与仪器
１．１　实验动物　２０只ＳＰＦ级成年雄性Ｗｉｓｔａｒ大鼠，实验使用许可证编号：ＳＹＸＫ（辽）２０１８ ０００７，生产许可证编号：ＳＣＸＫ（辽）２０１８ ０００３，体质量为（２６０～３２０）ｇ，购自大连医科大学ＳＰＦ实验动物中心。

每笼四只，室温（２０～２５）℃，自由食水，１２ｈ关灯、开灯的昼夜循环。

所有实验方案设计均符合大连医科大学动物保护与使用委员会的实验操作准则。

１．２　主要试剂　ＧＳＫ１８９２５４（货号：ＨＹ １４１１１）购自美国ＭｅｄＣｈｅｍｅｘｐｒｅｓｓ公司，Ａβ１ ４２（货号：ＳＣＰ００３８）、多巴胺（Ｄｏｐａｍｉｎｅ，ＤＡ）标准品（货号：Ｈ８５０２）、ＨＡ标准品（货号：Ｈ７２５０）、５ ＨＴ标准品（货号：Ｈ９５２３）、５ 羟色氨酸（５ ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ，５ ＨＴＰ）标准品（货号：Ｂ２１８３４）、５ 吲哚乙酸（５ ｈｙｄｒｏｘ ｙｉｎｄｏｌｅａｃｅｔｉｃａｃｉｄ，５ ＨＩＡＡ）标准品（货号：Ｈ８８７６）和ＧＡＢＡ标准品（货号：Ａ２１２９）均购自美国Ｓｉｇｍａ公司。

ＡＣｈ标准品（货号：Ｂ２４１２６）和Ｇｌｕ标准品（货号：Ｂ２１９１６）则购自上海源叶公司。

ＭＡＰ２抗体（货号：ＧＴＸ１３３１０９）购自美国ＧｅｎｅＴｅｘ公司，ＮｅｕＮ抗体（货号：ＳＲ４５ ０７）购自美国Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ公司。

引物及ｑＰＣＲ试剂盒购自北京全式金技术有限公司。

１．３　仪器　脑立体定位仪（深圳沃瑞德生命科技有限公司）；ＳＬＹ ＷＭＳＭｏｒｒｉｓ水迷宫（北京硕林苑科技有限公司）；Ｙ迷宫（中国医学科学院药物研究所）；高效液相色谱仪（Ａｇｉｌｅｎｔ１２９０ｓｅｒｉｅｓ），三重四极杆串联质谱（Ａｇｉｌｅｎｔ６４３０ＴｒｉｐｌｅＱｕａｄＬＣ ＭＳ／ＭＳ），ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒＷｏｒｋｓｔａｔｉｏｎ分析软件（美国Ａｇｉ ｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ公司）；ＰＣＲ仪（美国Ｂｉｏ Ｒａｄ公司）；冰冻切片机（德国Ｌｅｉｃａ公司）。

２　方法
２．１　ＡＤ模型的建立及分组　以１０％水合氯醛麻醉（３ ６ｍＬ·ｋｇ－１）大鼠，将大鼠头部固定于脑立体定位仪上，参照６版大鼠脑图谱，定标于右侧侧脑室（坐标：前卤后１ ０ｍｍ，中线旁开１ ５ｍｍ，硬膜下３ ８ｍｍ）。

用牙科钻钻开定标点处颅骨，将单管微量给药管插入侧脑室，以牙科水泥固定给药管、消毒后缝皮。

术后动物休息１周，每天监测体质量与精神状态、消毒缝合处皮肤，并疏通给药管。

术后１周，所有动物随机分为３组，Ｃｏｎｔｒｏｌ组８
只、Ａβ１ ４２组６只、Ａβ１ ４２＋Ｈ
３
Ｒ拮抗剂组（Ａβ１ ４２＋ＧＳＫ组）６只。

Ａβ１ ４２组动物侧脑室注射Ａβ１ ４２
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·中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ａｕｇ；３９（８）
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寡聚体（０ ６７ｇ·Ｌ－１
，５μＬ，每日１次）连续２周。

Ａβ１ ４２＋Ｈ３
Ｒ拮抗剂组同前注射Ａβ１ ４２两周的同时，侧脑室亦注射ＧＳＫ１８９２５４（１ｇ·Ｌ－１
，５μＬ，每日１次）连续４周，剂量与之前研究比偏低［１０］
，两药
之间间隔４ｈ，对照组动物则以相同体积的溶媒与生
理盐水代替。

每次以１μＬ·ｍｉｎ－１速度给药５ｍｉｎ，
给药后留针５ｍｉｎ，实验具体流程见Ｆｉｇ１。

Ａβ
１ ４２寡聚体制备方法：参考前期的方法［１１］，将０ ５ｍｇ的Ａβ
１ ４２单体溶于２００μＬ的六氟异丙醇（ＨＦＩＰ），室温静置２０ｍｉｎ；待Ａβ１ ４２单体完全溶解，后加入灭菌去离子水８
００μＬ至１ｍＬ，室温静止２０ｍｉｎ，高速离心１５ｍｉｎ（１４０００ｒ·ｍｉｎ－１
）；取上
清，以高纯氮气轻柔吹１
５～２０ｍｉｎ，以促进六氟异丙醇挥发；室温下低速（５００ｒ·ｍｉｎ－１）搅拌孵育４８ｈ，
所得产物即为Ａβ
１ ４２寡聚体。

２．２　新事物识别实验　新事物识别实验是一种通过检测动物对环境中熟悉的旧物体和陌生的新物体不同的探索时间进而评价动物记忆功能的行为检测方法。

实验装置为一个６０ｃｍ×６０ｃｍ×６０ｃｍ的黑色正方场地，识别物体为两只体质量相似的成年雄性小鼠，白色与黑色各一只。

测试前一天将待测大鼠置于场地适应５ｍｉｎ。

实验开始时，在场地中放入待测大鼠和一只小白鼠，开启摄像头，监测１０ｍｉｎ，动物返笼休息。

２ｈ后在装置中同时放入待测大鼠、小白鼠和另一只小黑鼠，监测１０ｍｉｎ。

计算新物体接触时间比＝待测大鼠探索小黑鼠的时间／（探索小黑鼠的时间＋探索小白鼠的时间）。

为防止气味提供线索，在下一只动物实验之前，以７５％乙醇擦拭装置。

２．３　Ｍｏｒｒｉｓ水迷宫实验　Ｍｏｒｒｉｓ水迷宫是一种检测动物寻找水中隐蔽平台能力的行为学实验，主要检测动物空间定位学习记忆能力。

Ｍｏｒｒｉｓ水迷宫是一个直径１２０ｃｍ，高５０ｃｍ的圆形宫体，水深３０
ｃｍ
，上方有数码采集器，记录动物的游泳路径及寻找目标平台的时间，即潜伏期。

隐蔽平台（直径１０ｃｍ）置于第３象限水面下１ｃｍ。

实验前两天每日两次给予动物２ｍｉｎ适应水迷宫，自由游泳，并引导其找到平台。

正式实验开始后，选择第一象限中央作为入水点，使动物面朝池壁入水，记录动物从入水到找到平台所需的时间，动物停留于平台５ｓ，检测结束。

如动物１２０ｓ内未找到平台，则人为将其引导至平台，潜伏期记为１２０ｓ。

２．４　Ｙ迷宫自发交替实验　Ｙ迷宫由彼此成１２０°角的三个臂（４７ｃｍ×４６ｃｍ×１６ｃｍ）组成。

啮齿类动物天然具有探索新环境的天性，动物通常会轮流探索各个臂，Ｙ型迷宫因此能够有效测定动物的空间记忆能力。

将每只动物放在一固定臂的末端，允许其在迷宫中自由探索８ｍ
ｉｎ。

记录动物进入各臂的次数和顺序，动物完整地依次探索完３个壁为一次交替，计算每只动物的自主交替率（交替率％＝交替次数／（总次数－２）％）。

２．５　免疫组织化学染色　行为检测次日，以生理盐水经心脏灌流后取出脑组织，一侧浸于４％多聚甲醛固定，用于免疫组化检测；另一侧保存于－８０℃，用于ＨＰＬＣ和ｑＰＣＲ检测。

冰冻切片机切取含有前额叶皮层（前囟前１ ０至０ ５ｍｍ）与海马（前囟后３ ５至４ ０ｍｍ）脑区的冠状切片（３０μｍ）。

连续切取冠状切片，每切６片选择１片进行ＮｅｕＮ和ＭＡＰ２免疫组织化学染色（漂浮法）。

将脑片置于２４孔板内（每孔３片），ＰＢＳ清洗３次，４％ＢＳＡ封阻２ｈ，ＮｅｕＮ（１∶３０００）和ＭＡＰ２（１∶３０００）一抗孵育脑片过夜。

次日，依次与二抗及链霉菌抗生素蛋白－过氧化物酶孵育３０ｍｉｎ，间以ＰＢＳ清洗。

ＤＡＢ显色后，以１％明胶固定脑片于载玻片上，经酒精梯度脱水、二甲苯透明和中性树脂封片后，
镜检。

Ｆｉｇ１　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｓｃｈｅｄｕｌｅｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｂｅｈａｖｉｏｒａｌｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＡＤｒａｔｓ
·
１０５１·中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ａｕｇ；３９（８）
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２．６　高效液相－质谱串联检测神经递质（ＨＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ）　分离保存于－８０℃的另一半脑组织的海马和前额叶皮层，经研磨棒手动搅拌混匀后，一半组织以０ １％甲酸（５ｍＬ·ｇ－１）匀浆３０ｓ，高速离心１０ｍｉｎ（１４０００ｒ·ｍｉｎ－１，４℃），取上清液稀释３０倍，０ ２２μｍ微孔滤膜过滤后上机检测。

色谱条件：色谱柱：ＰｕｒｏｓｐｈｅｒＳＴＡＲＲＰ １８ｅｎｄｃａｐｐｅｄ（１５０ｍｍ×２ｍｍ，５μｍ）ＨｉｂａｒＲＴ１５０ ２（ＭｅｒｃｋＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。

流动相：０ １％甲酸－乙腈（０－１ｍｉｎ：２％乙腈，１－６ｍｉｎ：２％－９０％乙腈，６－７ｍｉｎ：９０％乙腈，７－１０ｍｉｎ：２％乙腈）。

流速：０ ３ｍＬ·ｍｉｎ－１，柱温：３５℃，进样量：２０μＬ。

质谱条件：离子源ＥＳＩ源电压：２５００Ｖ，离子源气体１∶２０ｐｓｉ，离子源气体２∶１５ｐｓｉ，扫描模式：多反应监控模式。

具体参数见本课题组之前发表文章［１２］。

测量每个样本各指标峰面积，根据标准曲线计算每个样本各神经递质的含量。

２．７　ｑＰＣＲ　ＴＲＩｚｏｌ法提取海马和前额叶皮层ＲＮＡ，逆转录合成ｃＤＮＡ，以ｃＤＮＡ为模板，进行实时ＰＣＲ反应（ＴｒａｎｓＳｃｒｉｐｔ Ｏｎｅ ＳｔｅｐｇＤＮＡＲｅｍｏｖａｌａｎｄｃＤＮＡＳｙｎｔｈｅｓｉｓＳｕｐｅｒＭｉｘ试剂盒）。

主要检测Ｍ１型小胶质细胞标记物ＣＤ８６及其释放细胞因子ＩＬ ６、ＩＬ １β和ＴＮＦ α；Ｍ２型小胶质细胞标记物ＣＤ２０６及其释放细胞因子Ａｒｇ １和ＩＧＦ的表达。

引物序列见Ｔａｂ１，ＧＡＰＤＨ为内参，２－ΔΔＣｔ法计算目标基因相对表达。

Ｔａｂ１　Ｐｒｉｍｅｒｓｅｑｕｅｎｃｅｓ
Ｐｒｉｍｅｒｓｅｑｕｅｎｃｅｓ（５′ ３′）
ＩＬ ６Ｆｏｒｗａｒｄ：ＴＧＡＴＧＣＴＧＧＴＧＡＣＡＡＣＣＡＣＧＧＣ
Ｒｅｖｅｒｓｅ：ＴＡＡＧＣＣＴＣＣＧＡＣＴＴＧＴＧＡＡＧＴＧＧＴＡ
ＩＬ １βＦｏｒｗａｒｄ：ＣＣＡＧＣＡＧＧＴＴＡＴＣＡＴＣＡＴＣＡＴＣＣ
Ｒｅｖｅｒｓｅ：ＣＴＣＧＣＡＧＣＡＧＣＡＣＡＴＣＡＡＣ
ＴＮＦ αＦｏｒｗａｒｄ：ＴＴＣＣＣＡＡＡＴＧＧＧＴＣＣＣＴＣＴ
Ｒｅｖｅｒｓｅ：ＧＴＧＧＧＣＴＡＣＧＧＧＣＴＴＧＴＣＡＣ
Ａｒｇ １Ｆｏｒｗａｒｄ：ＧＧＡＡＧＡＣＡＧＣＡＧＡＧＧＡＧＧＴＧ
Ｒｅｖｅｒｓｅ：ＴＡＴＧＧＴＴＡＣＣＣＴＣＣＣＧＴＴＧＡ
ＩＧＦＦｏｒｗａｒｄ：ＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＣＧＣＴＣＴＴＣＡＧ
Ｒｅｖｅｒｓｅ：ＴＣＴＣＣＡＧＣＣＴＣＣＴＣＡＧＡＴＣＡＣ
ＣＤ２０６Ｆｏｒｗａｒｄ：ＴＴＣＧＧＴＧＧＡＣＴＧＴＧＧＡＣＧＡＧＣＡ
Ｒｅｖｅｒｓｅ：ＡＴＡＡＧＣＣＡＣＣＴＧＣＣＡＣＴＣＣＧＧＴ
ＣＤ８６Ｆｏｒｗａｒｄ：ＧＡＣＣＧＴＴＧＴＧＴＧＴＧＴＴＣＴＧＧ
Ｒｅｖｅｒｓｅ：ＧＡＴＧＡＧＣＡＧＣＡＴＣＡＣＡＡＧＧＡ
ＧＡＰＤＨＦｏｒｗａｒｄ：ＡＡＡＴＧＧＴＧＡＡＧＧＴＣＧＧＴＧＴＧＡＡＣ
Ｒｅｖｅｒｓｅ：ＣＡＡＣＡＡＴＣＴＣＣＡＣＴＴＴＧＣＣＡＣＴＧ
Ａｒｇ１：Ａｒｇｉｎａｓｅ １，ＣＤ８６：Ｃｌｕｓｔｅｒｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ８６，ＣＤ２０６：Ｃｌｕｓｔｅｒｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ２０６，ＧＡＰＤＨ：Ｇｌｙｃｅｒａｌｄｅｈｙｄｅ ３ ｐｈｏｓｐｈａｔｅｄｅ ｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ，ＩＧＦ １：Ｉｉｎｓｕｌｉｎ ｌｉｋｅｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ １，ＩＬ ６：Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ ６，ＩＬ １β：Ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １β，ＴＮＦ α：Ｔｕｍｏｕｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ α２．８　数据分析　采用ＳＰＳＳ２６ ０软件对数据进行统计学分析，数据以珋ｘ±ｓ表示，多组间差异比较采用ＡＮＯＶＡ单因素方差分析，两组间比较用ＬＳＤ检验。

３　结果
３．１　ＧＳＫ改善Ａβ１ ４２诱导的ＡＤ大鼠学习记忆行为　水迷宫结果显示，Ａβ１ ４２组逃逸潜伏期和逃逸总距离明显增加（Ｐ＜０ ００１），约为对照组的２ ４７和２ ６７倍；Ｈ
３
Ｒ拮抗剂ＧＳＫ则可明显降低Ａβ１ ４２组增加的逃逸潜伏期（Ｐ＜０ ０１），逃逸总距离也呈降低趋势，但差异无显著性（Ｆｉｇ２）。

Ｙ迷宫结果显示Ａβ１ ４２组大鼠自主交替率与对照组相比也明显降低（Ｐ＜０ ０１），ＧＳＫ略增加自主交替率，但差异无显著性（见Ｆｉｇ３Ａ）。

新事物识别实验显示，Ａβ１ ４２组动物较对照组新事物探索时间明显降低（Ｐ＜０ ０５），而ＧＳＫ可明显增加Ａβ１ ４２降低的新事物探索时间（Ｐ＜０ ０５，见Ｆｉｇ３Ｂ）。

３．２　ＧＳＫ减轻Ａβ１ ４２诱导的ＡＤ大鼠海马神经元损伤　ＮｅｕＮ特异性表达于神经元细胞核内，对照组动物海马ＣＡ１区域可见排列整齐的ＮｅｕＮ阳性细胞，细胞染色深且轮廓清晰；与其相比，Ａβ１ ４２组动物海马内ＮｅｕＮ阳性神经元数量未见明显变化，但排列松散，轮廓欠清晰，免疫反应染色降低；ＧＳＫ＋Ａβ１ ４２组动物上述表现则一定程度恢复，细胞排列虽仍欠清晰，但染色加深（Ｆｉｇ４Ａ）。

ＭＡＰ２是成熟神经元的特异性标志物，可呈现神经纤维分布的形态特点。

对照组动物海马ＣＡ１ＭＡＰ２染色可见排列整齐细密的神经纤维，纤维走形方向一致；Ａβ１ ４２组神经纤维排列紊乱、断裂，失去极性；ＧＳＫ＋Ａβ１ ４２组神经纤维损伤则一定程度获得恢复（Ｆｉｇ４Ｂ）。

３．３　ＧＳＫ对Ａβ１ ４２诱导的ＡＤ大鼠海马、前额叶皮层内神经递质含量的影响　Ａβ１ ４２组动物海马与前额叶皮层内大部分神经递质含量较对照组略降低；ＧＳＫ给药则使大部分神经递质含量恢复至接近对照组水平，上述变化虽有趋势，但差异无统计学意义。

所检测的８种神经递质中，仅Ａβ１ ４２组海马内５ ＨＴ水平明显降低，为对照组的９６ ０２％（Ｐ＜０ ０１），ＧＳＫ则明显恢复了降低的５ ＨＴ水平（Ｐ＜０ ０５）。

此外，我们还注意到，与Ａβ１ ４２组相比较，ＧＳＫ可提高多个神经递质的含量，包括海马内ＡＣｈ（为Ａβ１ ４２组的１ ３倍）、前额叶皮层内ＧＡＢＡ（为Ａβ１ ４２组的１ １倍）和Ｇｌｕ（为Ａβ１ ４２组的１ ２倍），但差异均无显著性（Ｔａｂ２）。

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·中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ａｕｇ；３９（８）
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Ｆｉｇ２　ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＧＳＫ１８９２５４ｏｎＭｏｒｒｉｓｗａｔｅｒｍａｚｅｏｆＡＤｒａｔｓ
Ａ：ＴｈｅｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｖｅｌｏｃｕｓｄｉａｇｒａｍｓｏｆｓｗｉｍｍｉｎｇｉｎｔｈｅＭｏｒｒｉｓＷａｔｅｒＭａｚｅｔｅｓｔ；Ｂ：Ｔｉｍｅｔｏｆｉｎｄｔｈｅｐｌａｔｆｏｒｍ（Ｅｓｃａｐｅｌａｔｅｎｃｙ）；Ｃ：Ｔｏｔａｌｄｉｓｔａｎｃｅｔｏｆｉｎｄｔｈｅｐｌａｔｆｏｒｍ（Ｔｒａｖｅｌｅｄｄｉｓｔａｎｃｅ）． Ｐ＜０ ０１ｖｓＣｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，＃＃Ｐ＜０ ０１ｖｓＡβ１ ４２ｇｒｏｕ
ｐ
Ｆｉｇ３　ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＧＳＫ１８９２５４ｏｎＹｍａｚｅｔｅｓｔａｎｄｎｏｖｅｌｏｂｊｅｃｔ
ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｔｅｓｔｏｆＡＤｒａｔｓ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝６～８）
Ａ：ＡｌｔｅｒｎａｔｉｏｎｒａｔｅｏｆＹＭａｚｅ；Ｂ：Ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎｔｉｍｅｒａｔｉｏｏｆｎｏｖｅｌ
ｏｂｊｅｃｔｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ． Ｐ＜０ ０５， Ｐ＜０ ０１ｖｓＣｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，＃Ｐ＜０ ０５
ｖｓＡβ１ ４２ｇｒｏｕｐ
３．４　ＧＳＫ对Ａβ１ ４２诱导的ＡＤ大鼠海马和前额
叶皮层内炎症因子表达的影响　如Ｔａｂ３所示，海
马和前额叶皮层内Ｍ１和Ｍ２型小胶质细胞标志物
及其释放的细胞因子Ａβ１ ４２组大部分均表达增
加，约为对照组的２～９倍不等，其中ＩＬ １β增加较
明显，海马内增加约５倍，前额叶皮层增加约９ ２４
倍（Ｐ＜０ ０５）；前额叶皮层内ＴＮＦ α也明显增加，为
对照组的３ ７８倍（Ｐ＜０ ０５）。

与Ａβ１ ４２组相比
较，ＧＳＫ并没有明显改变Ｍ１和Ｍ２小胶质细胞标
记物ＣＤ８６和ＣＤ２０６的表达，尽管ＧＳＫ可降低大部
分炎症因子（ＴＮＦ α，ＩＬ ６，ＩＬ １β，ＩＧＦ １，Ａｒｇ１）的
表达，但与Ａβ１ ４２组比较，差异均无显著性。

４　讨论
本研究选择侧脑室连续给予Ａβ１ ４２（３ ３６μｇ，
每日１次）２周诱导ＡＤ大鼠模型，同时侧脑室给予
Ｈ
３
Ｒ拮抗剂ＧＳＫ１８９２５４连续２８ｄ，发现ＧＳＫ１８９２５４
可以明显改善ＡＤ大鼠学习记忆行为，并减轻海马
与前额叶皮层内神经元与神经纤维的损伤，提示
Ｈ
３
Ｒ拮抗剂ＧＳＫ１８９２５４具有抗ＡＤ作用。

早有研究发现，Ｈ
３
Ｒ拮抗剂可以改善ＡＤ动物
模型的认知障碍。

Ｍｅｄｈｕｒｓｔ等［４］发现，Ｈ
３
Ｒ拮抗剂
ＧＳＫ１８９２５４（１或３ｍｇ·ｋｇ－１，口服）可以改善东莨
菪碱诱导的健忘症动物在被动回避实验和新物体识
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中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ａｕｇ；３９（８）
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Ｆｉｇ４　ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＧＳＫ１８９２５４ｏｎｎｅｕｒｏｎａｌｄａｍａｇｅｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ
ＣＡ１ｏｆＡＤｒａｔｓ（珋ｘ±ｓ，ｎ＝６～８）
Ａ：ＮｅｕＮｐｏｓｉｔｉｖｅｎｅｕｒｏｎｓｉｎｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌＣＡ１，Ｂ：ＭＡＰ２ｐｏｓｉｔｉｖｅｎｅｒｖｅｆｉｂｅｒｓｏｆｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌＣＡ１（×４００）
Ｔａｂ２　ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＧＳＫ１８９２５４ｏｎｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｌｅｖｅｌｓｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓａｎｄｐｒｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘｏｆＡＤｒａｔｓ
Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ
Ｃｏｎｔｒｏｌ（ｎ＝８）Ａβ１ ４２（ｎ＝６）Ａβ１ ４２＋ＧＳＫ（ｎ＝６）
Ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘ
Ｃｏｎｔｒｏｌ（ｎ＝８）Ａβ１ ４２（ｎ＝６）Ａβ１ ４２＋ＧＳＫ（ｎ＝６）ＡＣｈ／μｇ·ｇ－１７．６４±０．８５７．５７±１．０６９．８１±１．０７５．２４±０．６２５．０６±１．２５５．０１±０．２１
ＤＡ／ｎｇ·ｇ－１２８４．８０±７．６０２８２．００±７．４１２７９．７０±１０．２２２８９．４０±１２．４６２７８．５０±１０．７４２８５．４０±１０．０４
ＨＩＳ／ｎｇ·ｇ－１８０２．２０±８．３９７８６．７０±１．６３７９５．００±５．９１７９１．１０±１．３６７９９．１０±６．７９７８９．９０±１．６３
５ ＨＴ／ｎｇ·ｇ－１２９６．６０±２．７１２８４．８０±１．３８ ２９５．５０±４．０８＃２９８．５０±７．６７２９９．８０±９．３７２９３．３０±５．３１
５ ＨＴＰ／ｎｇ·ｇ－１２６７．１０±０．６５２６７．９０±１．５６２６７．２０±１．３２２４４７．０８±１．６７４２４９３．７３±２３．３２２４２２．８６±２０．４５＃
５ ＨＩＡＡ／ｎｇ·ｇ－１１２３４．２０±３７．９３１２０６．００±２８．７３１２１６．６０±３４．８３１３３１．３０±６８．７９１２９５．００±４５．５３１３１０．８０±５１．８８
ＧＡＢＡ／μｇ·ｇ－１２３４．６９±１１．７１２１４．８３±１６．２１２３４．３１±３３．２４３１１．０３±３４．３７３２４．６８±４１．１４３６１．３６±２６．４０
Ｇｌｕ／μｇ·ｇ－１５７７．４２±２６．７０５５７．９４±３３．１９５８４．２９±６６．９２６００．０２±７８．０７５２８．１３±５８．９９６３３．０５±６３．０６
Ｐ＜０ ０１ｖｓＣｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ，＃Ｐ＜０ ０５ｖｓＡβ１ ４２ｇｒｏｕｐ（ｎ＝６－８ｐｅｒｇｒｏｕｐ）
Ｔａｂ３　ＥｆｆｅｃｔｓｏｆＧＳＫ１８９２５４ｏｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓａｎｄｐｒｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘｏｆＡＤｒａｔｓ
Ｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ
Ｃｏｎｔｒｏｌ（ｎ＝８）Ａβ１ ４２（ｎ＝６）Ａβ１ ４２＋ＧＳＫ（ｎ＝６）
Ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘ
Ｃｏｎｔｒｏｌ（ｎ＝８）Ａβ１ ４２（ｎ＝６）Ａβ１ ４２＋ＧＳＫ（ｎ＝６）ＣＤ８６１．００±０．３５１．３０±０．３９１．９６±０．９５１．００±０．４７２．９５±１．２４３．６４±０．８６
ＴＮＦ α１．００±０．２８２．１８±１．３５１．３７±０．５７１．００±０．２６３．７８±１．５４ ２．７０±０．７５
ＩＬ ６１．００±０．２３３．５１±２．４９２．９２±２．０８１．００±０．２５２．４４±０．８９３．０６±０．８７
ＩＬ １β１．００±０．６０５．００±３．８８０．８０±０．２７１．００±０．５６９．２４±５．２９ ２．０６±０．７１
ＣＤ２０６１．００±０．４０１．８９±０．５４２．９３±１．８５１．００±０．４３２．５３±０．８５２．５６±０．８１
ＩＧＦ １１．００±０．１７１．０７±０．４４１．９７±１．１３１．００±０．２４２．０４±１．２１１．６１±０．６２
Ａｒｇ１１．００±０．２２０．９５±０．２５０．８３±０．１２１．００±０．２６２．１８±０．９２１．８７±０．４２
Ｐ＜０ ０５ｖｓＣｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ
别实验的行为缺陷。

还有研究发现，另两种Ｈ
３
Ｒ拮
抗剂Ｃｉｐｒｏｘｉｆａｎ和ＡＢＴ ２３９可以改善ＡＤ转基因小
鼠ＡＰＰＴｇ２５７６小鼠和ＴＡＰＰ小鼠的认知缺陷行
为［３］。

然而，ＧＳＫ１８９２５４的抗ＡＤ效果尚未在ＡＤ
动物模型证实，本研究获得了与上述研究相似的结
论，为Ｈ
３
Ｒ拮抗剂的抗ＡＤ作用提供又一有力证据。

如前言所述Ｈ
３
Ｒ可调节脑内多种重要的神经
递质，如ＡＣｈ、ＤＡ、５ ＨＴ、ＧＡＢＡ和Ｇｌｕ等，而这些神
经递质在ＡＤ患者脑内的多个脑区，如颞叶皮层、海
马等较正常比含量均异常［１３］。

为证实ＧＳＫ１８９２５４
是否通过调节神经递质进而保护行为，我们应用高
效液相－质谱串联技术（ＨＰＬＣ ＭＳ／ＭＳ）检测各组动
物海马与前额叶皮层内８种常见神经递质的含量，
发现连续４周给予ＧＳＫ１８９２５４可不同程度提高海
马与前额叶皮层内５ ＨＴ、ＡＣｈ、ＧＡＢＡ和Ｇｌｕ的含
量，其中仅５ ＨＴ明显增加（Ｔａｂ２）。

Ａｎｄｒｅｗ等给大·
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鼠口服ＧＳＫ１８９２５４（０ ３－３ｍｇ·ｋｇ－１），应用微透析
技术检测该批动物背侧海马神经递质的释放，发现ＧＳＫ１８９２５４在口服药物后的４ｈ内剂量依赖地增加了ＡＣｈ、去甲肾上腺素（ｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ，ＮＡ）与ＤＡ的释放［４］。

该项研究支持ＧＳＫ１８９２５４很可能通过增加脑内多种神经递质的释放，增强神经元活动，进而改善动物学习记忆行为。

５ ＨＴ为脑内最常见的胺类神经递质之一，产生于脑干中缝核５ ＨＴ能神经元，向全脑广泛投射。

５ ＨＴ具有调节睡眠、情绪、痛觉和增强记忆力的作用。

早有研究发现５ ＨＴ通过调节海马和前额叶皮层的功能介入学习记忆与认知［１４］。

有大量研究显示，ＡＤ尸检病人海马、颞叶皮层、额叶皮层、基底节及杏仁核等脑区５ ＴＨ及其代谢产物含量降低，降低程度与ＡＤ患者失智程度正相关［１５］，提示５ ＨＴ的释放减少介入ＡＤ发病机制。

Ｃａｔｉａ等［１６］利用光遗传技术发现激活分布在海马ＣＡ１区的５ ＨＴ能神经末梢可增强兴奋性突触传递与空间学习记忆能力，提示５ ＨＴ释放增加可促进学习记忆。

因此，本研究中发现ＧＳＫ１８９２５４可纠正Ａβ１ ４２引起的海马内５ ＨＴ含量的降低，提示Ｈ
３
Ｒ拮抗剂ＧＳＫ１８９２５４很可能通过调节５ ＨＴ释放增加，进而改善ＡＤ大鼠学习记忆能力的缺失。

胶质细胞过度激活诱发的炎症反应可参与ＡＤ神经元的退行性病变已经是非常明确的ＡＤ发病机
制之一。

Ｈ
３
Ｒ拮抗剂的改善学习记忆与认知作用
机制多集中于对神经元的调节，有关Ｈ
３
Ｒ拮抗剂对胶质细胞与炎症的调节，目前研究尚少。

实际上
Ｈ
３
Ｒ不但表达于神经元，亦表达于小胶质细胞，并调节炎症反应。

Ｗａｎｇ等［１７］发现，连续２周腹腔注
射Ｈ
３
Ｒ拮抗剂Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ（５ｍｇ·ｋｇ－１）可抑制９个月的ＡＰＰ／ＰＳ１Ｔｇ小鼠海马与皮层内星形胶质细胞与小胶质细胞的激活与释放。

近日，该组另一研究发现同剂量Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ亦可降低ＬＰＳ（１ｍｇ·ｋｇ－１）引起的小鼠海马内小胶质细胞的激活，促进小胶质细胞由Ｍ１型转化为Ｍ２型，并减轻海马内新生
神经元的丢失［１８］。

上述研究提示，Ｈ
３
Ｒ拮抗剂可能通过减轻胶质细胞过度激活诱导的炎症反应，从而
保护神经元和具有抗ＡＤ效应。

本研究发现，Ｈ
３
Ｒ拮抗剂ＧＳＫ１８９２５４并没有抑制Ｍ１和Ｍ２小胶质细胞标记物ＣＤ８６和ＣＤ２０６的表达，虽可降低大部分炎症因子（ＴＮＦ α、ＩＬ ６、ＩＬ １β、ＩＧＦ １、Ａｒｇ１）的表达，但差异无统计学意义，提示ＧＳＫ１８９２５４对小胶质细胞的数量没有明显影响，但可能抑制小胶质细胞释放细胞因子。

对比Ｗａｎｇ等的结果，我们推测本实验中ＧＳＫ１８９２５４炎症抑制效果程度较轻，可能
与选用不同的动物模型、药物剂量与观察时间不同有关。

Ｈ
３
Ｒ拮抗剂治疗ＡＤ文献虽早有报道，但观察ＧＳＫ１８９２５４对Ａβ１ ４２诱导的大鼠ＡＤ模型的作用尚属首次尝试。

本研究发现ＧＳＫ１８９２５４可以改善Ａβ１ ４２诱导的ＡＤ大鼠模型学习记忆障碍和脑内神经病理损伤，其机制与提高５ ＨＴ的释放有关。

本研究补充了Ｈ
３
Ｒ拮抗剂治疗ＡＤ的细胞分子机
制，为Ｈ
３
Ｒ拮抗剂治疗ＡＤ或与其他药物联合多靶点治疗ＡＤ提供新思路。

参考文献：
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［１４］ＣｈａｋｒａｂｏｒｔｙＳ，ＬｅｎｎｏｎＪＣ，ＭａｌｋａｒａｍＳＡ，ｅｔａｌ．Ｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃｓｙｓｔｅｍ，ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，ａｎｄＢＰＳＤｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＮｅｕｒｏｓｃｉＬｅｔｔ，２０１９，７０４：３６－４４．［１５］ＲｏｄｒíｇｕｅｚＪＪ，ＮｏｒｉｓｔａｎｉＨＮ，ＶｅｒｋｈｒａｔｓｋｙＡ．ＴｈｅｓｅｒｏｔｏｎｅｒｇｉｃｓｙｓｔｅｍｉｎａｇｅｉｎｇａｎｄＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＰｒｏｇＮｅｕｒｏｂｉｏｌ，２０１２，９９（１）：１５－４１．
［１６］ＴｅｉｘｅｉｒａＣＭ，ＲｏｓｅｎＺＢ，ＳｕｒｉＤ，ｅｔａｌ．Ｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌ５ ＨＴｉｎｐｕｔｒｅｇｕｌａｔｅｓｍｅｍｏｒｙｆｏｒｍａｔｉｏｎａｎｄｓｃｈａｆｆｅｒｃｏｌｌａｔｅｒａｌｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｎ，２０１８，９８（５）：９９２－１００４．ｅ４．
［１７］ＷａｎｇＪ，ＬｉｕＢ，ＸｕＹ，ｅｔａｌ．Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅａｔｔｅｎｕａｔｅｓｎｅｕｒｏｉｎ ｆｌａｍｍａｔｉｏｎａｎｄｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅｖｉａｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇｇｌｉｏｓｉｓ［Ｊ］．ＥｘｐＮｅｕｒｏｌ，２０２２，３４７：１１３８７０．
［１８］ＷａｎｇＪ，ＬｉｕＢ，ＳｕｎＦ，ｅｔａｌ．ＨｉｓｔａｍｉｎｅＨ３Ｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｃｏｕｎｔｅｒ ａｃｔｓｔｈｅｉｍｐａｉｒｅｄｈｉｐｐｏｃａｍｐａｌｎｅｕｒｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ ｉｎｄｕｃｅｄｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔＩｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２０２２，１１０：１０９０４５．
ＨｉｓｔａｍｉｎｅＨ
３
ａｎｔａｇｏｎｉｓｔＧＳＫ１８９２５４ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｌｅａｒｎｉｎｇａｎｄｍｅｍｏｒｙｄｅｆｉｃｉｔｓａｎｄｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍｉｎＡβ１ ４２Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅｒａｔｍｏｄｅｌ
ＢＡＩＬｉｎ１，ＸＩＮＳｈｕ ｙｕｅ２，ＤＡＩＤｉ３，ＺＨＵＸｉｎ ｙｕ４，ＦＡＮＧＱｉｕ ｙｕａｎ４，
ＧＡＯＷｅｎ ｔｉｎｇ５，ＺＨＥＮＹｕ ｈｏｎｇ６，ＬＩＵＣｈｕｎ ｑｉｎｇ４
（１．ＴｈｅＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ，Ｌｉａｏｎｉｎｇ　１１６０１１，Ｃｈｉｎａ；２．ＴｈｅＳｅｃｏｎｄＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ，Ｌｉａｏｎｉｎｇ　１１６０２３，Ｃｈｉｎａ；３．ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＣｅｎｔｒｅｏｆＤａｌｉａｎＣｕｓｔｏｍｓＤｉｓｔｒｉｃｔ，Ｄａｌｉａｎ，Ｌｉａｏｎｉｎｇ　１１６０１４，Ｃｈｉｎａ；４．ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＭｅｄｉｃａｌＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，５．ＬａｂｏｒａｔｏｒｙＡｎｉｍａｌＣｅｎｔｅｒ，６．Ｃｏｌｌｅｇｅ
ｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＤａｌｉａｎＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ，Ｌｉａｏｎｉｎｇ　１１６０４４，Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｉｍ　Ｔｏｄｅｔｅｒｍｉｎｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｈｉｓｔａｍｉｎｅ
Ｈ
３ｒｅｃｅｐｔｏｒ（Ｈ
３
Ｒ）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔＧＳＫ１８９２５４ｏｎｔｈｅ
ｌｅａｒｎｉｎｇａｎｄｍｅｍｏｒｙｂｅｈａｖｉｏｒｓｉｎＡβ１ ４２ｉｎｄｕｃｅｄ
Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ（ＡＤ）ｒａｔｓａｎｄｉｔｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｍｅｃｈ ａｎｉｓｍ．Ｍｅｔｈｏｄｓ　ＴｗｅｎｔｙｍａｌｅａｄｕｌｔＷｉｓｔａｒｒａｔｓｗｅｒｅｒａｎｄｏｍｌｙａｓｓｉｇｎｅｄｉｎｔｏｔｈｒｅｅｇｒｏｕｐｓｉｎｃｌｕｄｉｎｇｃｏｎｔｒｏｌｇｒｏｕｐ（ｎ＝８），Ａβ１ ４２ｇｒｏｕｐ（ｎ＝６），ａｎｄＡβ１ ４２＋Ｈ
３
Ｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｇｒｏｕｐ（ｎ＝６）．ＴｈｅａｎｉｍａｌｓｉｎＡβ１ ４２ｇｒｏｕｐｗｅｒｅｉｎｊｅｃｔｅｄｗｉｔｈβ ａｍｙｌｏｉｄ１ ４２（０ ６７ｇ·Ｌ－１，５μＬ，ＩＣＶ）ｆｏｒ１４ｄａｙｓ．Ｂｅｓｉｄｅｓ，Ａβ１ ４２，ＧＳＫ１８９２５４（１ｇ·Ｌ－１，５μＬ，ＩＣＶ）ｗａｓａｌｓｏａｄｍｉｎ
ｉｓｔｒａｔｅｄｆｏｒ２８ｄａｙｓｉｎｔｈｅａｎｉｍａｌｓｏｆＡβ１ ４２＋Ｈ
３
Ｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｇｒｏｕｐ．Ｔｈｅｗａｔｅｒｍａｚｅ，Ｙｍａｚｅ，ａｎｄｎｏｖｅｌｏｂｊｅｃｔｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｂｅｈａｖｉｏｒａｌｔｅｓｔｓｗｅｒｅｐｅｒｆｏｒｍｅｄｔｏａｓｓｅｓｓｔｈｅａｂｉｌｉｔｉｅｓｏｆｌｅａｒｎｉｎｇａｎｄｍｅｍｏｒｙｏｆａｌｌａｎｉ ｍａｌｓ．Ａｆｔｅｒｔｈａｔ，ａｎｉｍａｌｓｗｅｒｅｔｒａｎｓｃａｒｄｉａｌｌｙｐｅｒｆｕｓｅｄｗｉｔｈ０ ９％ｓａｌｉｎｅ．Ｒａｔｂｒａｉｎｓｗｅｒｅｅｘｃｉｓｅｄ，ｂｉｓｅｃｔｅｄａｎｄｔｈｅｌｅｆｔｈｅｍｉｓｐｈｅｒｅｓｗｅｒｅｆｉｘｅｄｉｎ４％ｐａｒａｆｏｒｍａｌ ｄｅｈｙｄｅｆｏｒｔｈｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｓｔａｉｎｉｎｇ，ｗｈｉｌｅｔｈｅｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓａｎｄｐｒｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘｏｆｒｉｇｈｔｈｅｍｉｓｐｈｅｒｅｗｅｒｅｄｉｓｓｅｃｔｅｄｔｏｄｅｔｅｃｔｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆａｆｅｗ
ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓｂｙｗｉｔｈＨＰＬＣ ＭＳ／ＭＳａｎｄｔｈｅｅｘ ｐｒｅｓｓｉｏｎｓｏｆｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓｂｙｑＰＣＲ．Ｒｅｓｕｌｔｓ　ＴｈｅＨ
３
ＲａｎｔａｇｏｎｉｓｔＧＳＫ１８９２５４ａｍｅｌｉｏｒａｔｅｄｔｈｅｌｅａｒｎ ｉｎｇａｎｄｍｅｍｏｒｙｄｅｆｉｃｉｔｓｏｆＡＤｒａｔｓａｎｄｔｈｅｄｅｇｅｎｅｒａ ｔｉｏｎｏｆｎｅｕｒｏｎｓ．ＧＳＫ１８９２５４ｉｎｃｒｅａｓｅｄｔｈｅｌｅｖｅｌｓｏｆａｆｅｗｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒｓｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓａｎｄｐｒｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘ，ｂｕｔｏｎｌｙｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅ（５ ＨＴ）ｉｎｃｒｅａｓｅｄｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ＧＳＫ１８９２５４ｄｅｃｒｅａｓｅｄｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｆｅｗｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃｔｏｒｓ，ｂｕｔｎｏｓｔａｔｉｓ ｔｉｃａｌｌｙｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｗａｓｆｏｕｎｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ　
ＴｈｅＨ
３
ＲａｎｔａｇｏｎｉｓｔＧＳＫ１８９２５４ｍａｙａｍｅｌｉｏｒａｔｅｔｈｅｌｅａｒｎｉｎｇａｎｄｍｅｍｏｒｙｄｅｆｉｃｉｔｓｏｆＡβ１ ４２ｉｎｄｕｃｅｄＡＤｒａｔｓｂｙｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｔｈｅ５ ＨＴｌｅｖｅｌｉｎｈｉｐｐｏｃａｍｐｕｓ．Ｔｈｅｐｒｅｓｅｎｔｓｔｕｄｙｒｅｖｅａｌｓｔｈｅｐｏｓｓｉｂｌｅａｎｔｉ ＡＤｅｆｆｅｃｔｏｆ
Ｈ
３
ＲａｎｔａｇｏｎｉｓｔＧＳＫ１８９２５４ａｎｄｉｔｓｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｍｅｃｈａ ｎｉｓｍ．
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｈｉｓｔａｍｉｎｅＨ
３
ｒｅｃｅｐｔｏｒ；Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓ ｅａｓｅ；Ａβ１ ４２；ＧＳＫ１８９２５４；５ ＨＴ；ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙｆａｃ ｔｏｒｓ
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·中国药理学通报　ＣｈｉｎｅｓｅＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　２０２３Ａｕｇ；３９（８）
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