酰胺的合成
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酰胺的合成
吴红伟 2010.11.27
常见合成酰胺的方法
➢羧酸与胺的缩合酰化反应 ➢氨或胺与酰卤的酰化反应 ➢氨或胺与酸酐的酰化反应 ➢其他缩合方法 ➢酯交换为酰胺 ➢氰基转化为酰胺
羧酸与胺的缩合酰化反应
羧酸和胺的直接缩合反应
羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个 平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的 水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的方法通常 是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将a-羟 基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄 胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺:
鎓盐类的缩合剂法（一）
N
N
NN
N -PF6
O
N
HATU
N N
N N
O
N
-PF6
HBPyU
N N
N N
O
N
Cl -PF6
HBTU
N
N
N
N -PF6
O
N
HCTU
N N
N N
O
N
-BF4
TBTU
O NO N N O
-BF4
TSTU
N
N
NN
N
O
N
-PF6
HAPyU
O
N O N -BF4
O
N
TNTU
• 这些试剂性能及应用有一些区别：HATU 是活性最高的碳 鎓盐类缩合剂，但由于它价格昂贵很少用于工业化生产， 而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。 HBTU 相对来说要经济的多，而且可以用于大多数缩合反应，然 而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因。 HCTU活性较高，可以代替HATU用于工业化生产，其高 活性要归功于有更好活性的Cl-HOBt 中间体。 TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶剂的酰胺化反应。若将HATU和 HBTU的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到活性比它们更 高的O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓 六氟磷酸盐（HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四 氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HBPyU）,但这些试剂的价 格极其昂贵。
使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子 内的转移，一步得到相应的活性酯，以下以HATU 的缩合反应为例，说明其反应机理。
O
N
HO R
N
NN
ON
N
N
N
N
N R
NO
O NO
O
R
N R1 +
H
HOAt
R1 NH2
N
NO
NN
+
OR
O NN
intramolecular general base catalysis enhances reactivity
由于HOBt也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容 易。一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸 盐等缩合，常用的是加2-3当量的N-甲基吗啡啉或二异丙基乙 胺（DIEA）, 缩合时以二氯甲烷为溶剂，若底物的溶解度不好， 可用DMF作反应溶剂，再使用该方法进行。
O R OH
N
RN
R1 O
OH
MsCl, (PhCH2)Et3N+.Cl-
COOH CH3CN, 50oC, 15 min
OO O S
O
OH
H2N
N
reflux, 10 min
O
N
N
H OH
Sy nthesis 1989, 745
O2N
SO2Cl
CO2H
NsCl
Et3N, DMAP, CH3CN
OO O S
O
NO2
Ph NHMe rt, 40 min
ClCOOEt, NEt3
NH3 (gas)
Ph
CHCl3, -20~5oC, 1.5h
rt, 30min Ph
NH2
COOH
91%
O
O
BnO
O
COOH ClCOOC2H5, TEA, THF, then NH3 (g)
O
CH3
-20'C to rt.
BnO
O
65%
CO NH 2 CH3
混合酸酐法 (二)
O
Ph2PCl (DPP-Cl) COOH
Et3N, AcOEt, -10oC
OO Ph
P O Ph
Ph
NH2
Et3N, rt, 12 h
O Ph
N H
Synthesis 1980, 385
用BOP-Cl为缩合剂合成酰胺：
HN O
+
NH2
O
HO
O O NH
iPr2NEt, BOP-Cl, DCM rt., overnight
N HO
NC O
NH
R2
O NN N
RO
R3R4NH
O
R
N R3
R4
在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在零 下20－30℃下进行，并在此温度下搅拌近一小时后再 室温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化。
鎓盐类的缩合剂法（一）
鎓盐类的缩合剂：近年来，许多盐缩合剂被相继开发出 来用于酰胺的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类：
N N
N DMAP
N 4-PPY
OH N
N N
HOBt
OH NN
N N
HOAt
O N OH O
HOSu
O N OH O
NHPI
O
F
F
F
N OH
F
OH
O
F
NHNI
PF PO H
三个常用的缩合剂的比较
在三个常用的缩合剂中，DCC和DIC的价格较为便宜。 一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一个最大的缺点就 是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小 但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结 晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在 乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小， 因此处理这类反 应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基 脲后再进一步处理。DIC由于其产生的二异丙基脲在有一 般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相 合成中用的较多。
CO2H +
NH2
PPh3, CBr4, NEt3 r.t., 15 min
O
N H
37 PPh3 + CX4
38
39
RCO2H, Base
Ph3PX . CX3
-HX
R
O OPPh3. CX3
R1NHR2
O
R
N R2 + Ph3P=O
R1
+ HCX3
有报道用DMTMM为缩合剂, 反应可以在醇或水中反应:
缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应 用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二 亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙 基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
NCN DCC
NCN DIC
NC N N .HCl
EDCI
使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂， 如4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三氮 唑(HOBt)等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对 碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化 剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重 排成相应的稳定的脲的副产物 (Path b).
MeO
N
N
Cl
N
MeO
NO rt, 30 min
MeO
N
N
NO
N
MeO
Cl-
HOCH2COOH + PhCH2NH2
90oC
O HOCH2CNHCH2Ph
混合酸酐法 (一)
• 氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应 生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。这一 反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会 停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应；这一 反应也可用于无取代酰胺的合成。
R
O R1 N C
O H
N R2
R1
R Path a
HN
O CN
O
R2
R
X
Path a
O
R3R4NH
RX
O
R
N R3
R4
R1 O
X = Activator
NC O NH
R2
Path b O
R
R1
N C
O
NH R2
Path b
O
R1
N N R2
R
H
O
by produ ct
缩合活化剂:常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二甲 基吡啶（DMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时 在用DMAP催化效果不好时，可采用4-PPY，据相关文献报 道其催化能力要比DMAP高千倍左右。
• 羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得 到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的 稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用 分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺； 文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到 的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能 更好。该类反应由于CDI或CBMIT会和过量的胺 反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控 制在1当量。
O N Ph
混合酸酐法 (四)
Boc酸酐:通过酸与Boc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可 得到相应的伯酰胺。
CbzHN
Boc2O COOH
CbzHN
OO OO
NH3
O
CbzHN NH2
RCOOH. Py + (Boc)2O
OO ROO
NH4HCO3
O R NH2
+ BuOH +
CO2
碳二亚胺类缩合剂法（一）
O
NN
MeOTf (2 eq.)
NN
CH3NO2, 10oC
O
NN
NN
-O Tf 2
CBMIT
混合酸酐法 (二)
O
NN
N
N
O
RCOOH
CDI CH2Cl2, 0oC, 30min
NH2 R N N rt, overnight
O O
O R=
O
O N H
T BSO
1. CDI, CH2Cl2T BSOO +
R OH
O
O
O
O NPN O
Cl
BOP-Cl
Base
OR
OO O
O
P NN
O
O
OO R NO
另外，BOP-Cl 的溶解性较差，导致反应时间较长，有 时会长达四五天，常用DMF做反应溶剂。
应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺：以下反应用DCC只有15%的 收率, 但用DPP-Cl可以得到94%收率:
2. HN(OMe)Me. HCl
HO
OH
O
23OC, 3 hr 93%
HO
N (OM e)Me
O
混合酸酐法 (三)
磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混 合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺 酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝基苯磺酰氯 （NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成 活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的 胺都能顺利反应。
氯（BOP-Cl）等。
O Ph
P Cl Ph
DPP-Cl
O EtO
P CN EtO
DECP
O Ph O
P N3 PhO
DPPA
S P N3
M PT A Crystalline, stable
O
O
O
O NPN O
Cl
BOP-Cl
Synth. Commmun. 1993,23, 349
有机磷类缩合剂
在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECP常用于小量的多 肽的合成，BOP-Cl特别适合与氨基酸的合成，其收率、消 旋等都较好。但其缺点是，当胺的反应活性低时，常常得到 酰化的唑烷。
O O NH
HN
O
NH
O
其它缩合剂
三苯基磷-多卤代甲烷、三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷-NBS 等也可以用于酰胺的缩合。另外，当分子内有多个羧基存在 时，有文献报道使用三（2，6-二甲氧基苯基）铋作缩合剂可 选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺，而连接在 仲碳和叔碳上的羧基则不反应。
用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺
N
N NN O PN
N
- PF 6
BOP
N
N NN O PN
N
- PF 6
PyBOP
有机磷类缩合剂
• 多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的 缩合。如二苯基磷酰氯（DPP-Cl）、氰代磷酸二乙酯 （DECP）、叠氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基 磷酰基叠氮（MPTA）、 二（2-氧-3-唑烷基）磷酰
鎓盐类的缩合剂法（二）
另一类为鏻鎓盐，最早的为苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺 基）鏻鎓六氟磷酸盐 （BOP）试剂，该试剂由于产生致癌 的六甲基磷酰胺（HMPA）副产物，因而近年来被活性更好 的，不产生致癌的副产物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氢吡 咯基）鏻鎓六氟磷酸盐 （PyBOP）所代替。在鏻鎓盐类的 缩合剂中PyBOP的是一个较为强的缩合剂，一般其他缩合 剂缩合不好时常常用PyBOP可以得到更好的结果。
目前在药物化学中用的最多的是EDCI，其一个主要的特 点就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉， 一般EDCI与HOBt合用（注意: 这一反应HOBt一般是缺 不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。有时如果酸的 a-位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这 一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过MS或LC-MS 检测到）。
一类是碳鎓盐，目前常用的为O-(7-氮杂苯并三氮唑1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HATU）、O（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐 （HBTU）、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基） 碳鎓六氟磷酸盐（HCTU）、O-（苯并三氮唑-1-基)二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TBTU）、O-(N-丁 二酰亚胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐 （TSTU）、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚 胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TNTU）等。
吴红伟 2010.11.27
常见合成酰胺的方法
➢羧酸与胺的缩合酰化反应 ➢氨或胺与酰卤的酰化反应 ➢氨或胺与酸酐的酰化反应 ➢其他缩合方法 ➢酯交换为酰胺 ➢氰基转化为酰胺
羧酸与胺的缩合酰化反应
羧酸和胺的直接缩合反应
羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个 平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的 水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的方法通常 是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将a-羟 基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄 胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺:
鎓盐类的缩合剂法（一）
N
N
NN
N -PF6
O
N
HATU
N N
N N
O
N
-PF6
HBPyU
N N
N N
O
N
Cl -PF6
HBTU
N
N
N
N -PF6
O
N
HCTU
N N
N N
O
N
-BF4
TBTU
O NO N N O
-BF4
TSTU
N
N
NN
N
O
N
-PF6
HAPyU
O
N O N -BF4
O
N
TNTU
• 这些试剂性能及应用有一些区别：HATU 是活性最高的碳 鎓盐类缩合剂，但由于它价格昂贵很少用于工业化生产， 而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。 HBTU 相对来说要经济的多，而且可以用于大多数缩合反应，然 而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因。 HCTU活性较高，可以代替HATU用于工业化生产，其高 活性要归功于有更好活性的Cl-HOBt 中间体。 TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶剂的酰胺化反应。若将HATU和 HBTU的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到活性比它们更 高的O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓 六氟磷酸盐（HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四 氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HBPyU）,但这些试剂的价 格极其昂贵。
使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子 内的转移，一步得到相应的活性酯，以下以HATU 的缩合反应为例，说明其反应机理。
O
N
HO R
N
NN
ON
N
N
N
N
N R
NO
O NO
O
R
N R1 +
H
HOAt
R1 NH2
N
NO
NN
+
OR
O NN
intramolecular general base catalysis enhances reactivity
由于HOBt也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容 易。一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸 盐等缩合，常用的是加2-3当量的N-甲基吗啡啉或二异丙基乙 胺（DIEA）, 缩合时以二氯甲烷为溶剂，若底物的溶解度不好， 可用DMF作反应溶剂，再使用该方法进行。
O R OH
N
RN
R1 O
OH
MsCl, (PhCH2)Et3N+.Cl-
COOH CH3CN, 50oC, 15 min
OO O S
O
OH
H2N
N
reflux, 10 min
O
N
N
H OH
Sy nthesis 1989, 745
O2N
SO2Cl
CO2H
NsCl
Et3N, DMAP, CH3CN
OO O S
O
NO2
Ph NHMe rt, 40 min
ClCOOEt, NEt3
NH3 (gas)
Ph
CHCl3, -20~5oC, 1.5h
rt, 30min Ph
NH2
COOH
91%
O
O
BnO
O
COOH ClCOOC2H5, TEA, THF, then NH3 (g)
O
CH3
-20'C to rt.
BnO
O
65%
CO NH 2 CH3
混合酸酐法 (二)
O
Ph2PCl (DPP-Cl) COOH
Et3N, AcOEt, -10oC
OO Ph
P O Ph
Ph
NH2
Et3N, rt, 12 h
O Ph
N H
Synthesis 1980, 385
用BOP-Cl为缩合剂合成酰胺：
HN O
+
NH2
O
HO
O O NH
iPr2NEt, BOP-Cl, DCM rt., overnight
N HO
NC O
NH
R2
O NN N
RO
R3R4NH
O
R
N R3
R4
在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在零 下20－30℃下进行，并在此温度下搅拌近一小时后再 室温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化。
鎓盐类的缩合剂法（一）
鎓盐类的缩合剂：近年来，许多盐缩合剂被相继开发出 来用于酰胺的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类：
N N
N DMAP
N 4-PPY
OH N
N N
HOBt
OH NN
N N
HOAt
O N OH O
HOSu
O N OH O
NHPI
O
F
F
F
N OH
F
OH
O
F
NHNI
PF PO H
三个常用的缩合剂的比较
在三个常用的缩合剂中，DCC和DIC的价格较为便宜。 一般DCC和DMAP合用，使用DCC有一个最大的缺点就 是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小 但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重结 晶，柱层析等等很难将其除得很彻底；由于二环己基脲在 乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂小， 因此处理这类反 应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基 脲后再进一步处理。DIC由于其产生的二异丙基脲在有一 般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的固相 合成中用的较多。
CO2H +
NH2
PPh3, CBr4, NEt3 r.t., 15 min
O
N H
37 PPh3 + CX4
38
39
RCO2H, Base
Ph3PX . CX3
-HX
R
O OPPh3. CX3
R1NHR2
O
R
N R2 + Ph3P=O
R1
+ HCX3
有报道用DMTMM为缩合剂, 反应可以在醇或水中反应:
缩合剂:利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应 用极为广泛，目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二 亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)和1-(3-二甲胺基丙 基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)。
NCN DCC
NCN DIC
NC N N .HCl
EDCI
使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂， 如4-N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三氮 唑(HOBt)等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对 碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化 剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其自身会通过重 排成相应的稳定的脲的副产物 (Path b).
MeO
N
N
Cl
N
MeO
NO rt, 30 min
MeO
N
N
NO
N
MeO
Cl-
HOCH2COOH + PhCH2NH2
90oC
O HOCH2CNHCH2Ph
混合酸酐法 (一)
• 氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应 生成混合酸酐,而后再与胺反应得到相应的酰胺。这一 反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，有时会 停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应；这一 反应也可用于无取代酰胺的合成。
R
O R1 N C
O H
N R2
R1
R Path a
HN
O CN
O
R2
R
X
Path a
O
R3R4NH
RX
O
R
N R3
R4
R1 O
X = Activator
NC O NH
R2
Path b O
R
R1
N C
O
NH R2
Path b
O
R1
N N R2
R
H
O
by produ ct
缩合活化剂:常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二甲 基吡啶（DMAP）已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时 在用DMAP催化效果不好时，可采用4-PPY，据相关文献报 道其催化能力要比DMAP高千倍左右。
• 羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得 到活性较高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的 稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用 分离，反应液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺； 文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应得到 的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能 更好。该类反应由于CDI或CBMIT会和过量的胺 反应得到脲的副产物，因此其用量一定要严格控 制在1当量。
O N Ph
混合酸酐法 (四)
Boc酸酐:通过酸与Boc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可 得到相应的伯酰胺。
CbzHN
Boc2O COOH
CbzHN
OO OO
NH3
O
CbzHN NH2
RCOOH. Py + (Boc)2O
OO ROO
NH4HCO3
O R NH2
+ BuOH +
CO2
碳二亚胺类缩合剂法（一）
O
NN
MeOTf (2 eq.)
NN
CH3NO2, 10oC
O
NN
NN
-O Tf 2
CBMIT
混合酸酐法 (二)
O
NN
N
N
O
RCOOH
CDI CH2Cl2, 0oC, 30min
NH2 R N N rt, overnight
O O
O R=
O
O N H
T BSO
1. CDI, CH2Cl2T BSOO +
R OH
O
O
O
O NPN O
Cl
BOP-Cl
Base
OR
OO O
O
P NN
O
O
OO R NO
另外，BOP-Cl 的溶解性较差，导致反应时间较长，有 时会长达四五天，常用DMF做反应溶剂。
应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺：以下反应用DCC只有15%的 收率, 但用DPP-Cl可以得到94%收率:
2. HN(OMe)Me. HCl
HO
OH
O
23OC, 3 hr 93%
HO
N (OM e)Me
O
混合酸酐法 (三)
磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混 合酸酐，其与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺 酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯（TsCl）和对硝基苯磺酰氯 （NsCl）, 对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸反应生成 活性更高的混合酸酐，一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的 胺都能顺利反应。
氯（BOP-Cl）等。
O Ph
P Cl Ph
DPP-Cl
O EtO
P CN EtO
DECP
O Ph O
P N3 PhO
DPPA
S P N3
M PT A Crystalline, stable
O
O
O
O NPN O
Cl
BOP-Cl
Synth. Commmun. 1993,23, 349
有机磷类缩合剂
在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECP常用于小量的多 肽的合成，BOP-Cl特别适合与氨基酸的合成，其收率、消 旋等都较好。但其缺点是，当胺的反应活性低时，常常得到 酰化的唑烷。
O O NH
HN
O
NH
O
其它缩合剂
三苯基磷-多卤代甲烷、三苯基磷-六氯丙酮、三苯基磷-NBS 等也可以用于酰胺的缩合。另外，当分子内有多个羧基存在 时，有文献报道使用三（2，6-二甲氧基苯基）铋作缩合剂可 选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺，而连接在 仲碳和叔碳上的羧基则不反应。
用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺
N
N NN O PN
N
- PF 6
BOP
N
N NN O PN
N
- PF 6
PyBOP
有机磷类缩合剂
• 多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的 缩合。如二苯基磷酰氯（DPP-Cl）、氰代磷酸二乙酯 （DECP）、叠氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基 磷酰基叠氮（MPTA）、 二（2-氧-3-唑烷基）磷酰
鎓盐类的缩合剂法（二）
另一类为鏻鎓盐，最早的为苯并三氮唑-1-基氧-三（二甲胺 基）鏻鎓六氟磷酸盐 （BOP）试剂，该试剂由于产生致癌 的六甲基磷酰胺（HMPA）副产物，因而近年来被活性更好 的，不产生致癌的副产物的苯并三氮唑-1-基氧-三（四氢吡 咯基）鏻鎓六氟磷酸盐 （PyBOP）所代替。在鏻鎓盐类的 缩合剂中PyBOP的是一个较为强的缩合剂，一般其他缩合 剂缩合不好时常常用PyBOP可以得到更好的结果。
目前在药物化学中用的最多的是EDCI，其一个主要的特 点就是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉， 一般EDCI与HOBt合用（注意: 这一反应HOBt一般是缺 不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。有时如果酸的 a-位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这 一步（这一活性酯的质谱信号较强，可通过MS或LC-MS 检测到）。
一类是碳鎓盐，目前常用的为O-(7-氮杂苯并三氮唑1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HATU）、O（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐 （HBTU）、O-(5-氯苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基） 碳鎓六氟磷酸盐（HCTU）、O-（苯并三氮唑-1-基)二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TBTU）、O-(N-丁 二酰亚胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐 （TSTU）、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚 胺)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TNTU）等。