喹诺酮类药物的发展概况

喹诺酮类药物的发展概况

喹诺酮类药物的发展概况

1国外喹诺酮类药物发展及现状

喹诺酮类药物是近年来迅速发展起来的抗菌药物，具有抗菌谱⼴、抗菌⼒强、结构简单、给药⽅便，与其它常⽤抗菌药物⽆交叉耐药性，合成⽅法⽣产、疗效价格⽐⾼等优势，因⽽愈来愈受到各国的重视，成为竞相⽣产和应⽤的热点药品。

在当今国际市场上，喹诺酮类占抗感染药物市场份额的15％左右，并继续以惊⼈的速度增长。1985年世界喹诺酮类销售额仅1．04亿美元，1988年上升⾄10亿美元，1992年达到22亿美元，1996年升⾄60亿美元，令业内⼈上刮⽬相看。喹诺酮类药物的迅速发展，改变了抗感染药物的市场结构。1992年美国抗⽣素市场销售额为60亿美元，其中喹诺酮类占6 5亿美元，仅次于β内酰胺类药物居第⼆位；1992年⽇本⼝服抗菌药物市场销售额4000亿⽇元，其中喹诺酮类销售额1400亿⽇元，占32．5％，已经超过β内酰胺类药物，并⾄今⼀直占据抗感染药物的最⼤份额。预计在2000年，世界喹诺酮类药物市场占有率可达18％，年平均增长8％⼀10％，销售额可80亿美元以上。

在品种上，已上市的喹诺酮产品有⼏⼗个品种，是抗感染药物中开发最活跃的领域之⼀。随着药物化学的发展，现在⼈们可以推测许多侧链可能具有的某种药化性质，因⽽可以通过计算机优化结构及选定药物的发展⽅向，⽐如研究针对MRSA、铜绿假单胞菌或结核杆菌，甚⾄设计具有抗肿瘤作⽤的喹诺酮类化合物，其发展趋势将有可能超过β内酰胺类药物，成为21世纪的抗感染药物的主要品种。国际上许多⼤型跨国公司，也正在⼤⼒发展喹诺酮的研究，如Pfizer。Squibb、Bayer、Glaxo等，⽇本更是将喹诺酮药物作为主要发展⽅向，投⼊⼤量⼈⼒物⼒，以保持其世界第⼀的地位。

国际学术界将喹诺酮类药物的发展分为4个阶段：第⼀阶段为发展初期，时间是20世纪70年代，产品为萘啶酸、吡哌酸，仅有中等抗菌活性，药代动⼒学及安全性不理想，⽬前基本属淘汰品种。

从第⼆阶段开始，喹诺酮进⼊快速发展时期，化学修饰在其主环6或8位加⼊氟原⼦后⼜被称为氟喹诺酮，代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。氟喹诺酮产品的问世，使学术界对喹诺酮产品有了全新的评价并得到⼴泛的临床应⽤，获得⼀致好评，其综合临床疗效对⾰兰⽒阴性菌来讲，已经超过了青霉素族，达到了第⼀代、第⼆代头孢菌素的效果。

第⼆阶段氟喹诺酮类基本药物

其中环丙沙星的抗菌活性最强，在国际上亦占此阶段产品销量的第⼀位，1990年销售额即达8亿美元，位居所有抗感染药物的第⼆位，1989～1995年连续稳居美国处⽅药物第四位，据预测，今后⼏年内，环丙沙星仍保持畅销，年销售额可达15亿美元。

第三阶段是进⼊20世纪90年代以来的新上市产品，与⽼的氟喹诺酮类化合物相⽐，药效学上抗菌谱扩⼤到抗⾰兰⽒阳性及阴性菌、⾐原体、枝原体及细胞内致病菌，抗菌活性也⼤⼤提⾼，同时药代动⼒学及安全性也有了很⼤的改善，综合临床疗效达到了新的⽔平，学术界公认已完全达到了或超过了第三代头孢菌素的效果。

第三阶段20世纪90年代上市的新喹诺酮类抗菌药

“暂译名。

其中左氧氟沙星⾃上市以来，以其⾼效、⼴谱、安全等特点，与当前国际喹诺酮类发展研究⽅向相吻合，得到⼴泛应⽤。据⽇本国内统计，1998年左氧氟沙星年销售240亿⽇元，位居所有处⽅药第四位，抗感染药物第⼀位，这是喹诺酮药物发展史上的⼀个⾥程碑。⽇本市场1996～1998年前⼗位药品销售排序（略）

第四阶段是指20世纪90年代后期开始研制，并已陆续进⼊临床试验，预计⼏年内即可正式上市的最新⼀代喹诺酮产品，这⼀阶段产品有些结构较前阶段的经典产品有很⼤的改

进，⽽更重要的是其药理特性较以往⼜有了巨⼤的改善，有些产品的抗菌谱及抗菌⼒达到了新的⾼峰，对⼤部分致病菌来讲，已经达到或超过了抗菌药物的王牌β内酰胺类抗⽣素，甚⾄达到了“Tienam”的指标。从第四阶段开始，喹诺酮产品有希望占据抗感染药物的最⼤份额，有⼈预⾔21世纪将是喹诺酮时代。

第四阶段研究的⼀些新品种

1）已经开始2、3期临床的品种

（2）已经开始I期临床品种

新喹诺酮试验编号开发单位

amifloxacin

WIN－49375⼭之内

（氨氟沙星）

sltafloxacin：

DU－6859a第⼀制药

BMY－40062 Bristol Myers Squibb

CS－940三共

DS－4524第⼀制药

E－4441西班⽛ Esteve

HSR－903北陆制药

KB－5246⽥边制药

Y－26611吉富制药

2我国喹诺酮类产品开发现状

由于抗⽣素微⽣物药物的研究开发是以化合物的产⽣菌为前提的，⽽限于我国新抗⽣素微⽣物药物的筛选⽅法和⼿段等多⽅⾯因素，⾄今未找到得到国际公认的好品种。现有的抗⽣素微⽣物药物的菌种选育和⼯业上的⽣物合成，由于设备条件、技术⽔平以及⼀些企业的经济实⼒等原因，发展缓慢，较国际先进⽔平有⼀定差距。

化学全合成不受化合物产⽣菌的限制，但全新结构化合物合成构思或⽤计算机辅助设计并代化结构、推测不同结构侧链可能具有的药化性质等都离不开先导化合物。国内现只有为数不多的⼏个单位在进⾏全新结构化合物的合成研究。我国喹诺酮类产品仿制⼯作始于20

世纪70年代中期，⾸先仿制成功吡哌酸，80年代陆续有诺氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星研制成功并逐步投⼊⽣产。90年代发展更快。⽬前，除某些特殊试剂供应、超⾼压反应或某些⼿性化合物技术等以外，⼀般的结构合成、⽣产⼯艺及成本和质量控制等都能达到⽐较⾼的⽔平，国外常⽤的品种国内⼏乎均已开发成功，产量已完全满⾜国内需要。

新昌制药⼚现已是全国最⼤的喹诺酮类产品的研究、开发及⽣产基地，它的产品开发经历了3个阶段；

1）专利过期产品仿制在1995年以前，新昌制药⼚在全国领先开发诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星及洛美沙星、enrofloxacin 等喹诺酮类产品，其中氧氟沙星在全国第⼀家得到批准⽂号。⽬前氧氟沙星原料药已基本控制巴基斯坦市场，enrofloxacin在国际兽药市场上举⾜轻重。

（2）仿制与创新1994年，⽇本第⼀制药上市了第三阶段的喹诺酮代表产品左氧氟沙星，学术界及国际市场反应良好，新昌制药⼚研究院追踪攻关，⼀年后研制成功。左氧氟沙星制剂⽔溶性稍差，⽇本第⼀制药在⽇本本⼟并未上市其注射液，我们发现左氧氟沙星的乳酸盐⽔溶剂稳定性强于其单纯左氧氟沙星碱基，疗效有所提⾼，能满⾜临床⼀线对重症感染治疗的需要。经过与临床药学专家的合作于1997年在全亚洲第⼀家上市了乳酸左氧氟沙星注射液，即“来⽴信注射液”。

乳酸左氧氟沙星注射液上市后以其优异的疗效及安全性和可靠的质量，得到⼴⼤医务⼯作者的⼀致认可，同时打破了国外公司对其品牌产品的价格垄断，打乱了其注射液在中国的上市计划，且市场价格下调了近50％，为⼴⼤患者降低医疗费⽤开⽀作出了贡献。乳酸左氧氟沙星上市后，经⼤量临床观察证实该产品不仅与进⼝产品相⽐⽆明显差异，⽽且对某些疾病的临床疗效可与第三代头抱菌素相媲美，药费也⼤⼤降低，深受医患双⽅的欢迎，打破了进⼝与合资的第三代头孢菌素在重症感染治疗药物中的独霸地位。

（3）组建研究院，紧跟国际上发展趋势新昌制药⼚通过与全国各⼤医药研究院所保持协作，组建了医药化⼯⼯业研究院，在喹诺酮类药物开发能⼒⽅⾯有进⼀步提⾼。如gatifloxacin是国际公认第四阶段喷诺酮产品中的⼀个优秀品种，国外正在进⾏2、3期临床，BMS公司正在向美国FDA申报，我们抓住时机，现已打通gatifloxacin的合成⼯艺，得到了稳定的制剂产品，我国药政机构即将批准其临床许可，预计很快会上市。它的上市将给我国喹诺酮类药物增添⼀个优秀品种。作为国内制药企业的前⼗强，全国氟喹诺酮类药物研制及⽣产的最⼤基地的国家级重点⾼新技术企业的新昌制药⼚愿为振兴民族医药⼯业、为21世纪的中国医疗界贡献出更多更好的药品。