药物临床试验中使用安慰剂对照的伦理原则与冲突分析

长期以来，药 物 临 床 试 验 中 使 用 安 慰 剂 对 照 在 国 内 外 伦 理 学 界 都 是 一 个 备 受 争 论 的 话 题［１－２］，对 于 其 是 否 符 合 人 类 伦 理 道德，至今争论 不 休。 药 物 临 床 试 验 中 使 用 安 慰 剂 对 照 具 有 重 要的意义，但目前 在 实 际 操 作 中 会 出 现 诸 多 与 医 学 伦 理 原 则 相 冲突之处，如何解决这些冲突，如 何 在 获 得 最 佳 试 验 结 果 的 同 时 保证受试者的 安 全，是 安 慰 剂 使 用 中 需 要 面 对 的 问 题。 笔 者 对 药物临床试验中使用安慰剂对照所应遵循的伦理原则及其冲突 进行了简要分析，并提出了解决 这 些 冲 突 的 途 径，以 期 为 安 慰 剂 的正确使用提供一些伦理学参考。 １ 安 慰 剂 使 用 的 意 义 及 其 伦 理 辩 护
有利原则又称 行 善 原 则，其 有 狭 义 和 广 义 之 分。 药 物 临 床 试验中，狭义的有利原则强调试 验 者 的 行 为 对 患 者 确 有 助 益 ，能 减轻痛苦或同时又能促进康复，即“主 张 为 了 对 方 的 利 益 应 给 受 试者行好处，即不应该施加伤害、应 预 防 伤 害、应 去 除 伤 害、使 受 试者获益”［４］。药物临床试验中，虽 然 研 究 者 行 为 的 最 终 结 果 可 能 有 利 于 医 学 的 发 展 和 社 会 的 进 步 ，有 利 于 造 福 人 类，是 “为 了 大多数人的大多数幸福”，但却侵 犯 了 服 用 安 慰 剂 受 试 者 的 个 人 利益，与“无 害 一 人 地 增 进 利 益 总 量 ”的 道 德 终 极 标 准 是 违 背 的［５］。其次，安慰剂本身疗效的不 确 定 性 会 对 受 试 者 产 生 伤 害 。 有研究称，对于受试者来说，给予 安 慰 剂 不 仅 是 一 种 无 意 间 接 伤 害，更是一种精 神 和 尊 严 上 的 有 意 伤 害［６］，事 实 上，由 于 安 慰 剂 可能没有疗效，不会给受试者已 患 的 疾 病 带 来 任 何 实 质 性 作 用 ， 而受试者疾病的 治 疗 时 机 可 能 会 因 此 而 延 误，因 此 使 用 安 慰 剂 的患者利益必 然 受 到 损 害。 最 后，目 前 很 多 新 药 临 床 试 验 中 存 在利益冲突，主要 表 现 为 研 究 者 面 对 受 试 者 利 益 与 制 药 公 司 利 益时的冲突，有可 能 给 受 试 者 带 来 不 必 要 的 不 适、超 量 的 风 险、 没有受益、被招 募 而 不 符 合 标 准 等 间 接 性 危 害。 即 使 对 于 处 于 试验组的受试者 来 说，在 接 受 试 验 药 物 有 可 能 成 为 最 早 的 受 益 者的同时，也遭 受 了 “善 意”的 欺 骗、肉 体、精 神 及 尊 严 上 的 伤 害 和风险。 ２．３ 自 主 原 则 与 受 试 者 的 非 自 主 性
知情同意包括两大要素，即 知 情 和 同 意［３］。 所 谓 知 情 ，一 是 要求信息公开，二是要求受试者 对 信 息 能 正 确 理 解 ，并 可 根 据 提 供的信息作出理性判断。《纽 伦 堡 法 典 》要 求 告 诉 受 试 者 “试 验 的性质、持续时间 和 目 的；进 行 试 验 的 方 法 和 手 段；可 合 理 预 期 的所有不舒服 和 风 险；以 及 对 他 健 康 或 本 人 可 能 发 生 的 影 响”。 所谓同意，一是要求具有同意的 能 力，即 应 当 确 定 受 试 者 是 否 有 能力作出判断；二是要求自愿同 意，受 试 者 参 加 试 验 是 在 没 有 强 迫或利诱条件下做出的选择。《纽 伦 堡 法 典》禁 止 在 获 得 同 意 过 程 中 使 用 任 何 形 式 的 强 迫 、欺 骗 、威 胁 利 诱 、弄 虚 作 假 。
的同意，只有在受试者同意并享 有 自 主 权 的 前 提 下 ，试 验 者 的 行 为才是道德的。功 利 主 义 的 伦 理 辩 护 来 自 于 功 利 主 义 的 风 险／ 受益比衡量，即用 科 学 给 未 来 人 群 或 多 数 人 带 来 的 可 能 利 益 大 于对受试者的伤害来为安慰剂试验进行辩护。从传统的功利主 义来看，判断道德行为 的 善 恶 标 准 是 行 为 的 结 果，而 行 为 的 结 果又建立在公共幸福的基础之 上，安 慰 剂 对 照 的 道 德 与 否，关 键 在于试验行为的 结 果，如 果 试 验 行 为 的 结 果 被 证 明 对 大 多 数 人 的幸福有利，那 么 就 是 道 德 的。《赫 尔 辛 基 宣 言》在 安 慰 剂 问 题 上的观点经历了 从 义 务 论 到 功 利 主 义 再 到 中 间 道 路 的 变 化，这 种变化是义务论和功利主义 争 论 的 结 果。《赫 尔 辛 基 宣 言》当 前 对此选择的折衷点 是 在 有 “令 人 信 服 的 或 科 学 上 有 根 据 的 方 法 学理由”和“不严重的或不可逆 的 伤 害”的 条 件 下，当 存 在 治 疗 标 准 时 ，允 许 使 用 安 慰 剂 对 照 。 ２ 使 用 安 慰 剂 对 照 应 遵 循 的 伦 理 原 则 及 其 冲 突 ２．１ 知 情 同 意 原 则 与 随 机 双 盲 对 照 的 欺 骗 必 然 性
医学科研伦理 医 学 与 哲 学（人 文 社 会 医 学 版）２０１１年 １０月 第 ３２卷 第 １０期 总 第 ４３８期
药物临床试验中使用安慰剂 对照的伦理原则与冲突分析＊
周志新①② 陈晓阳①△ 杨同卫① 张玉龙①
摘 要 ：医 学 伦 理 学 界 提 出 了 一 些 有 关 药 物 临 床 试 验 的 伦 理 原 则 ，得 到 了 广 泛 的 认 同 和 应 用 ；药 物 临 床 试 验 中 安 慰 剂 的 使 用 具有重要的意义，但实践操作在一定程度上也与一些伦理原则发 生 着 冲 突，通 过 对 知 情 同 意 原 则 与 随 机 双 盲 对 照 的 欺 骗 必 然 性 、有 利 原 则 与 安 慰 剂 对 照 的 有 伤 可 能 性 、自 主 原 则 与 受 试 者 的 非 自 主 性 和 公 正 原 则 与 受 试 者 的 利 害 失 衡 性 等 分 析 ， 提 出 了 解 决 这 些 冲 突 的 途 径 ，如 分 类 使 用 安 慰 剂 对 照 等 ，以 期 为 安 慰 剂 的 正 确 使 用 提 供 一 些 伦 理 学 参 考 。 关 键 词 ：安 慰 剂 ，药 物 临 床 试 验 ，伦 理 原 则 中 图 分 类 号 ：Ｒ－０５２ 文 献 标 识 码 ：Ａ 文 章 编 号 ：１００２－０７７２（２０１１）１０－００２３－０３ Ｅｔｈｉｃａｌ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｖｉｏｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｔｒｉａｌ ＺＨＯＵ Ｚｈｉ－ｘｉｎ，ＣＨＥＮ Ｘｉａｏ－ ｙａｎｇ，ＹＡＮＧ Ｔｏｎｇ－ｗｅｉ，ｅｔ ａｌ．Ｈｕｍａｎｉｔｉｅｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ ｏｆ Ｓｈａｎｄｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｎａｎ２５００１２，Ｃｈｉｎａ Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｓｏｍｅ ｅｔｈｉｃａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｂｏｕｔ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｈａｖｅ ｂｅｅｎ ｐｒｏｐｏｓｅｄ ａｎｄ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ，ｓｕｃｈ ａｓ ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ ｉｎ－ ｆｏｒｍｅｄ ｃｏｎｓｅｎｔ，ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ ｂｅｎｅｆｉｃｅｎｃｅ，ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ ａｕｔｏｎｏｍｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ ｊｕｓｔｉｃｅ．Ｔｈｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｌａ－ ｃｅｂｏ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ ｈａｖｅ ｍａｎｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｓ，ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｏ ｓｏｍｅ ｅｘｔｅｎｔ ｔｈｅ ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｅａｔ－ ｍｅｎｔ ｖｉｏｌａｔｅｓ ｓｏｍｅ ｅｔｈｉｃａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｓｕｃｈ ａｓ ｔｈｅ ｃｈｅａｔｉｎｇ ｉｎｆａｌｌｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｈａｒｍ ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｒａｎｄｏｍ ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｒａｉｌ，ｔｈｅ ｎｏｎ－ａｕｔｏｎｏｍｙ ａｎｄ ｇａｉｎ－ｌｏｓｓ ｉｍｂａｌａｎｃｅ ｏｆ ｓｕｂｊｅｃｔｓ．Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ａｎａｌｙｚｅｓ ｔｈｅｓｅ ｐｒｏｂｌｅｍｓ ａｎｄ ｓｕｇｇｅｓｔｓ ｓｏｍｅ ｍｅａｓｕｒｅｓ ｔｏ ｐｒｅｆｅｒ ｔｈｅ ｅｔｈｉｃａｌ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｒｅａｓｏｎａｂｌｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ． Ｋｅｙ Ｗｏｒｄｓ：ｐｌａｃｅｂｏ，ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌ，ｅｔｈｉｃａｌ ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ
随机双盲对照 是 在 使 用 安 慰 剂 对 照 的 情 况 下，使 受 试 者 和 试验者都不知 道 到 底 是 谁 使 用 安 慰 剂，谁 使 用 药 物。 如 果 严 格 按照双盲试验的科学性要求，正 确 施 行 双 盲 法，不 告 知 受 试 者 具 体的试验计划，显然对受试者是 一 种“欺 骗”，违 背 了 知 情 同 意 原
① 山 东 大 学 人 文 医 学 研 究 中 心 山 东 济 南 ２５００１２ ② 新 乡 医 学 院 河 南 新 乡 ４５３００３ ＊基金项目：国家社会科学基金 项 目 重 点 资 助 项 目 “新 医 改 方 案
与 构 建 和 医 患 关 系 若 干 问 题 研 究 ”，项 目 编 号 ：１０ＡＧＬ０１２
则。另外，病人作为受试者参加试 验 的 目 的 与 动 机 应 进 行 考 量 ， 受试者之所以会自 愿 “同 意 ”参 与 试 验，是 否 是 因 为 可 以 免 费 吃 到新药；或认为自 己 的 疾 病 可 以 得 到 超 出 常 规 治 疗 的 规 范 化 跟 踪治疗；或与研究 者 的 知 识 地 位 不 平 等，既 不 知 道 自 己 的 病 情， 也不了解试验药 物 的 相 关 知 识，对 新 药 临 床 试 验 的 严 谨 性 认 识 不够等因素导致。如果这些情况实际存在，显然也是一种 “欺骗 性”同意。虽然这种欺骗被认为 是 出 于“善”的 道 德 目 的，也 势 必 侵犯受试者的知情权利。 ２．２ 有 利 原 则 与 安 慰 剂 对 照 的 有 伤 可 能 性
一般认为，临床 药 物 试 验 中 使 用 安 慰 剂 对 照 具 有 重 要 的 实 践意义。首先，可以克服试验者、受 试 者 以 及 其 他 工 作 人 员 等 由 于各种心理因素所导致的偏倚；其 次，可 以 消 除 疾 病 自 然 进 展 或 转归的影响，能够观察到由试验 药 物 所 引 起 的 真 正 的 不 良 反 应 ， 更加客观地记录在试验条件下试验药物和安慰剂之间的差别， 从而验证某种治疗或致病措施 是 否 真 正 有 效；最 后，能 够 保 证 科 研 试 验 结 论 的 客 观 性 ，增 强 试 验 结 果 的 可 信 度 。
科学正当性是 伦 理 正 当 性 的 基 础，安 慰 剂 使 用 的 科 学 正 当 性已从实践中 得 到 了 有 效 的 阐 明。 从 伦 理 的 维 度 看，这 是 义 务 论和功利主义两种伦理辩护方式必须进行协调的内在需要。义 务论的伦理辩护 基 础 是 试 验 者 对 受 试 者 的 义 务，受 试 者 的 利 益 是试验者的首要考虑，即药物临 床 试 验 采 用 安 慰 剂 对 照 时 ，不 仅 要在技术环节确保受试者的 利 益 不 受 损 害，而 且 要 获 得 受 试 者
Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈｉｌｏｓｏｐｈｙ（Ｈｕｍａｎｉｓｔｉｃ ＆ Ｓｏｃｉａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｏｃｔ ２０１１，Ｖｏｌ．３２，Ｎｏ．１０，Ｔｏｔａｌ Ｎｏ．４３８
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药 物 临 床 试 验 中 使 用 安 慰 剂 对 照 的 伦 理 原 则 与 冲 突 分 析 ——— 周 志 新 等 医 学 与 哲 学（人 文 社 会 医 学 版）２０１１年 １０月 第 ３２卷 第 １０期 总 第 ４３８期