体检人群血清M2型抗线粒体抗体流行率调查

∗基金项目:国家自然科学基金青年基金资助项目(编号81500463)
作者单位:200080上海市上海交通大学附属第一人民医院消化科
第一作者:曲颖,女,37岁,医学博士,主治医师㊂主要从事脂肪肝和肝纤维化的基础与临床研究㊂E-mail:levine4959@ 通讯作者:陆伦根,E-mail:lungenlu1965@ ㊃自身免疫性肝病㊃
体检人群血清M2型抗线粒体抗体流行率调查∗
曲颖,蔡晓波,张启迪,陆伦根
㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀在健康体检人群中筛查原发性胆汁性胆管炎(PBC)的特异性抗体,即抗线粒体抗体(AMA)-M2,以了解其流行率㊂方法㊀2012年5月~2014年12月我院体检中心血清样本18515例,采用ELISA行AMA-M2定量检测,同时收集肝功能生化指标㊂结果㊀在筛查的18515名体检者中,245例(1.3%)血清AMA-M2阳性,男性97名,女性148名,男女比例约为1:1.5,46~55岁年龄段阳性比例率为28.6%;12名AMA-M2阳性者同时伴有血清ALP水平升高,符合中国PBC诊断和治疗共识的诊断标准;54例高滴度AMA-M2抗体(>150U/ml)者血清ALP为(92.8ʃ85.6U/L),GGT 水平为(84.3ʃ118.5U/L,显著高于191例低滴度组ʌ分别为(67.7ʃ38.3U/L)和(39.1ʃ61.8U/L),P<0.05ɔ㊂结论㊀健康体检人群血清AMA-M2抗体阳性并不少见,筛查AMA-M2抗体有助于早期识别PBC㊂
㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀原发性胆汁性胆管炎;抗线粒体抗体;筛查;诊断
㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2022.02.013
㊀㊀Prevalence of serum anti-mitochondrial antibody-M2antibody in health check-up individuals㊀Qu Ying,Cai Xiaobo, Zhang Qidi,et al.Department of Gastroenterology,Shanghai General Hospital,JiaoTong University School of Medicine,Shanghai 200080,China
㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The purpose of this study was to investigate the prevalence of serum anti-mitochondrial antibody-M2(AMA-M2)antibody in physical examination individuals.Methods㊀18515serum samples were collected from the Physical Examination Center,Shanghai General Hospital between May2012and December2014.Serum AMA-M2was quantitatively detected by ELISA,and blood biochemical parameters were assayed.Results㊀Among18515screened people,245persons (1.3%)were serum AMA-M2positive,of which97were men and148were women,with the ratio of men to women of about 1ʒ1.5,and the highest positive rate(28.6%)was found in46to55year old age group(n=70);serum alkaline phosphatase levels increased in12persons with serum AMA-M2positive,who met the diagnostic criteria of primary biliary cholangitis(PBC); serum ALP level in54persons with higher serum AMA-M2(>150U/ml)was(92.8ʃ85.6U/L),and serum GGT level was (84.3ʃ118.5U/L,significantly higher than[(67.7ʃ38.3U/L)and(39.1ʃ61.8U/L),respectively,P<0.05]in191 individuals with low serum AMA-M2.Conclusion㊀It is not uncommon that serum AMA-M2antibody is positive in healthy people,and early screening serum AMA-M2antibody is helpful for early diagnosis of PBC.
㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Primary biliary cholangitis;Anti-mitochondrial antibody;Physical examination and screening;Diagnosis
㊀㊀原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis,PBC),又名原发性胆汁性肝硬化,是一种慢性肝内胆汁淤积性疾病,其发病与遗传背景和环境因素等相互作用导致的自身免疫反应有关㊂在临床前期可只表现为血清抗线粒体抗体(anti-mito-chondrial antibody,AMA)阳性,而无其他生化指标异常或临床症状[1]㊂早期诊断并尽早启动治疗可显著改变PBC患者的自然病程㊂因此,在健康人群筛查血清AMA尤为重要㊂AMA有9个亚型(M1~M9),其中AMA-M2对诊断PBC具有更高的敏感性和特异性,是最重要的亚型㊂AMA-M2亚型抗体靶抗原是线粒体内膜成分,可在患者出现临床症状㊁生化指标和组织学变化前几年甚至十几年即可检测出来[2]㊂本文分析了本院体检人群血清AMA-M2流行率,以早期诊断PBC㊂
1㊀资料与方法
1.1血清来源与检测㊀2012年5月~2014年12月上海交通大学附属第一人民医院体检中心留取的血清样本18515份,采用ELISA法检测血清AMA-M2
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(IgG,上海富莼科芯生物技术股份有限公司试剂和Thermo Multiskan MK3酶标仪);使用西门子AD-VIA2400型全自动生化分析仪检测血生化指标㊂1.2统计学处理㊀采用SPSS13.0软件进行统计学分析,计量资料以[M(P25~P75)]或(xʃs)表示,采用独立样本t检验或秩和检验,计数资料以%表示,采用卡方检验,P<0.05被认为差异具有统计学意义㊂
2㊀结果
2.1血清AMA-M2阳性者一般情况㊀在18515名体检者中,男女分别为8331名和10184名;年龄范围在15~80岁,平均年龄为(47.4ʃ
3.2)岁㊂其中245例(1.3%)AMA-M2阳性㊂在AMA-M2阳性体检者中,男性97例,女性148例,男女比例约为1ʒ1.5㊂血清ALT升高25例,AST升高16例,GGT 升高50例,ALP升高12例(表1)㊂
表1㊀245例血清AMA-M2阳性人群血清指标变化
基本特征M P25~P75 AMA-M2(RU/ml)60.639.8~127.6 ALT(U/L)16.411.7~25.0 AST(U/L)19.015.5~23.5 GGT(U/L)24.715.2~42.5 ALP(U/L)60.050.0~75.0㊀㊀AMA-M2为0~25RU/ml
2.2血清AMA-M2阳性者年龄分布情况㊀我们发现从15~79岁的各年龄段人群都有血清AMA-M2阳性者,阳性率自1.2%~28.6%不等,其中46~55岁年龄段阳性率最高,小于25岁和大于75岁人群阳性率较低㊂各个年龄段血清AMA-M2阳性率分布见表2㊂
表2㊀不同年龄人群血清AMA-M2阳性率(%)比较
年龄段(岁)例数AMA-M2阳性%女性AMA-M2阳性%男性AMA-M2阳性% 15~251212(4.9)88(3.3)44(1.6) 26~354242(17.1)2424(9.8)1818(7.3) 36~454646(18.8)2626(10.6)2020(8.2) 46~557070(28.6)4343(17.6)2727(11.0) 56~655151(20.8)3232(13.1)1919(7.7) 66~752121(8.6)1212(4.9)99(3.7)
2.3不同血清AMA-M2阳性水平患者肝功能指标比较㊀将245例阳性者按照血清AMA-M2大于或小于150U/ml为界限分为低滴度和高滴度两组,结果发现血清AMA-M2水平大于150U/ml组血清GGT 和ALP水平显著高于小于150U/ml组(表3,P<
0.05)㊂
表3㊀不同血清AMA-M2水平人群肝功能指标(xʃs)比较
AMA-M2例数ALT(U/L)AST(U/L)GGT(U/L)ALP(U/L)ɤ150U/ml19121.4ʃ18.223.5ʃ43.139.1ʃ61.867.7ʃ38.3 >150U/ml5427.7ʃ32.627.8ʃ20.784.3ʃ118.5①92.8ʃ85.6①
㊀㊀与AMA-M2滴度ɤ150U/ml组比,①P<0.05
2.412例血清ALP升高患者情况㊀在245例AMA -M2阳性病例中,有12名体检者血清ALP水平升高(表4),虽然患者主诉均未出现明显的临床症状,但他们均符合PBC诊疗指南对PBC的诊断,其中8例伴随血清ALT升高,10例伴随血清AST升高㊂
3㊀讨论
与其他肝脏常见疾病比,PBC的总体患病率和发病率仍然较低,但是研究发现过去十几年间流行率却稳步上升,2018年纤维化肝病联合会报告了12年间PBC的患病率在23.9例/十万人,而女性患病率上升了72%(从33.5例/十万人上升到57.8例/
十万人),而男性上升了114%(从7.7例/十万人上
升到15.4例/十万人)[3-5]㊂Meta荟萃分析发现亚洲人群PBC总患病率为118.75例/百万人,以日本
和中国最高(约为191.18例/百万人),而韩国最低(39.09例/百万人)㊂而PBC的发病率为每年8.55例/百万人,PBC患者进展为失代偿期㊁肝癌和死亡/肝移植的5a累积发生率分别为6.95%㊁1.54%和4.02%[6]㊂上海市通过对5011人的血清学调查,评估了中国人PBC的患病率㊂采用ELISA法对健康受
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表4㊀12例血清ALP 升高的AMA -M2阳性者血生化指标变化
序号年龄(岁)
性别AMA -M2(RU /ml)ALT(U /L)
AST(U /L)GGT(U /L)ALP(U /L)166女608
15.024.0119.0150.2266女37.123.458.165.3
156.4355女474.070.850.5511.2160.3479女158.515.033.0192.0186.9556女>80075.058.0541.0197.5636男31.189.980.0366.3210.5715女330.3163
44.0
169.5240.2825女33.479.9597.6407.4271.19
37女122.095.075.8244.6297.41055男45.0
23.087.0522.3369.51143女>80078.664.2190.8379.41258
女
>800
44.0106.0436.4515.8
试者进行AMA -M2抗体检测,其中8例(0.16%)AMA -M2抗体阳性,其中女性7名,男性1名㊂年龄在40~74岁,4名伴随ALP 和GGT 升高,即使没有PBC 症状,仍有3名符合美国肝病协会推荐的PBC 的诊断标准,认为无症状PBC 在中国可能比想象得要普遍得多[7]㊂2010年报道对南方地区成人健康体检血清自身特异性抗体的检测,应用间接免疫荧
光法对8126例成人(平均年龄44ʃ15岁,女性48%)进行AMA 和ANA 检测㊂采用ELISA /免疫印迹法检测AMA -M2㊁抗sp100和抗gp210㊂在8126例患者中35例为AMA 阳性,79例为ANA 阳性㊂在自身抗体阳性的39人中,有14人存在胆汁淤积性肝功能指标异常㊂半年后确诊4例,其中女性3例,男性1例,认为中国南方参加年度健康体检的成年人中,PBC 点患病率为492例/100万(95%置信区间(confidence interval,CI):128~1093),而在40岁以上女性PBC 点患病率为1558例/100万(95%CI:294~3815),这一发现与其他区域报告的患病率相似[8]㊂PBC 最常影响中年女性,尽管最近一些研究也发现男性的患病率正在上升[9]㊂PBC 女性占优势仍然无法解释,但据推测,与疾病性别和年龄分布不平衡的表观遗传现象并不明显,PBC 很少在儿童中发病㊂根据近期流行病学调查结果比较,近几十年来,诊断方面出现老龄化和轻症化的趋势,可能跟常规检测增加,医生对疾病意识程度提高以及环境因素相关[10]㊂我们在临床研究中发现18515名体检者中,一共检测到245例AMA -M2阳性者㊂根据中国PBC 诊断和治疗共识(2015年)的诊断标准,符合下列三个标准中的两项即可诊断为PBC(A1):①反映胆汁淤积的生物化学指标如ALP 升高;②血清AMA 或AMA -M2阳性;③肝脏组织病理学符合PBC㊂共有12例可诊断为PBC,女性10人,男性2人,年龄在15~79岁,推测患病率在540/100万,最小年龄和Dahlan 报道一致[11]㊂年龄分布当中46~55岁年龄段AMA -M2阳性比例最高,与姚光弼教授系统概述中国内地PBC 患者的临床特征中年龄为42~56.2岁一致[12]㊂
诊断PBC 的标志是血清AMA 阳性,靶点是丙酮酸脱氢酶复合物E2亚基(E2-subunit of the pyruvate dehydrogenase complex,PDC -E2),90%PBC 患者可检测到AMA 阳性[13,14]㊂尽管AMA 阳性在无法解释的肝功能异常疾病中对诊断PBC 是强有力的指标,但也必须和异常肝功能指标结合一起才能诊断PBC㊂早期生化标志物包括血清ALP 和GGT,也可有结合胆红素升高㊂慢性胆汁淤积肝病通常无症状,历时数月或数年,可通过升高的ALP 和/或GGT 来识别[15]㊂我们分析了AMA -M2阳性的病例中,按照滴度不同,发现高滴度组中ALP 和GGT 升高的程度与低滴度组有显著的区别,而ALT 和AST 则无统计学差异,在早期筛查PBC 中尤其要注意ALP 和GGT 升高㊂AMA 检测并非只针对PBC 人群,低滴度或一过性的AMA -M2阳性也可以在急性肝功能衰竭[16]㊁药物性肝损伤[17]和其他自身免疫性疾病中出现[18]㊂但是,在无法解释的慢性胆汁淤
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积症中对PBC的诊断有高度敏感性和特异性㊂临
床实践中新检测的AMA阳性中将近有一半不会导
致PBC的诊断,六分之一的AMA以及正常的ALP
人群五年后会发展成PBC[19]㊂前瞻性研究发现生化正常的AMA阳性的个体随着时间推移,可出现肝
纤维化评分和体液自身免疫反应的增加,提示一定
数量无症状的AMA抗体检测阳性的人会有高风险
发展为PBC[20]㊂单凭AMA阳性不足以诊断PBC㊂欧洲肝病学会EASL(2017年)建议随访血清AMA 阳性的正常人,每年进行一次生化检查,进行肝病的再评估㊂对于PBC特异性抗体阴性,或者怀疑重叠综合征或合并其他疾病可考虑肝活组织检查,以明确病因和疾病分期㊂
大部分最初诊断的PBC患者无症状,61.9%确
诊人群会在随后五年之内出现瘙痒㊁乏力㊂PBC患
者从诊断之日起的总生存期约为9年,男女相似,而
通过标准化死亡率评估,PBC患者的死亡率较一般
人群高3倍,这就意味着早期PBC的诊断也具有重
要的预后预测意义㊂有症状的PBC患者平均生存
时间只有5~8年,失代偿期肝硬化患者平均生存时
间仅仅为2年㊂早期应用药物治疗可以显著改变PBC的自然病史,对药物治疗有应答的PBC患者的生物化学指标明显改善,生存期与健康对照组相似㊂因此,早期筛查,早期识别,早期诊断尤为重要,健康体检人群中对AMA-M2的检测,结合肝功能指标对于早期识别PBC患者具有临床实际意义㊂
ʌ参考文献ɔ
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(收稿:2021-06-16)
(本文编辑:刘波)
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