【文献速递】多巴胺的氧化反应对帕金森病线粒体和溶酶体功能的影响

【文献速递】多巴胺的氧化反应对帕金森病线粒体和溶酶体功
能的影响
在帕金森病（PD）中，线粒体和溶酶体的功能障碍已经被证实，但这些途径是如何与人类神经元联系在一起的，目前尚不清楚。

因此，研究者们探讨了来自于特发性和家族性患者的多巴胺能神经元。

通过分析发现了一种与始于线粒体氧化应激导致多巴胺氧化累积的时间依赖的病理级联反应，并最终导致葡萄糖脑苷酶活性降低，溶酶体功能紊乱，以及亚-西核积聚。

这种有毒的级联反应是在人类中观察到的，但并未在老鼠模型中发现。

鼠中脑神经元中增巴胺合成或α突触核蛋白数量的增加导致的病理表型改变也在人类神经元中被观察到。

因此，多巴胺氧化是PD发病机制中线粒体和溶酶体功能障碍的重要联系。

帕金森病是第二大最为常见的神经退行性疾病，主要是由大脑黑质中的多巴胺能神经元死亡导致的。

尽管在PD中有几个神经细胞受到影响，但黑质致密部多巴胺神经细胞是导致PD运动症状的第一个退化的神经元。

在PD的家族基因中，线粒体和溶酶体机制都是导致病理改变的参与者。

然而，两种截然不同的重要细胞通路的成分如何突变导致难以区分的临床和病理表现类型，最终导致多巴胺能神经元的死亡，目前沿不清楚。

此外，由于大多数PD小鼠模型并不表现出黑质突变，因此尚不清楚这种相互作用是否与人类神经元相关。

黑质是大脑中的一个参与运动控制的区域。

尽管人们变老时会自然地丧失多巴胺能神经元，但是帕金森病患者丧失了更多的多巴胺能神经元，而且剩下的细胞不再能够弥补它们的损失。

尽管之前的研究已表明这种神经元死亡背后的细胞机制涉及线粒体和溶酶体，但是这两种通路如何在多巴胺能神经元中汇聚在一起导致细胞死亡仍然是未知的。

来自美国、德国和卢森堡的研究人员鉴定出一种有害的导致帕金
森病患者出现神经元退化的级联事件，并且找出干扰它的方法。

这些研究人员也发现帕金森病模式小鼠并没有表现出他们在帕金森病患者的神经元中发现的相同异常，这就表明通过研究人神经元来开发新的疗法是比较重要的。

研究表明在帕金森病早期利用抗氧化剂加以干预可能会破坏这种神经元退化周期，改善这种疾病中的神经元功能。

利用来自帕金森病患者的人神经元，研究者们鉴定出一种有害的线粒体和溶酶体功能异常的级联事件，这种级联事件是由发生氧化的多巴胺和α-突触核蛋白（alpha-synuclein ）堆积启动的。

特别地，这项新的研究证实发生氧化的多巴胺堆积会抑制溶酶体葡糖脑苷脂酶（glucocerebrosidase, GCase）活性。

GCase是一种参与帕金森病的酶。

这种抑制接着会削弱溶酶体的整体功能，导致神经元退化。

不过，发生氧化的多巴胺堆积并不干扰溶酶体。

研究者们发现这种多巴胺也通过增加线粒体氧化应激，破坏这些神经元中的线粒体。

这些功能障碍的线粒体导致发生氧化的多巴胺水平增加，从而产生一种恶性循环。

线粒体通路和溶酶体通路是疾病产生中的两种至为重要的通路。

通过将α-突触核蛋白堆积结合在一起，这项研究将帕金森病的主要特征关联在一起。

在这项实验中起作用的关键策略之一就是在这种级联事件早期利用改善线粒体氧化应激和降低发生氧化的多巴胺水平的特定抗氧化剂处理多巴胺能神经元。

利用这种方法，能够削弱或阻止人多巴胺能神经元中发生的级联事件下游的毒性作用。

这种干扰发生氧化的多巴胺引发的有害级联事件的方法可能为在未来开发新的疗法提供一种靶标。

然而，鉴定出患者或者处于在神经退化早期阶段的受试者是比较困难的，这是因为神经损伤经常在任何症状出现之前就已发生。

因此，基因测试将对未来的诊断工作是至关重要的。

Krainc说，致病基因是用于筛选的主要候选物，尽管诸如GBA1之类的风险基因
并没有较大的说服力，但仍然是重要的标志物。

早期检测也将依赖于脑成像技术和其他的临床指标。

参考文献：
Lena F. Burbulla, Pingping Song, Joseph R. Mazzulli et al. Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson’s disease. Science, Published online:07 Sep 2017, doi:10.1126/science.aam9080。