RNAi在肿瘤治疗中应用的研究进展

第３０卷第１期吉林医药学院学报Ｖ０１．３０Ｎｏ．１
—３８—２００９年０２月ＪｏｕｒｎａｌｏｆＪｉｌｉｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＦｅｂ．２００９
文章编号：１６７３－２９９５（２００９）０１－００３８－０４
ＲＮＡｉ在肿瘤治疗中应用的研究进展
ＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｉｎｃａｎｃｅｒ
罗军，王程，芦晓静（吉林医药学院生化教研室，吉林吉林１３２０１３）
・综述・
摘要：ＲＮＡ干涉（ＲＮＡｉ）是近年发展起来的一种阻抑基因表达的新方法，该技术通过双链ＲＮＡ的介导，可以特异性地阻断或降低相应基因的表达。

在肿瘤研究中，通过ＲＮＡｉ技术可以选择性地抑制人类肿瘤相关基因的表达，从而抑制肿瘤细胞的生长。

该技术的应用为癌症的基因治疗提供了新的方法。

本文综述了ＲＮＡｉ在肿瘤研究中的应用。

关键词：ＲＮＡ干扰；基因沉默；肿瘤
中图分类号：Ｒ７３０．５文献标识码：Ａ
ＲＮＡ干涉（ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ，ＲＮＡｉ）是近年来发现的在生物体内普遍存在的一种古老的生物学现象，是由ｄｓＲＮＡ介导的、特定酶参与的特异性基因沉默现象，它在转录水平、转录后水平和翻译水平上阻断基因的表达。

ＲＮＡｉ是真核生物体抵杭外源基因（如病毒基因、转座子、人工转入基因等）入侵的一种保护性反应，它还是生物体在不同时期通过调控基因表达来调节细胞分化的机制。

ＲＮＡｉ已成为一种极为有用的使基因失活的工具，应用于多方面的研究中。

肿瘤是一个多因素多步骤的发病过程，涉及到多种分子特别是基因的改变。

ＲＮＡｉ的特点就是它能同时针对基因起作用，这为运用它来治疗肿瘤提供了机会。

ｌＲＮＡｉ的发现
１９９８年Ｆｉｒｅ等首次把双链ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）注射人一种线虫（ｃａｅｎｏｒｈａｂｄｉｔｉｓｅｌｅｇａｎｓ）体内，ｄｓＲＮＡ使互补的ｍＲＮＡ降解，诱导了靶向性的基因表达沉默（ｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇ），这一现象称为ＲＮＡｉ。

康奈尔大学的Ｇｕｏ等（１９９５）利用反义ＲＮＡ（ａｎｔｉｓｅｎｓｅＲＮＡ）技术特异性地阻断秀丽新小杆线虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）中的ｐａｒ－１基因的表达，以期得到与对照组注射正义ＲＮＡ（ｓｅｎｓｅＲＮＡ）相反的结果，但最终的结果却令他们费解：二者同样阻断了ｐａｒ一１基因的表达途径。

直到
作者简介：罗军（１９７１一），男（汉族），副教授，硕士．
１９９８年，Ｆｉｒｅ等的研究结果证明，在正义ＲＮＡ也阻断了基因表达的ｉ式验中，真正起作用的是双链ＲＮＡ．这些双链ＲＮＡ是体外转录正义ＲＮＡ时生成的，这种双链ＲＮＡ对基因表达的阻断作用被称为ＲＮＡｉ…。

随后的研究结果发现，ＲＮＡｉ现象在多种生物中存在，如线虫、果蝇、斑马鱼、真菌以及植物等，生物体可利用ＲＮＡｉ来抵御病毒的感染，阻断转座子的作用。

１９９９年Ｔｕｓｃｈｌ等报道在哺乳动物中也存在ＲＮＡｉ，只是导入的ＲＮＡ是小干扰ＲＮＡ（ｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒ－ｉｎｇＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ）；２００１年Ｂｅｒｓｔｅｉｎ等提出：只有２２核苷酸（ｎｔ，ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）才能特异性地阻断ｄｓＲＮＡ，同时他们还发现了体内一个分解ｄｓＲＮＡ为ｓｉＲＮＡ的叫Ｄｉｃｅｒ（ｄｓＲＮＡ—ｓｐｅｃｉｆｉｃｅｎｄｏｎｕｃｌｅ—ａｓｅ。

Ｄｉｃｅｒ）的酶¨圳。

２ＲＮＡｉ的分子机制
２．１转录抑制
与ＲＮＡｉ有关的ｄｓＲＮＡ及蛋白质可参与染色质的修饰作用，使其中的组蛋白和ＤＮＡ发生甲基化作用，使相应基因不能被转录，从而导致受阻基因不能表达。

这种在转录水平上阻断基因功能，使基因沉默的ＲＮＡｉ方式被称为转录基因沉默（Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇ，ＴＧＳ）。

这种现象在植物中得到证实，但是在哺乳动物中是否存在仍有争议。

２００４年Ｓｖｏ．ｂｏｄａ等∞１研究表明，在小鼠卵母细胞中，通过ＲＮＡｉ引起靶基因表达沉默的长ｄｓＲＮＡ不能引起相应ＤＮＡ区域从头合成ＤＮＡ的甲基化。

然而，Ｍｏｒｒｉｓ等∞’７１也
万方数据
第１期罗军，等．ＲＮＡｉ在肿瘤治疗中应用的研究进展一３９～
于同年得出实验结论，针对内源基因启动子的ｓｉＲＮＡ能够引起其区域内ＣＧ岛以及组蛋白Ｈ３Ｋ９的甲基化，从而在转录水平抑制基因的表达。

２．２转录后抑制
不同来源的ｄｓＲＮＡ通过各种转基因技术转人植物、线虫或哺乳动物细胞内，与Ｄｉｃｅｒ的ｃ末端结构域结合后，被切割产生２ｌ一２５ｎｔ的ｓｉＲＮＡ（Ｓｍａｌｌｉｎ—ｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡ）片断，此过程需要ＡＴＰ供能；生成的ｓｉＲＮＡ的５７一端为磷酸基，３’一端为羟基并有２个未配对的单核苷酸。

ｓｉＲＮＡ与特定的酶结合形成ＲＮＡ诱导的沉默复合物ＲＩＳＣ（ＲＮＡ—ｉｎｄｕｃｅｄｓｉｌｅｎｃｉｎｇｃｏｍ—ｐｌｅｘ，ＲＩＳＣ），ＲＩＳＣ复合物中含ｓｉＲＮＡ、核酸内切酶、核酸外切酶以及解旋酶等，其中的ｓｉＲＮＡ解链成为单链。

由其中的反义链识别与其同源的靶ｍＲＮＡ，并与靶ｍＲＮＡ配对结合，在ｍＲＮＡ的近中点位置将靶ｍＲＮＡ切割，并由ＲＩＳＣ中的酶把靶ｍＲＮＡ降解，从而阻断了ｍＲＮＡ传递遗传信息的功能。

这种基因能正常转录成ｍＲＮＡ，但ｍＲＮＡ因被降解使基因功能被阻断，这种ＲＮＡｉ方式叫做转录后沉默（Ｐｏｓｔ—ｔｒａｎ—ｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇ，ＰＴＧＳ）。

由于ＰＴＧＳ中生成的２ｌ。

２５ｎｔ的ｓＲＮＡ是启动ｍＲＮＡ降解的直接因素，因此这样的ｓＲＮＡ又被称做小干扰ＲＮＡ（ｓｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡ）或短干扰ＲＮＡ（ｓｈｏｒｔｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡ）。

即ｓｉＲＮＡ。

ｓｉＲＮＡ对靶ｍＲＮＡ降解具有序列特异性，只能引起同源ｍＲＮＡ降解，如果ｓｉＲＮＡ与ｍＲＮＡ有一个ｂｐ不配对，ＲＮＡｉ作用就极大降低，如果两者有４个ｂｐ不配对，就不能产生ＲＮＡｉ。

此外，在植物和线虫中还存在信号放大过程：解开ｓｉＲＮＡ的双链后，反义ＲＮＡ链能作为双链ＲＮＡ合成的一个引物，以ｍＲＮＡ为模板，在ＲＩＳＣ中的ＲＮＡ依赖的ＲＮＡ聚合酶（ＲＮＡｄｅｐｅｎｄｅｎｔＲＮＡｐｏｌｙｍｅｒａ—ｓｅｓ，，ＲｄＲＰｓ．又称作ＲＤＲｓ）的作用下形成新的ｄｓＲ—ＮＡ，并再次被Ｄｉｃｅｒ识别并切断后形成新的ｓｉＲＮＡ，这种新产生的ｓｉＲＮＡ（次级ｓｉＲＮＡ，ｓｅｃｏｎｄａｒｙｓｉＲＮＡ）又可形成更多的ＲＩＳＣ复合物并作用于ｍＲＮＡ，使ｍＲＮＡ降解。

因此小剂量的ｄｓＲＮＡ即可诱导强大的门ＧＳ，即ＰＴＧＳ具有类似于激素作用或ＰＣＲ那样的级联放大效应¨Ｊ。

但是在哺乳动物中不存在这种现象，可能与在哺乳动物体中ｓｉＲＮＡ不能作为ＲｄＲＰｓ的引物有关Ｌ９Ｊ。

２．３翻译抑制
在细胞中存在内源性小片段单链ＲＮＡ（ｓｓＲ—
ＮＡ），其长度也在２ｌ～２５ｎｔ之间，这种ｓｓＲＮＡ可与ｍＲＮＡ的３’一非翻译区（３７一ｕＴＲ）特异性地结合，从而抑制ｍＲＮＡ的翻译和相应的功能蛋白质合成。

这种小片段的ｓｓＲＮＡ叫做ｓｔＲＮＡ（ｓｍａｌｌｔｅｍｐｏｒａｌＲＮＡ）。

ｓｓＲＮＡ的形成是因为当ＲＮＡ的大小为７０～８０ｎｔ时，容易形成双链的茎环状结构，其双链茎的长度正好在２ｌ～２５ｎｔ之间，这样的双链结构易被Ｄｉｃｅｒ酶识别并切割成ｓｔＲＮＡ，由ｓｔＲＮＡ抑制翻译。

这种方式的ＲＮＡｉ也作用于转录后形成的ｍＲＮＡ，因此也属于ＰＴＧＳ，它在调节生物细胞内基因的表达、自身的发育方面起着重要的作用。

３参与ＲＮＡｉ的酶
至今为止，研究碍相对清楚的参与ＲＮＡｉ的酶主要有Ｄｉｃｅｒ酶、ＲｄＲＰ、ＲＩＳＣ中的酶等。

Ｄｉｃｅｒ酶有４个结构域，即解旋酶结构域、ＰＡＺ结构域、ＲＮａｓｅＩＱ催化结构域以及ｄｓＲＮＡ结合结构域。

解旋酶结构域的功能可能是使ｄｓＲＮＡ的螺旋结构展开以便于切割，ＰＡＺ结构域是与其它蛋白质相互作用的结构域，ｄｓＲＮＡ结合结构域与ｄｓＲＮＡ结合，ＲＮａｓｅＩＩＩ催化结构域催化ｄｓＲＮＡ降解成ｓｉＲＮＡ，Ｄｉｃｅｒ酶只参与ｄｓＲＮＡ的切割，并不参与ｍＲＮＡ降解，它是ＡＴＰ依赖性内切酶，其作用有赖于ＡＴＰ的存在。

ＲｄＲＰ酶参与了在植物和线虫中存在的依赖于ＲｄＲＰ的放大效应，扩增了ＲＮＡｉ作用。

４ＲＮＡｉ在肿瘤治疗中的应用
ｄｓＲＮＡ的合成包括化学合成法、体外转录法、转录载体体内转录法等。

其中，以ＤＮＡ为模板体内合成ｓｉＲＮＡ载体的成功应用，为ＲＮＡｉ的研究提供了更为简便和实用的方法，使ＲＮＡｉ技术真正成为了可被广泛采用的有力工具。

由于ＲＮＡｉ具有高度的特异性，并能高效的调节其靶基因的表达，近年用ＲＮＡｉ技术在多种不同的肿瘤细胞中成功干扰了多种靶基因的表达，抑制了肿瘤细胞的生长，已成为目前肿瘤治疗的研究热点。

这些基因包括癌基因、抗凋亡分子、端粒酶、生长因子受体、某些信号分子以及其他的一些基因。

４．１沉默癌基因
癌基因的激活认为是肿瘤发生的根本原因之一．各种癌基因都可以成为肿瘤基因治疗的靶点。

利用
万方数据
．．——４０．－——吉林医药学院学报２００９年０２月第３０卷
基因家族中多个基囚具有同一段同源性很高的保守序列这一特性，针对这一区段序列设计相应的ｓｉｒ—ＮＡ，通过体外合成或构建在体内表达ｓｉＲＮＡ的载体的方法转入细胞中，可以特异性的封闭这些基因的转录产物而不影响其他基因的表达。

乳头瘤病毒ＨＰＶｌ６、１８型的Ｅ６／Ｅ７蛋白已被确认为癌基因蛋白，是ＨＰＶ主要的转化和致永生化蛋白，它们分别与细胞内肿瘤抑制物ｐ５３、ｐＲｂ结合，干扰细胞周期的凋节使细胞永生化，而ＨＰＶｌ６的Ｅ６蛋白表达水平是维持癌症恶性表型的必要条件。

沈娜等ｕ叫利用体外合成针对ＨＰＶｌ６Ｅ６基因的ｓｉＲＮＡ，通过脂质体转染导入鼻咽癌ＨＮＥ一１细胞。

结果显示，导人有效ｓｉＲＮＡ后，细胞的生长增殖受到明显抑制，抑制率可达３２％，ＨＮＥ一１细胞中ＨＰＶｌ６Ｅ６ｍＲＮＡ水平及蛋白表达水平下降。

ｓｉＲＮＡ可以有效抑制ＨＮＥ一１细胞株中ＨＰＶｌ６Ｅ６的表达，降低鼻咽癌细胞的增殖能力。

４．２抑制肿瘤的抗凋亡基因
细胞凋亡即程序性细胞死亡，在调控细胞增殖和肿瘤发生和发展中起重要作用。

细胞凋亡主要受到促进凋亡因素和抑制凋亡因素的双重调节。

ｓｕｒｖｉｖｉｎｇ最近发现的一种新的凋亡抑制蛋白，它属于凋亡蛋白抑制因子（ＩＡＰｓ）家族成员，通过阻断半胱氨酸蛋白酶ｃａｓｐａｓｅ－３和ｃａｓｐａｓｅ－７凋亡调节通路，而抑制细胞凋亡，其抑制凋亡的作用远大于ｂｃｌ一２。

孙延霞等ｕ川采用能在细胞内转录出ｓｕｒｖｉｖｉｎｇ特异性ｓｉＲＮＡ的表达载体，通过脂质体转染导入胃癌ＳＧＣ－７９０１中，转染效率达到７０％一８０％。

ＲＴ—ＰＣＲ、Ｗｅｓｔｅｍｂｌｏｔｔｉｎｇ结果显示上述重组质粒可在ｍＲＮＡ蛋白质水平显著抑制ｓｕｒｖｉｖｉｎ表达，并发现ｓｕｒｖｉｖｉｎ表达下调伴随肿瘤细胞生长的抑制，诱导肿瘤细胞凋亡组织因子（ｔｉｓｓｕｅｆａｃｔｏｒ，ＴＦ）是机体外源性凝血途径的启动因子，发挥生理性止血的重要作用。

ＴＦ介导的信号转导可能在肿瘤的生长、侵袭和转移中均发挥作用，尤其在肿瘤转移方面，ＴＦ可能使脱落的肿瘤细胞逃避程序性细胞凋亡，到达转移部位后作为粘附分子使肿瘤细胞定植，并促进转移瘤的血管发生。

曹威等Ｌｌ２］将带有ＴＦ—ＲＮＡｉ基因的腺病毒感染人类转移性结肠癌细胞系ｋｖｏ，特异性敲减ＴＦ基因的表达。

结果显示，与感染Ａｄ．ｐＤＣ的人结肠癌细胞（Ｉ＿ｏＶｏ细胞）相比，感染Ａｄ—ｐＴＦ的ＬｏＶｏ细胞的ＴＦｍＲＮＡ和蛋白表达水平更低，皮下种植瘤的体积更小，局部侵袭范围也更局限。

研究表明，腺病毒介导的ＲＮＡｉ能特
异而有效地沉默ＬｏＶｏ细胞中ＴＦ基因的表达，进而抑制ＬｏＶｏ细胞体内种植瘤的生长侵袭能力。

４．３抑制多药耐药基因的表达
多药耐药（ｍｕｈｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＭＤＲ）是指肿瘤细胞对一种抗肘，瘤药物出现耐药的同时，对其他结构不同、作用靶位不同的抗肿瘤药物也产生抗药性的现象。

ＭＤＲ是肿瘤化疗的一个主要的障碍。

研究表明，肿瘤的耐药性主要与ＭＤＲ．１基冈有关，针对该基因的ＲＮＡｉ可以使ＭＤＲ一１基因的水平下调，而进一步提高细胞内的药物浓度，提高肿瘤细胞对化学治疗的敏感性。

传统的ＭＤＲ逆转剂都是作用在Ｐ—ｇＰ水平，效率低，不良反应大。

为了克服这一障碍，Ｎｉｅｔｈ等¨引将针对ｍｄｒｌ的ｓｉＲＮＡ转染胰腺癌细胞株（ＥＰＰ８５２１８１ＲＤＢ）和胃癌细胞株（ＥＰＧ８５２２５７ＲＤＢ），有效地抑制了ｍｄｒｌ表达（在ｍＲＮＡ水平和蛋白水平有效抑制率达９Ｊ％），使ＥＰＰ８５２１８１ＲＤＢ和ＥＰＧ８５２２５７ＲＤＢ对抗肿瘤药物柔红霉素的耐药性分别降低了８９％和５８％。

Ｗｕ等［１４ｏ使用化学合成的ｓｉＲＮＡ在具有ＭＤＲ表型的乳腺癌ＭＣＦ２７／Ａｄｒ和ＭＣＦ２７／ＢＣ２１９细胞中干扰ｍｄｒｌ的表达后，发现ｍｄｒｌ转录的ｍＲＮＡ和表达的Ｐ—ｇｐ水平显著下降，细胞内紫杉醇和阿霉素积累增多，并且长春花碱、紫杉醇以及阿霉素对细胞的毒性作用也大大增强，而细胞对羟基尿的敏感性没有变化。

５展望
利用ＲＮＡｉ技术设计出针对肿瘤细胞特异基因的ｄｓＲＮＡ，可以高效、特异的抑制多种与癌发生、发展和耐药等相关的基因表达，可以抑制肿瘤血管的形成，调控肿瘤细胞的细胞周期和凋亡等，为癌症的有效治疗提供新的思路。

随着恶性肿瘤基因治疗领域的发展，现在人类依据ＲＮＡｉ技术已建立起即用性ｓｉＲＮＡ文库和表达性ｓｉＲＮＡ文库，使得利用ＲＮＡｉ技术进行高通量筛选基因成为可能【ｌ５】。

我们希望能够扩展现在的文库以靶向作用于更多的未知和非编码的转录本，以建立起低重复、高效率、低非靶向作用的文库。

参考文献：
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万方数据
第３０卷第ｌ期吉林医药学院学报Ｖ０１．３０Ｎｏ．１
２００９年０２月ＪｏｕｒｎａｌｏｆＪｉｌｉｎＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅＦｅｂ．２００９—４ｌ～
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ｉｎｇＲＮＡ—ｉｎｄｕｃｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇｉｎｈｕｍａｎ
［１４］ｗｕＨ，ＨａｉｔＷＮ，ＹａｎｇＪＭ．ＳｍａｌｌｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡ．ｉｎ．ｃｅＨｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０５（５６８８）：１２８９—１２９２．ｄｕｃｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＤＲｌ（Ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ）ｒｅｓｔｏｒｅｓ［７］ＫａｗａｓａｋｉＨ，ＴａｉｒａＫ．ＩｎｄｕｃｔｉｏｎｏｆＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎａｎｄｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｔｏｍｕｈｉｄｒｕｇ－ｒｅｓｉｓｔａｎｔｃａｎｃｅｒｃｅＵｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒｇｅｎｅｓｉｌｅｎｃｉｎｇｂｙ８ｈｏｎｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡｓｉｎｈｕｍａｎｃｅｌｌｓＲｅｓ，２００３，６３（７）：１５１５—１５１９．
［Ｊ］。

Ｎａｔｕｒｅ，２００４，４３１（７００５）：２１１－２１７．［１５］ＧａｒｔｅｌＡＬ，ＫａｎｄｅｌＥＳ．ＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｉｎｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．［８］ＢｒｕｍｍｅｌｋａｍｐＴＲ，ＢｅｒｎａｒｄｓＲ，ＡｇａｍｉＲ．Ａｓｙｓｔｅｍｆｏｒｓｔａ—ＢｉｏｍｏｌＥｎｇ，２００６，２３（１）：１７－２３．ｂｌｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｓｈｏｒｔｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇＲＮＡｓｉｎｍａｍｍａｌｉａｎｃｅｌｌｓ
［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００２，２９６（５５６７）：５５０—５５３．（收稿日期：２００８—１０．１４）
［９］ｄｅＷｉｔＴ，ＧｒｏｓｖｅｌｄＦ，ＤｒａｂｅｋＤ．ＴｈｅｔｏｍａｔｏＲＮＡ—ｄｉｒｅｃｔｅｄ
文章编号：１６７３－２９９５（２００９）０１－００４１－０４
慢性鼻窦炎病因及发病机制
Ｔｈｅｅｔｉｏｌｏｇｙａｎｄｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｃｈｒｏｎｉｃｓｉｎｕｓｉｔｉｓ
・综述・
任许利１，王琪２，关红丹１，张杰１，宋金玲１，张会芳１，刘嵩１（吉林医药学院：１．临床医学院，２．附属医院，吉林吉林１３２０１３）
摘要：慢性鼻窦炎的病因及发病机制非常复杂，本文从外因（环境性因素）和内因（宿主局部因素及宿主系统性因素）等来阐述慢性鼻窦炎的病因和机制，对深入认知慢性鼻窦炎的病因、确立诊断、明确治疗方向提供参考。

关键词：慢性鼻窦炎；病因；发病机制
中图分类号ｉＲ７６５．４＋１文献标识码：Ａ
慢性鼻窦炎是指鼻窦黏膜炎症持续１２周以上，作者简介：任许利（１９８５一），男（汉族），本读本科具有鼻塞、鼻分泌物、头部慢性钝痛、嗅觉减退等症状的疾病。

其诊断主要有３个方面：１）累及鼻窦粘膜的炎症反应，具备鼻阻塞、流涕（前或后鼻漏）、面颊
万方数据。