念珠菌生物被膜特性及抗生物被膜治疗

文章编号：1001-8689(2020)10-0968-06
念珠菌生物被膜特性及抗生物被膜治疗
羊玉林1 叶水文2 张楠1,*
(1 南昌大学第二附属医院检验科，江西省医学检验重点实验室，南昌 330006；2 南昌大学第二附属医院输血科，南昌 330006)
摘要：随着广谱抗生素的广泛使用，骨髓实体器官移植与医用材料植入治疗的增加，艾滋病、恶性肿瘤等免疫功能低下的患者增多，耐药念珠菌感染呈逐年上升趋势。

耐药念珠菌感染通常与生物被膜的形成有关，生物被膜被认为是念珠菌重要的毒力因子，其形成与耐药性、侵袭力增强以及免疫逃避密切相关。

本文从念珠菌生物被膜形成、耐药机制、免疫逃避及抗生物被膜治疗方面进行评述，以期为寻找新的药物靶点、为念珠菌感染的新型治疗策略提供新的思路。

关键词：念珠菌生物被膜；免疫逃避；抗生物被膜治疗中图分类号：R446.5 文献标志码：A
Characteristics of Candida biofilm and anti-biofilm therapy
Yang Yu-lin 1, Ye Shui-wen 2 and Zhang Nan 1
(1 Department of Laboratory Medicine, Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Key Laboratory
of Medical Laboratory of Jiangxi Province, Nanchang 330006; 2 Department of Blood Transfusion
Second Affiliated Hospital of Nanchang University, Nanchang 330006)
Abstract With the widespread use of broad-spectrum antibiotics, bone marrow solid organ transplantation and implantation of medical materials are increasing. The number of patients with low immune function such as AIDS and malignant tumors is increasing, and the incidence of resistant Candida infection is increasing year by year. Resistant Candida infections are usually associated with the formation of biofilm, which is considered to be an important virulence factor of Candida. The formation of biofilm is closely related to drug resistance, increased invasiveness, and immune escape. This article reviews the biofilm formation, drug resistance mechanism, immune evasion, and anti-biofilm therapy of Candida in order to find new drug targets and provide new ideas for new treatment strategies against Candida infection.
Key words Candida biofilm; Immune evasion; Anti-biofilm therapy
收稿日期：2019-09-05
基金项目：江西省卫生健康委员会科技计划项目(No. 20171094)；江西省中医药科研课题(No. 2016B075)
作者简介：羊玉林，女，生于1998年，学士，从事生物膜特点及耐药机制的研究，E-mail:150****************
*
通讯作者，E-mail:************************
念珠菌是真菌感染的主要致病菌，也是医院感染最常见病原菌之一，常导致口腔念珠菌感染、念珠菌性阴道炎等黏膜浅层感染疾病和念珠菌血症等全身系统性真菌感染，每年约有4千万人感染念珠菌[1-2]。

念珠菌通过分泌水解酶、细胞形态转化、形成生物被膜等多种致病机制对人体产生损害，念珠菌的多
重耐药性也增加了临床治疗的难度。

生物被膜的建立是念珠菌致病力增强和耐药性增加的重要因素之一，探究念珠菌生物被膜的形成、耐受机制有利于临床抗真菌药物治疗靶点的发现、新型抗生物被膜药物的研发。

1 念珠菌生物被膜的特点
生物被膜(bacterial biofilm, BF)是细胞聚集黏附于活性组织或非活性组织的表面，分泌多糖基质、纤维蛋白、脂质蛋白等高分子聚合物形成胞外聚合物(extracellular polymeric substances, EPS)，将其自身包绕其中形成的聚集膜样物。

研究表明，念珠菌生物被膜的形成是一个高度协调的过程，包括起始黏附、增殖、成熟和分散4个阶段，细胞粘附作用、细胞基质形成、形态发生转化、菌丝的形成和群体感应在生物被膜形成的过程中发挥着重要作用[3-4]。

念珠菌生物被膜是由多种形态细胞构成的复杂的网状系统，具有酵母相、菌丝相、假菌丝相3种细胞形态。

随着生长环境的改变能够在3种细胞形态之间转换，并且在感染部位往往是多种细胞形态共同存在，形成比菌落更为复杂的具有三维立体结构的生物被膜[5]。

生物被膜三维聚合网状结构以及生物被膜中核酸，Mg2+、Ca2+、Fe2+等金属离子，脂质[6]各种物质的相互作用，使细胞间连接更加紧密，不仅增加了生物被膜的稳定性，而且使基底层细胞能够更加牢固地粘附于接触表面。

2 念珠菌生物被膜的耐药机制
随着念珠菌对唑类、多烯类和棘皮菌素类药物的耐药性不断增强[7-8]以及多重耐药菌的出现，使用常见抗菌药物难以有效控制念珠菌感染。

耐药念珠菌病可导致严重的侵袭性感染，死亡率极高，严重威胁到人类健康。

近年来有很多研究证明，生物被膜的形成是念珠菌耐药的重要机制之一，阐明念珠菌生物被膜耐药机制对治疗念珠菌感染至关重要。

2.1生物被膜胞外基质
生物被膜胞外基质是由一种或多种微生物聚集粘附于活性组织或非活性组织的表面后，分泌的多糖基质、纤维蛋白、脂质蛋白等高分子聚合物形成的EPS。

研究证明，胞外基质能够隔离、抵抗抗真菌药物并延缓药物的扩散，阻止其渗透到生物被膜深处，这在念珠菌生物被膜耐药中发挥着重要作用[9]。

随着生物被膜的成熟，基质不断累积，引起营养环境与氧气梯度的改变，影响细胞新陈代谢和生长速率，念珠菌对药物抵抗力也逐渐增强。

2. 2生物被膜成分：β-1，3葡聚糖与eDNA
念珠菌胞外基质与细胞壁中葡聚糖的含量在形成生物被膜后明显增加，提示葡聚糖与生物被膜耐药机制有密切联系。

研究发现，形成生物被膜的白念珠菌经β-1，3葡聚糖酶处理后对氟康唑、两性霉素B的敏感性显著升高[10]。

Govindsamy等[11]发现β-1，3葡聚糖可与药物结合并阻止其渗透进入生物被膜内部，降低生物被膜内部的药物浓度，使药物不能达到靶位降低药物活性。

Mesa-Arango等[12]发现，对两性霉素B具有耐药性的热带念珠菌菌株细胞壁中β-1，3-D葡聚糖含量明显增加。

念珠菌生物被膜基质中eDNA不仅维持生物被膜的完整性，而且在念珠菌生物被膜耐药性中也起着重要作用。

Martins 等[13]通过研究发现念珠菌生物被膜中eDNA降解后念珠菌对两性霉素B的抵抗减弱。

2.3细胞膜甾醇含量降低
形成生物被膜的念珠菌细胞膜中甾醇含量的减少与抗真菌能力有着密切联系。

麦角甾醇由羊毛甾醇14α-去甲基化酶(CYP51)催化羊毛甾醇去甲基化形成，在维持细胞膜完整性、流动性等方面发挥了重要作用。

研究表明，生物被膜形态的念珠菌细胞中甾醇含量明显低于浮游细胞，且在生物被膜生长、成熟的过程中, 其耐药性逐渐增强的同时，生物被膜细胞中的麦角甾醇含量逐渐降低，这可能是甾醇含量的降低导致细胞膜通透性改变，从而阻止或延缓抗真菌药物进入念珠菌细胞[14]。

2.4其他
Perumal等[15]通过研究发现，细胞密度在生物被膜的耐药性中也发挥了重要作用，并且这种耐药机制不依赖药物外排泵与群体感应。

研究结果表明，生物被膜内细胞密度越大对两性霉素B、卡泊芬金等药物的耐药性也越强。

而药物外排泵在早期生物被膜的耐药中起重要作用，与成熟生物被膜耐药性无明显联系[16]。

3 念珠菌生物被膜的免疫逃逸
念珠菌生物被膜对药物的抵抗作用以及保护内部菌落逃避宿主的调理作用、吞噬作用等免疫防御是念珠菌病难以根除的重要原因。

生物被膜可通过多种方式逃避机体免疫系统的攻击，深入研究这些机制对寻找新的治疗念珠菌病靶位具有意义。

3.1抑制中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)的形成
细胞外诱捕网(NETs)是由活化的中性粒细胞产生的由颗粒蛋白和染色质等组成的细胞外纤维，可以与病原体和抗菌肽结合，降解病原菌毒力因子，抑制真菌的生长[17-18]。

但最近的一项研究表明，当中性粒细
胞暴露于念珠菌生物被膜下时不能形成细胞外诱捕网[19]。

抑制NETs的形成是念珠菌生物被膜对中性粒细胞杀伤的一种适应机制[20]。

NETs的形成受多种途径控制，其中部分通路依赖活性氧(ROS)的产生[21]。

有研究报道暴露于念珠菌生物被膜下的中性粒细胞生成活性氧的能力受到抑制[19]。

因此，念珠菌生物被膜可能通过减少ROS的产生来抑制中性粒细胞形成细胞外诱捕网。

3.2影响细胞因子的释放
细胞因子通常是由宿主细胞在受到多种刺激后合成并释放的，在抵御微生物感染方面起着重要作用。

生物被膜的形成可影响单核细胞与巨噬细胞释放细胞因子，进而导致机体防御功能的改变。

研究表明，相比于浮游菌，暴露在生物被膜下的单核细胞产生的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)显著减少[22]。

生物被膜抑制TNF-α的产生可能是念珠菌重要的适应和免疫逃避机制。

Chandra等[23]通过白念珠菌与人外周血单核细胞共培养发现，相比与浮游菌共培养的外周血单核细胞，与生物被膜形态白念珠菌共培养的外周血单核细胞细胞因子的表达水平有明显改变，IL-1β、lL-10和MCP-1水平显著上调，而IL-6、MIP-1β水平显著下调。

3.3影响巨噬细胞迁移能力
有效控制感染依赖于巨噬细胞等先天免疫细胞的吞噬作用，而巨噬细胞的迁移和识别念珠菌细胞壁上的配体是吞噬作用的关键。

Alonso等[24]研究发现白念珠菌生物被膜的形成减弱了巨噬细胞的迁移能力，相比于浮游菌，暴露于生物被膜下的小鼠巨噬细胞的迁移能力降低了两倍左右。

还有研究发现，念珠菌可能通过诱导巨噬细胞表型的转换来提高自身的存活率，诱导M1型巨噬细胞(促炎性型，经典活化型) 向M2型巨噬细胞(抗炎性型，选择活化型)转化来减少机体特异性免疫反应[25]。

3.4影响免疫细胞的吞噬作用
成熟的吞噬溶酶体可将大多数病原体杀死和降解，但也有一些病原体能够逃脱吞噬溶酶体的作用或破坏其成熟过程。

念珠菌在被巨噬细胞吞噬后可发生形态转化，由酵母态转化成菌丝态，导致吞噬细胞裂解，最后从吞噬体逃逸。

研究发现宿主细胞内Rab14GTP酶在保护巨噬细胞免受白念珠菌菌丝介导的裂解中发挥了重要作用，在白念珠菌感染过程中Rab14 GTP酶可促进吞噬体成熟，保护巨噬细胞，以免被白念珠菌菌丝介导的裂解作用杀死[26]。

Chandra 等[23]研究发现单核细胞可对浮游状态的白念珠菌产生吞噬反应，但当其暴露于生物被膜下时只能在整个生物膜结构中迁移，而不能诱导吞噬或杀死生物被膜，生物被膜抑制了单核细胞的吞噬作用。

4 念珠菌生物被膜治疗策略
4.1天然化合物
多项研究表明从植物中提取的天然化合物很多具有良好的抗念珠菌作用。

Marianela等[27]研究发现从向日葵中提取出的一种植物凝集素(Helja)可通过与白念珠菌细胞壁上甘露糖蛋白相互作用破坏细胞的完整性，从而抑制白念珠菌生物被膜发育。

有研究报道紫草素能够抑制菌丝形成，降低细胞表面疏水性，影响生物被膜的形成，破坏成熟生物被膜，此外，紫草素还可诱导群体感应分子法尼醇的产生，增强紫草素的抗生物被膜的活性[28]。

从生姜中提取出的一种单环倍半帖物质——花姜酮，也具有良好的抗真菌和抗生物被膜活性，可有效降低生物被膜基质中碳水化合物与DNA的含量，并且降低生物被膜相关基因(HWP1)和菌丝特异性基因(ALS3)的表达水平，抑制生物被膜的形成和菌丝的生长[29]。

一种葡萄柚子籽提取物可有效清除牙基内聚甲基丙烯酸甲酯树脂上形成的白念珠菌生物被膜，抑制生物被膜的生长发育[30]。

这些从植物中提取的天然化合物可有效抑制念珠菌生物被膜的生长发育，并且对人体副作用小，可作为治疗和预防念珠菌生物被膜相关感染的良好抗菌药物。

4.2合成化合物
有研究表明吲哚及其衍生物具有显著的抗菌作用。

Pandolfi等[31]设计、合成多种吲哚类衍生物以寻找具有抗生物被膜活性的新物质，发现大多数卤代衍生物与硝基衍生物对生物被膜的形成和成熟生物膜均表现出较高的抑制活性。

K21是由二氧化硅季铵盐(SiQAC)和四乙氧基硅烷(TEOS)合成的抗菌化合物。

K21化合物可有效抑制生物被膜的形成，介导细胞裂解，具有强大的抗菌作用，与K21化合物与氟康唑具有一定的协同作用，短时间内即可有效杀灭一定数量的念珠菌[32]。

有机赭石化合物
[Organochalcogen Compound (MeOPhSe)
2
]对白念珠菌生物被膜有显著地抑制作用，可抑制不同生长阶段白念珠菌生物被膜的形成[33]。

随着耐药念珠菌感染的增加，开发新的化合物为对抗获得性耐药提供了一种有前景的治疗方案。

4.3抗菌药物
阿立哌唑是一种抗精神病药物，有研究发现其具有抗真菌活性，可抑制白念珠菌生物被膜的形成，抑制真菌细胞膜重要成分甾醇的合成，可有效阻止白念珠菌在聚苯乙烯表面聚集形成生物膜[34]。

5-氟尿嘧啶(5-FU)与叶酸联合应用是治疗肿瘤的典型方案，近来研究发现5-氟胞嘧啶(5-FC)、5-氟尿嘧啶(5-FU)与叶酸联合应用具有抗真菌活性，可有效抑制念珠菌生物被膜的生长发育，研究表明64mg/L叶酸与5-FC、5-FU连用可对成熟生物被膜下的念珠菌产生强大的杀伤作用，但单独应用5-FC或5-FU不会对生物被膜产生影响[35]。

14-β螺旋肽与天然抗菌肽(AMPs)的结构特性相似，在体内外可抑制白念珠菌生物被膜的形成，具有抗真菌活性，研究发现14-β螺旋肽与异戊醇联合应用可降低14-β螺旋肽的最低生物被膜抑制浓度，增强其抗菌活性[36]。

传统的抗真菌药物在治疗和彻底根除生物被膜相关感染方面面临着巨大挑战，寻找新的抗真菌药物是有效控制念珠菌感染的重要途径。

4.4涂层医用材料与表面活性剂
有研究证明2, 5-二甲基-4-羟基-3(2H)-呋喃酮(DMHF)是一种有效的抗感染涂层，30μg/mL DMHF 对非白念珠菌如光滑念珠菌、热带念珠菌、耳念珠菌和白念珠菌生物被膜均有抑制作用[37]，其优良的生物学性能和抗菌性能表明，开发呋喃酮涂层生物材料是有效减少医疗设备相关的感染的重要方法。

还有研究报道乙氰丙烯酸酯涂层可抑制白念珠菌在接触表面形成生物被膜，且可以减少生物被膜中细胞的数量，尤其是菌丝形态的细胞[38]。

香芹酚具有较强的抗念珠菌活性，其与枯茗醛联合应用作为生物医学材料表面的活性剂是一种新的抗念珠菌生物膜相关感染的策略。

Boucherit-Otmani等[39]证明其可有效抑制白念珠菌生物被膜的形成且不会对人体产生毒性作用。

Yu等[40]通过研究发现十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)和十二烷基硫酸钠(SDS)两种典型的表面活性剂通过影响细胞形态转换、紊乱线粒体功能来抑制白念珠菌生物被膜形成和菌丝的发育，尤其是十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)对菌丝的形成有明显的抑制作用。

耐药念珠菌感染通常与组织或医疗设备表面生物被膜的形成有关，开发有效的抗生物被膜涂层材料与应用表面活性剂对念珠菌的治疗具有重要的现实意义。

5 展望
研究显示，念珠菌能够在大多数医用植入性材料表面形成生物被膜，艾滋病患者或免疫抑制药物治疗者等免疫功能低下的人群在进行植入性治疗的同时需要注意抗真菌治疗。

近年来念珠菌感染流行病学特征也发生了改变，白念珠菌仍是侵袭性感染的主要病原体，但非白念珠菌的感染率不断增高，念珠菌病的主要病原菌逐渐由白念珠菌向非白念珠菌迁移，相比于白念珠菌，非白念珠菌的产膜能力更强，耐药率更高[9,41]，一般的药物治疗难以将其根除，易导致持续性感染和复发感染，临床治疗更加困难，非白念珠菌感染应引起我们足够的重视。

在机体通过多种免疫应答机制控制与清除念珠菌感染时，念珠菌的耐药与免疫逃避机制也在不断进化，除了渗透性限制、药物外排泵或药物靶点的改变、药物靶点过表达和染色体重排等经典机制外，念珠菌已进化出新的耐药调控机制[42]。

更深入地了解机体免疫应答与免疫防御的机制、念珠菌逃避机体免疫和药物攻击的机制，对开发预防或治疗生物被膜相关真菌感染的新策略具有重要的意义。

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