脓毒症时内皮细胞功能损伤标志物研究进展

•综述•脓毒症时内皮细胞功能损伤标志物研究进展

胡艳晶，宋景春

解放军联勤保障部队第九〇八医院重症医学科，江西南昌330002

[关键词]内皮；标志物；脓毒症；糖萼

中图分类号：R459.7|doi：10. 16680/j. 1671-3B26.2020.03.43[文章编号：1671-3826 (2020)034)3554)4

脓毒症是由宿主对感染的反应失调，产生危及 生命的器官功能障碍。据世界卫生组织调查研究 显示，全球每年3 000多万人患脓毒症，其中，约 600万人死亡[|]。近年来有研究发现，内皮功能障 碍对脓毒症的发生发展起重要作用,并且是脓毒症 患者器官功能障碍的危险因素|2]。正常时，内皮细 胞是维持血管内膜完整的重要物理屏障，并能通过 释放各种生物活性物质对机体内环境的改变做出 相应的调节[3]。脓毒症时，内毒素和炎症细胞因子 等大量释放，直接损伤血管内皮细胞。内皮细胞损 伤后一方面激活炎凝通路，诱发微血栓广泛形成，引起器官损伤；另一方面由于内皮细胞间通透性升 高，导致毛细血管渗漏，加重组织器官灌注不足，进 而导致多器官功能障碍[4]。因此，血管内皮细胞损 伤和微循环障碍是引发多器官功能障碍的重要环 节，改善血管内皮细胞功能对降低脓毒症的病死率 具有重要的临床意义。但是，目前临床上尚缺乏评 价脓毒症患者内皮功能的有效指标，因此，本文拟 针对脓毒症时内皮细胞损伤的主要机制和标志物 的研究进展进行介绍。

1脓毒症时内皮功能损伤的病理生理机制

内皮细胞作为内毒素的首要攻击靶点，是脓毒 症时凝血功能障碍的启动环节，又是连接凝血功能 障碍和炎症反应的中心环节。脓毒症时内皮细胞 功能障碍的机制较为复杂，主要与炎症因子过度释 放、凝血异常激活和毛细血管渗漏有关。

脓毒症早期，内毒素可激活内皮细胞表面受 体，促进炎症因子大量释放，如肿瘤坏死因子-a (tumor necrosis factor alpha，TNF-ot)、白细胞介素 等，放大炎症反应。同时，内皮细胞损伤后会释放 大量组织因子，启动外源性凝血途径5]，引起异常

基金项目：南京军K t点科技创新项目（20I3Z D22)

第一作者:胡艳晶（I990-),女，广东鹤山人，医师凝血活动。此外，内毒素和炎症介质还会抑制内皮 细胞表面蛋白和受体的表达，如内皮血栓调节蛋白 和蛋白C受体等，导致生理性抗凝系统失调。内毒 素和炎症介质还会上调内皮细胞表面的粘附分子 和E选择素的mRNA水平，增强了血管性血友病因 子（von willebrand factor，vWF)与血小板等的粘附，放大凝血功能紊乱[6^脓毒症时，中性粒细胞也会 形成中性粒细胞外诱捕网，这种外诱捕网除了使自 身免疫失调和促进炎症反应外，也会激活血小板, 促使血小板发生聚集、粘附，促进血栓的形成[7]。此外，脓毒症时内毒素的大量释放直接损伤内皮细 胞，使内皮糖萼脱落、内皮细胞肿胀,导致内皮细胞 屏障功能降低，毛细血管通透性增高，从而发生毛 细血管渗漏，血管内大量的蛋白和液体丢失，出现 组织水肿等临床表现181。除此以外，血浆渗透压的 进一步下降，还会加剧机体组织灌注不足，导致器 官组织摄人氧的含量显著减少，诱发多器官功能障碍。

2脓毒症时内皮细胞损伤标志物

脓毒症时大量内毒素及炎性介质导致内皮细 胞异常活化，使内皮屏障受损，引起炎症细胞风暴 和凝血功能紊乱[9]。而脓毒症时的内皮细胞损伤 标志物既可以从不同方面反映内皮细胞功能受损 情况，同时也能间接反映脓毒症的严重程度。对内 皮细胞损伤标志物的认识可以为临床治疗脓毒症 提供新思路。

2. 1血栓调节蛋白血栓调节蛋白是一种分布于内皮细胞表面的膜型糖蛋白，具有抗炎、抗凝和保 护内皮细胞的作用，可以通过活化蛋白C(activated protein C，APC)途径和非APC途径同时发挥抗凝和 抗炎的作用[l°j。血栓调节蛋白是凝血酶在内皮细 胞膜表面的受体，可与凝血酶特异性结合并激活蛋 白C1"3。蛋白C活化后与辅助因子蛋白S结合，能

够裂解活化因子FV a和\13的肽键发挥抗凝作用因此，血栓调节蛋白是使凝血酶由促凝向抗 凝转化的重要因子。在抗炎方面，血栓调节蛋白与 凝血酶结合后能够抑制内皮上蛋白酶受体的激活，从而减弱炎症信号的传导。血栓调节蛋白与凝血 酶所形成的复合物也可以通过APC来抑制中性粒 细胞激活和中性粒细胞外诱捕网产生过多|U]。此 外，血栓调节蛋白还能抑制核因子-k B的活性和细 胞因子的合成，减缓血管内皮细胞的凋亡，维持血 管内皮细胞的屏障功能[131。

脓毒症时，内皮细胞合成血栓调节蛋白和蛋白 C的能力降低，凝血酶与血栓调节蛋白的结合率下 降，过多的凝血酶会激活纤维蛋白原使其转化为纤 维蛋白，同时也会过度激活血小板，增强血小板的 粘附和聚集，导致凝血功能紊乱。1^1〇等[14]研究 发现，对69例合并凝血障碍的脓毒症患者应用重 组人可溶性血栓调节蛋白进行治疗,结果发现重组 人可溶性血栓调节蛋白可以改善脓毒症患者的凝 血功能,并降低90 (1病死率。

2.2血管内皮糖萼血管内皮糖萼是覆盖在血管内皮细胞表面的一层多糖-蛋白质复合物，通过蛋白 聚糖和糖蛋白与内皮细胞连接成网状结构。糖萼 是血管内外液体平衡调控的主要活性物质，与血管 通透性密切相关[15。内皮糖萼层还可以阻隔血小 板、白细胞和红细胞等与内皮细胞表面粘附分子接 触，防止凝血异常激活。硫酸乙酰肝素和多聚糖蛋 白聚糖-l(syndecan-l )是糖萼的主要标志物，临床 研究证明，正常内皮糖萼中的syndecan-1对炎症趋 化因子、生长因子和粘附分子的生物活性起着正向 调节作用，对炎症反应表现为抑制作用[~。synde-can-1还可以通过改变固有免疫的方式增强细菌毒 素，并且symlecan-l的增加被认为是发生死亡风险 的生物标志物，还是早期内皮细胞糖萼损伤的敏感 标志物:n]。

脓毒症早期炎症反应即出现血管内皮糖萼损 伤，糖萼层变薄、破坏，甚至发生脱落。脂多糖、促 炎因子等不仅直接导致糖萼脱落，也会使炎症细胞 大量释放细胞因子、组胺、蛋白酶和肝素酶等活性 成分，造成糖尊层破坏，损伤内皮细胞。内皮糖粤 受损后，毛细血管通透性增加，间质水肿发生，内皮 细胞屏障功能削弱或丧失，白细胞和血小板在内皮 表面粘附，进一步造成凝血系统和抗氧化系统失衡％。有研究报道，血液中内皮糖萼组分水平与脓毒症患者的器官功能、病情严重程度及病死率相 关[19]。因此，保持内皮糖萼的完整性，降低内皮糖 萼组分在血液中的浓度，能够有效地控制炎症反 应，避免内皮细胞的损伤。

2.3 vWF vWF是具有粘附功能的一种多结构大 分子的糖蛋白，对凝血和抗炎的调节具有重要作 用[2°]。在生理状态下，vWF绝大多部分由内皮细 胞合成，并储存在W-P小体中。炎症反应、血管破 裂或酸碱平衡紊乱等病理异常出现时，内皮细胞受 到凝血酶、组胺、补体和肾上腺素等活性物质的刺 激，W-P小体会释放vWF。被释放出来的vWF与血小板膜糖蛋白（glyc〇protein，GP)I b-JX复合物结 合，促使血小板粘附在血管损伤的部位[21],进一步 与GP n b-I D a结合促进血小板的聚集反应W，同时 也能和凝血因子V I I(coagulation factor W,F\1)结合 形成F\I-vWF复合物，避免F\I在血浆中被快速降 解。vWF作为一种重要的血浆成分,与血管性血友 病因子裂解蛋白酶（a disintegrin and metalloprotease with a tliromhospondin type 1motif-member 13 ,AD-AMTS-13)浓度保持动态平衡，参与血栓形成、止 血、内皮保护和炎症反应等多种病理生理过程的调 控〜’23]。脓毒症时，内皮细胞大量释放vWF人血，ADAMTS-13活性下降，导致vWF降解能力下降，循 环血液中的vWF浓度升高，血小板的粘附与聚集活 动增强，从而增加血小板源性血栓的形成。已有学 者研究证实，脓毒症时vWF水平升高是血管内皮损 伤的重要生物标志物，能够预测脓毒症患者的死亡 风险[24]。

2.4 —氧化氮一氧化氮是一种舒张血管平滑肌的舒血管因子。机体在酶促反应下会产生一氧化 氮，而催化产生一氧化氮的酶主要有3种：内皮型 一氧化氮合酶、神经型一氧化氮合酶和诱导型一氧 化氮合酶。内皮型一氧化氮合酶主要在内皮细胞 内合成，通过辅助因子可以协助丨〃精氨酸和氧分子 为底物催化产生一氧化氮[25]。产生的一氧化氮与 平滑肌细胞中的可溶性鸟苷酸环化酶的亚铁血红 素结合，激活鸟苷酸环化酶，触发细胞信号级联，导 致平滑肌放松，血管舒张[26]。生理状态下，一氧化 氮具有舒张血管、抗氧化、抗炎、抗血栓、促内皮细 胞生长、抑制血小板和白细胞在血管壁聚集粘附的 作用。血管内皮细胞通过释放一氧化氮保持正常 血管通透性和正常的血管阻力，对调节血流M和血 管舒张有重要的作用i u 。内皮细胞功能发生障碍