长链非编码RNA在妇科恶性肿瘤中的研究进展

长链非编码RNA在妇科恶性肿瘤中的研究进展
夏迪;代荫梅
【摘要】长链非编码RNA(lncRNA)是近年来肿瘤领域研究的热点,随着对lncRNA 研究的深入,曾经被认为是无功能的lncRNA不仅在机体多种生理、病理过程中发挥重要的调控作用,其异常表达也与肿瘤的发生发展密切相关.现已证实,lncRNA可作为癌基因或抑癌基因参与宫颈癌、卵巢癌及子宫内膜癌等多种妇科恶性肿瘤的基因调控,目前对其调控机制的阐释尚存在局限性.进一步探索lncRNA在妇科肿瘤中的作用与功能将为妇科肿瘤的早期诊断及靶向治疗提供新策略、新思路.%Long non-coding RNA(lncRNA)is one of the research hotspots in tumors in recent years.LncRNA was once thought to be nonfunctional.However,in-depth studies have found that not only lncRNA plays an important regulatory role in many physiological and pathological processes,but also an aberrant expression of lncRNA is closely related to tumor patho-genesis.Although it has been confirmed that lncRNA can be used as oncogene or antioncogene to involve in different gyne -cologic malignant tumors such as uterine cervical cancer,ovarian cancer,endometrial cancer etc.,there are still limitations in the elucidation on the mechanisms of lncRNA.Therefore,further studies are needed to clarify the roles and functions of lncRNA so that novel approaches will be explored for early diagnosis and clinical treatment of gynecologic tumors.
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2017(023)020
【总页数】6页(P4007-4011,4017)
【关键词】长链非编码RNA;肿瘤;宫颈癌;卵巢癌;子宫内膜癌
【作者】夏迪;代荫梅
【作者单位】首都医科大学附属北京妇产医院妇科,北京100026;首都医科大学附
属北京妇产医院妇科,北京100026
【正文语种】中文
【中图分类】R73
宫颈癌、子宫内膜癌以及卵巢癌是女性生殖系统的三大恶性肿瘤，具有极高的发病率和病死率，且发病年龄日趋年轻化，严重危害着女性的生命健康，尽管目前通过手术和放化疗可以改善患者的生存状态，但是较高的转移和复发率严重影响着患者的预后，因此寻找有效的治疗靶点和预后评估标志物对于患者的诊治和预后有重要意义。

目前研究发现，长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)在宫
颈癌、子宫内膜癌以及卵巢癌的发生发展中起着关键作用[1-3]。

lncRNA是一类
长度大于200个核苷酸，缺乏典型开放阅读框，不具有编码蛋白功能的RNA，起初被认为是基因组转录过程中的“噪音”，不具有任何生物学功能。

但随着近年来高通量测序技术的发展以及对lncRNA研究的深入发现，lncRNA在表观遗传学[4]、转录[5]及转录后[6]等多个水平参与基因的表达调控，广泛参与机体的生理、病理过程，成为近年来研究的热点。

明确lncRNA在三大妇科肿瘤中的作用机制，有助于疾病的早期诊断和治疗。

现就lncRNA在妇科恶性肿瘤中的相关研究进行
综述，以期为未来三大妇科恶性肿瘤的临床靶向治疗提供新思路、新方法。

根据lncRNA发挥的功能大致分为四类：诱饵分子、信号分子、导向分子、支架
分子[7]。

作为诱导分子，lncRNA除招募结合某些RNA结合蛋白，共同促进靶基
因表达外，还能充当竞争性内源性RNA(competing endogenous RNA,ceRNA)
的角色，通过“海绵效应”招募结合微RNA (microRNAs，miRNAs)，抑制miRNAs功能的表达，进而调控下游靶基因的表达[8]。

由于lncRNA基因的转录
过程是高度保守、严格调控的，因此还有可能作为信号分子，进一步调控其他基因的表达，其中Xist是常见的信号分子lncRNA[9]。

另外，lncRNA还可以利用自
身特定的空间构象，通过导向作用方式引导RNA结合蛋白到达调控位点，利用顺式或反式方式调节目标基因的表达[10]。

除此之外，lncRNA自身还含有多个结构域，既能结合抑制分子，也能结合效应分子，为相关分子的复合体装配提供平台支架，发挥支架分子的功能。

其中具有代表性的就是lncRNA ANRIL，ANRIL通过
与多梳蛋白复合体1(polycomb complex 1，PRC1)和PRC2相互作用，形成新
的结构，进而改变下游靶基因INK4b的转录表达[11]。

2.1 肺腺癌转移相关转录本1(metastasis-associa-ted lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1) 宫颈癌的发生发展与人乳头瘤病毒(human papilloma-virus，HPV)感染密切相关，70%的宫颈癌是由于HPV16和HPV18的长期慢性
感染所致[12]。

近几年的研究发现，lncRNA MALAT1在HPV感染相关宫颈癌中的表达异常增高[13-16]。

Liu等[13]在高危型HPV阳性的宫颈癌细胞中发现，敲
低MALAT1基因能显著抑制细胞的增殖和侵袭，并诱导细胞凋亡。

Lu等[14]发现，MALAT1在放疗抵抗的高危型HPV阳性宫颈癌细胞中的表达显著高于对放疗敏感的细胞，MALAT1是通过“海绵效应”吸附miR-145实现对高危型HPV阳性宫
颈癌细胞放疗敏感性的调控的。

此外Sun等[15]还发现，低表达的MALAT1可通过抑制上皮间质转化(epithelial mesenchymal transition，EMT)过程进而抑制宫颈癌细胞的增殖、侵袭。

综上，MALAT1可成为治疗高危型HPV阳性宫颈癌的潜在靶点。

2.2 HOX转录反义RNA(HOX transcript antisense RNA，HOTAIR) 研究表明，
HOTAIR在乳腺癌、肝癌、结直肠癌以及胰腺癌等肿瘤中的表达升高，扮演着癌基因的角色[17-20]。

Kim等[21]采用实时定量聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)技术检测111例宫颈癌组织标本中HOTAIR的表达情况发现，HOTAIR在宫颈癌组织中的表达量是癌旁组织的30倍，高表达的HOTAIR与宫颈癌淋巴结转移和不良预后呈显著正相关。

Huang等[22]的研究也发现，高表达的HOTAIR与宫颈癌国际妇产科联合会(International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)分期、淋巴结转移、子宫浸润深度、肿瘤大小以及患者年龄呈正相关，高表达HOTAIR的宫颈癌患者无病生存期和总生存期要明显短于低表达HOTAIR者；进一步分析表明，HOTAIR可作为预测宫颈癌复发的诊断标志物[22]。

Jing等[23]的研究发现，高表达的HOTAIR促进了宫颈癌细胞的增殖、侵袭和迁移，同时通过抑制p21基因的表达，诱导细胞产生放疗抵抗。

但Sharma等[24]比较了HPV阴性、HPV阳性但无宫颈病变以及HPV16型相关宫颈癌组织中HOTAIR的表达情况后发现，大部分HPV16型相关宫颈癌组织中HOTAIR呈低表达，并认为在宫颈癌组织中HOTAIR的低表达与人HPV16型相关癌蛋白E7表达的降低有关。

进一步研究发现，在C33A细胞株中转染E7基因后，E7表达的升高促进了HOTAIR、PRC2-复合物组成蛋白的表达[24]，提示HPV16 E7可能通过调控HORAIR影响宫颈癌的进展。

以上研究提示，HOTAIR在宫颈癌的发展中起着癌基因的作用，可作为宫颈癌诊断和转移的标志物，并可能在未来应用于宫颈癌的靶向治疗。

2.3 其他在宫颈癌中受到关注的lncRNA除MALAT1和HOTAIR外，还有母系表达基因3 (maternally expression gene 3，MEG3)、宫颈癌高表达lncRNA
1(cervical carcinoma high-expressed lncRNA 1，lncRNA-CCHE1)等。

Zhang 等[25]通过分析108例宫颈癌组织和配对正常组织中MEG3的表达后发现，MEG3在宫颈癌组织中的表达量明显低于配对正常组织，且与FIGO分期、肿瘤大
小、淋巴结转移及高危型HPV感染呈负相关；细胞实验发现，过表达MEG3后，宫颈癌细胞增殖受到了抑制，并促进了细胞凋亡，同时也减少了miR-21-5p的表达[25]。

MEG3在宫颈癌的发生发展中扮演了抑癌基因的角色。

Yang等[26]研究
发现，lncRNA-CCHE1在宫颈癌组织的高表达与肿瘤大小、临床分期、子宫体转
移以及不良预后显著相关，与增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)在宫颈癌组织中的高表达呈正相关，lncRNA-CCHE1通过结合PCNA 信使RNA，上调PCNA的表达，促进了宫颈癌细胞的增殖。

3.1 HOTAIR Qiu等[27]研究发现，HOTAIR在上皮性卵巢癌组织中的表达水平显著高于正常卵巢组织，且表达的水平与患者的FIGO分期、肿瘤组织病理分级、淋巴结转移、总生存期及无病生存期相关，HOTAIR是影响上皮性卵巢癌患者预后
的独立因素。

进一步研究发现，HOTAIR是通过调控EMT相关基因促进卵巢癌细胞转移的[27]。

分子机制研究表明，在卵巢癌细胞中，HOTAIR扮演着ceRNA的角色，通过“海绵效应”竞争性结合miRNAs，上调下游靶蛋白如Rab蛋白家族22a[28]、丝裂原活化蛋白激酶1[29]、磷脂酰肌醇3-激酶[30]的表达，最终促进
卵巢癌细胞的侵袭和转移。

除能促进卵巢癌细胞增殖和转移外，HOTAIR还能诱
导卵巢癌细胞产生化疗抵抗。

Li等[31]研究发现，HOTAIR的异常高表达加速了细胞周期进程，敲低HOTAIR的表达则抑制了细胞增殖；同时研究还发现，在稳定
高表达HOTAIR的卵巢癌细胞系中抑制Wnt/β联蛋白(β-catenin)信号通路的表
达后，细胞周期进程在G1期发生阻滞；而Wnt/β-catenin信号通路的活化则诱
导卵巢癌细胞对化疗药物顺铂产生抵抗。

Wang等[32]的研究发现，HOTAIR在晚期卵巢癌组织中的表达水平显著高于早期卵巢癌组织，且在顺铂耐受的卵巢癌细胞系SKOV-3CDDP/R中的表达水平也要显著高于对顺铂敏感的卵巢癌细胞系SKOV-3；在SKOV-3CDDP/R细胞中敲低HOTAIR的表达后，逆转了细胞对顺
铂的耐受，增强了顺铂诱导SKOV-3CDDP/R细胞的凋亡。

以上研究表明，
HOTAIR可作为卵巢癌治疗的靶点，尤其是对化疗耐受的卵巢癌类型。

3.2 lncRNA铜蓝蛋白(lncRNA ceruloplasmin，lncRNA NRCP) LncRNA NRCP
是新近发现的在卵巢癌组织中异常高表达的lncRNA。

Rupaimoole等[33]的研究显示，异常高表达的lncRNA NRCP通过改变卵巢癌细胞的糖酵解状态促进细胞
增殖，敲低lncRNA NRCP的表达则显著抑制卵巢癌细胞的增殖，降低细胞的葡
萄糖摄取和乳酸水平，增强线粒体的呼吸作用，同时促进卵巢癌细胞凋亡。

研究人员将脂质体携带的小干扰NRCP注入卵巢癌小鼠模型体内，结果发现，敲低lncRNA NRCP的表达可显著抑制小鼠体内肿瘤的生长，同时增强小鼠对顺铂的敏感性[33]。

进一步的分子机制研究揭示，lncRNA NRCP在信号转导和转录激活因子1(signal transducers and activators of transcription 1，STAT1)蛋白和
RNA聚合酶Ⅱ间充当着媒介分子的作用，lncRNA NRCP的异常高表达增强了STAT1蛋白与RNA聚合酶Ⅱ间的相互作用，加强了STAT1对下游糖酵解靶基因
的调控[33]。

lncRNA NRCP对卵巢癌糖酵解的靶向调控作用为肿瘤的靶向治疗提供了新的方法。

3.3 lncRNA人类卵巢癌特异性转录本2(human ovarian cancer-specific transcript 2，HOST2) Gao等[34]发现，lncRNA-HOST2的表达在卵巢癌组织和细胞中异常升高，lncRNA-HOST2分子中存在miR-let-7b的结合位点，lncRNA-HOST2通过“海绵作用”吸附 miR-let-7b，进而抑制了后者抑癌功能
的发挥，从而促进了卵巢癌细胞的增殖、迁移及侵袭。

lncRNAs在卵巢癌中的作用受到了越来越多的关注[35-38]，但是目前对卵巢癌中lncRNAs的研究大部分只停留在组织层面，分子机制研究也仅限于“海绵效应”，因此深入的分子机制研究将成为未来卵巢癌研究的重点。

相对于宫颈癌和卵巢癌，lncRNA与子宫内膜癌关联性研究较少，主要集中在HOTAIR、MALAT1等几个较为热点的lncRNA上。

4.1 MALAT1 子宫内膜癌根据病因学、组织学以及生物学特征可分为雌激素依赖型(Ⅰ型)和非雌激素依赖型(Ⅱ型)两大类。

Zhao等[39]的研究表明，MALAT1在子宫内膜增生与Ⅰ型子宫内膜癌中高表达，而在分化较差、侵袭性较强的Ⅱ型子宫内膜癌中则明显低表达，且高表达的MALAT1与低级别的病理组织学分期密切相关，但与FIGO分期无关。

进一步研究发现，MALAT1在子宫内膜癌中的异常表达与Wnt/β-catenin信号通路密切相关，Wnt通路下游的转录因子T细胞因子4(T cell factor 4,TCF4) 通过与MALAT1启动子区域相互作用，促进了MALAT1基因的转录[39]。

然而Li等[40]在对23例Ⅰ型子宫内膜癌组织及其配对癌旁组织的检测中发现，MALAT1在大部分子宫内膜癌组织中低表达，且MALAT1的表达与子宫内膜癌的FIGO分期、病理学分级及肿瘤浸润深度无明显相关。

MALAT1的表达水平在现有研究结果中的差异，可能与Ⅰ型子宫内膜癌本身作为雌激素相关性肿瘤的这种特异性有关。

因此，针对MALAT1在子宫内膜癌中的具体作用机制和功能尚有待深入研究。

4.2 HOTAIR HOTAIR作为第一个被发现的热点lncRNA，其表达不仅与宫颈癌密切相关，在子宫内膜癌中也起着重要作用。

研究发现，HOTAIR的表达受雌二醇和雌激素受体的调控[41]。

He等[42]利用原位杂交技术发现，87例子宫内膜癌组织中63例HOTAIR表达阳性；12例子宫内膜非典型增生组织中5例HOTAIR表达阳性；而在30例正常子宫内膜组织中HOTAIR几乎不表达，仅有4例阳性。

荧光实时定量PCR结果证实，HOTAIR在子宫内膜癌组织的表达明显升高，高表达的HOTAIR与肿瘤分期、淋巴结转移、淋巴血管浸润及肿瘤侵袭力显著相关，与患者年龄、FIGO分期及肿瘤病理类型无关，且表达水平越高者预后越差。

Huang等[43]的研究也证实HOTAIR在子宫内膜癌组织中的表达水平显著增高，而高表达的HOTAIR预示了预后不良；敲除HOTAIR后抑制了子宫内膜癌细胞的增殖和侵袭，并抑制了裸鼠体内瘤体的形成[43]。

以上研究表明，HOTAIR在子宫
内膜癌的发生发展中发挥着重要作用，扮演着致癌基因的角色，同时HOTAIR的表达水平对判断患者预后也起到了重要的参考作用。

4.3 BRAF基因激活的非编码RNA(BRAF-activated non-coding RNA,BANCR) Wang等[44]应用实时定量PCR对30例Ⅰ型子宫内膜癌和20例子宫肌瘤患者的术后病理组织进行研究发现，BANCR在Ⅰ型子宫内膜癌中高表达，高表达的BANCR与Ⅰ型子宫内膜癌的FIGO分期、病理分级、肌层浸润以及淋巴结转移显著相关。

体外研究表明，BANCR通过激活细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶信号通路，上调基质金属蛋白酶2和1的表达，从而促进Ⅰ型子宫内膜癌细胞的增殖、转移和侵袭[44]。

4.4 lncRNA牛磺酸上调基因1(lncRNA taurine upregulated gene 1,lncRNA TUG1) Liu等[45]的研究表明，lncRNA-TUG1在子宫内膜癌组织中高表达，并作为ceRNA通过“海绵效应”吸附miR-299和miR-34a-5p，进而提高血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)的表达水平，促进肿瘤血管的新生以及子宫内膜癌细胞的增殖。

近年来针对子宫内膜癌中ceRNA网络的研究较少，机制阐述尚不明确，因此lncRNA-TUG1/miRNA/VEGFA网络能否为子宫内膜癌的临床治疗提供靶点尚需进一步研究证实。

4.5 其他 lncRNA在子宫内膜癌中除了发挥致癌作用外，还发挥抑癌作用。

Guo 等[46]的研究表明，miR-103能够促进子宫内膜癌细胞增殖，而生长停滞敏感基因5则通过抑制miR-103的表达，上调人第10号染色体缺失并与张力蛋白酶同源的磷酸酶的表达，诱导细胞凋亡。

因而lncRNA 生长停滞敏感基因5在子宫内膜癌的发生发展中起抑制作用，可作为肿瘤治疗的新靶点。

同样，在子宫内膜癌中作为抑癌基因存在的还有lncRNA MEG3。

研究表明，MEG3在子宫内膜癌中处于低表达状态，过表达MEG3可通过抑制Notch信号通路中Notch1受体蛋白，从而起到抑制子宫内膜癌细胞增殖及肿瘤生长的作用；沉默MEG3可促进癌细胞
增殖[47]。

目前仍需进一步明确MEG3对Notch1的作用机制，以评估MEG在子宫内膜癌治疗及预后方面的价值。

目前在妇科恶性肿瘤中针对lncRNA的研究主要集中在表达水平的改变，对于lncRNA分子作用机制的揭示仍存在许多不明确之处，作为诊断指标的lncRNA分子依然有待于进一步研究证实。

但是随着针对lncRNA研究方法和技术的不断成熟与完善，相信lncRNA分子在未来妇科肿瘤的早期诊断及靶向治疗中将具广阔的应用前景。

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